杜曉亮 劉建雄 張堅(jiān) 萬群王明明 彭紹鵬

腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是起源于近曲小管，預(yù)后較差的高侵襲性泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，占所有腎細(xì)胞癌70%～75%[1]，約有4%～17%會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移至腦室內(nèi)的約占腦轉(zhuǎn)移的1/3[2-3]，而其中90%以上轉(zhuǎn)移至側(cè)腦室，轉(zhuǎn)移至第四腦室者少見[2，4]。我科收治了1例Fuhrman Ⅰ級(jí)腎透明細(xì)胞癌繼發(fā)孤立性第四腦室轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)完全切除，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，52歲，主因“頭痛頭暈伴惡心1月余”入院。患者自訴于入院前1月余無明顯誘因出現(xiàn)彌漫性頭痛，可耐受，伴頭暈及惡心，仰臥位加重，站立后減輕，無黑朦，無視物旋轉(zhuǎn)，無嘔吐等其余不適癥狀。既往11年前因“宮頸癌”行子宮切除術(shù)，4年前因腎癌行右腎根治性切除術(shù)，術(shù)后病檢提示：透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌（Fuhrman Ⅰ級(jí)），1年前入院復(fù)查，頭顱MRI未見異常（圖1）。此次入院后，查體提示患者步態(tài)不穩(wěn)，后傾，閉目難立征陽性，余無明顯陽性體征。血常規(guī)、生化，腦脊液常規(guī)、生化及細(xì)胞學(xué)等無異常。頭顱MRI平掃發(fā)現(xiàn)：第四腦室見一混雜短T1長T2結(jié)節(jié)占位，瘤周白質(zhì)無水腫，DWI為等低信號(hào)，ADC為等高信號(hào)，病變位于第四腦室右側(cè)（圖2），腦實(shí)質(zhì)未見明顯異常占位性病灶；增強(qiáng)后可見明顯不均勻強(qiáng)化（圖3）。于入院后第4天行顯微鏡下經(jīng)膜髓帆入路+蚓垂扁桃體間隙第四腦室腫瘤切除術(shù)，術(shù)中見腫瘤呈櫻桃紅色，質(zhì)略韌，血供極豐富，血供主要源自小腦后下動(dòng)脈分支，腫瘤與四腦室側(cè)孔處脈絡(luò)叢關(guān)系密切，與腦室內(nèi)腦組織無明顯粘連。術(shù)后免疫組化（圖 4）提示：RCC(+)，EMA(灶+)，CA9(+)，CD(10+)，CKp(+)，CD31(血管網(wǎng)+)，CD34(血管網(wǎng)+)，CAIX(+)，Vimentin(-)，CK5/6(-)，s-100(-)，P40(-)，GFAP(-)，Ki-67(index:30%)；蘇木精-伊紅染色提示癌組織呈泡巢狀和腺泡狀結(jié)構(gòu)，由小的薄壁血管構(gòu)成網(wǎng)狀間隔，少數(shù)區(qū)域囊腔形成，細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，胞漿透明或嗜酸，細(xì)胞核小或中等大，結(jié)合腎癌病史、HE切片組織形態(tài)及免疫組化染色結(jié)果，病檢確診第四腦室占位為腎細(xì)胞癌(透明細(xì)胞型)腦室轉(zhuǎn)移。術(shù)后第2天患者出現(xiàn)雙側(cè)眼球外展受限，左側(cè)輕度中樞性面癱，House-Brackmann分級(jí)2級(jí)，出院時(shí)尚未恢復(fù)，余無并發(fā)癥。術(shù)后第3天復(fù)查頭顱MRI提示占位病灶全切除（圖5、6），術(shù)后20 d復(fù)查發(fā)現(xiàn)患者外展神經(jīng)功能、面癱逐漸改善。

圖1 頭顱 MRI T1、T2、DWI、ADC 相均未見明顯異常

圖2 頭顱MRI平掃 第四腦室見一混雜短T1長T2結(jié)節(jié)占位，DWI為等低信號(hào)，ADC為等高信號(hào)，病變位于第四腦室右側(cè)。

圖3 頭顱增強(qiáng)MRI 軸位、矢狀位、冠狀位示四腦室明顯不均勻強(qiáng)化，可見血管流空影（紅色三角形尖端）

圖4 第四腦室占位免疫組化 CD10陽性 (A)、CKP陽性(B)、RCC陽性(C)。

圖5 術(shù)后頭顱平掃M(jìn)RI T1軸位、T2軸位及矢狀位第四腦室病灶未見明顯殘余

圖6 術(shù)后頭顱增強(qiáng)MRI 軸位、矢狀位、冠狀位第四腦室未見明顯強(qiáng)化灶

2 討論

腫瘤腦轉(zhuǎn)移途徑主要有4種：①直接浸潤，鼻咽癌等頭頸部惡性腫瘤常可突破顱底侵犯顱內(nèi)[5]，關(guān)于鼻咽癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的具體途徑，目前更傾向于主要通過血行轉(zhuǎn)移，但是否可通過腦脊液播散目前尚無定論；②通過血行轉(zhuǎn)移，最常見轉(zhuǎn)移部位是肺、淋巴結(jié)，其次是大腦、乳腺等部位；③通過腦脊液種植轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞通過蛛網(wǎng)膜下腔播散，通常轉(zhuǎn)移至腦實(shí)質(zhì)，該轉(zhuǎn)移方式主要見于肺癌腦轉(zhuǎn)移，部分病例報(bào)道腎癌也可發(fā)生，可通過腦脊液細(xì)胞學(xué)及腦脊液生化、常規(guī)加以診斷；④尚有＜1.0%的腫瘤可通過脈絡(luò)膜動(dòng)脈發(fā)生孤立性脈絡(luò)叢轉(zhuǎn)移（solitary metastasis to the choroid plexus,SMCP）[2,4,6]，亦有學(xué)者將之歸為第②種轉(zhuǎn)移途徑，但因此種轉(zhuǎn)移途徑的罕見及發(fā)病原因不同，故本文另做分類。

SMCP不同于多發(fā)性腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移[7]，通常轉(zhuǎn)移部位僅累及單一腦室脈絡(luò)叢。脈絡(luò)叢血供極豐富，血腦屏障不健全，理論上此處更易發(fā)生轉(zhuǎn)移，但實(shí)際上轉(zhuǎn)移發(fā)生率極低，可能與以下原因相關(guān)[3,8-10]：①腦轉(zhuǎn)移通常發(fā)生于灰白質(zhì)交界處或供血?jiǎng)用}遠(yuǎn)端區(qū)域，這些區(qū)域腦血流緩慢，更適于腫瘤微栓子種植。脈絡(luò)叢血供雖極豐富，但血流速度約為腦實(shí)質(zhì)血流速度的5倍，因此腫瘤微栓子極易流失，不利于捕獲及定殖。②脈絡(luò)叢血腦屏障不健全，但脈絡(luò)叢基底部極易沉積抗基底膜抗體的免疫復(fù)合物等，不利于腫瘤細(xì)胞的定殖。③轉(zhuǎn)移至此處的腫瘤多具有潛伏期長、惡性度低的特點(diǎn)，轉(zhuǎn)移率較低。④與趨化因子的導(dǎo)向過程相關(guān)。本例中年女性患者在右腎根治性切除術(shù)后4年發(fā)現(xiàn)第四腦室占位性病灶，不足1年該部位腫瘤已占據(jù)第四腦室體積近90%，頭顱MRI顯示病灶與周邊腦組織界限清，瘤周白質(zhì)無水腫，腦實(shí)質(zhì)未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，增強(qiáng)MRI發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)血管流空影，單從影像學(xué)來看，血管網(wǎng)狀細(xì)胞瘤可能較大；但結(jié)合腫瘤生長速度、臨床病史及影像學(xué)表現(xiàn)，初步考慮該腫瘤惡性度較高，腎癌腦室轉(zhuǎn)移不排除；腦室內(nèi)腦膜瘤發(fā)病率低、生長緩慢、增強(qiáng)呈均勻強(qiáng)化，但不排除間變性腦膜瘤可能，診斷可疑；該部位常見的室管膜瘤、脈絡(luò)叢乳頭狀瘤等腦室原發(fā)腫瘤常見于兒童，生長緩慢，MRI無血管流空現(xiàn)象，診斷待排。術(shù)后免疫組化RCC(+)、CD10(+)提示該腫瘤來源于近端小管，CAIX(+)提示該腫瘤與腎透明細(xì)胞癌關(guān)聯(lián)密切，EMA(+)提示該腫瘤可能源于上皮組織，結(jié)合HE染色所見，最終病理證實(shí)四腦室占位為腎透明細(xì)胞癌腦室轉(zhuǎn)移。本例患者術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤血供極豐富，血供主要源于小腦后下動(dòng)脈分支，術(shù)中可見腫瘤源于四腦室脈絡(luò)叢右側(cè)孔，該病例在一定程度上為腦室內(nèi)脈絡(luò)叢轉(zhuǎn)移理論增添了依據(jù)。

腎癌腦轉(zhuǎn)移多發(fā)生于腎癌切除術(shù)后數(shù)十年，但腎癌腦室內(nèi)轉(zhuǎn)移多發(fā)生于腎癌切除術(shù)后數(shù)年[4，10]。本例患者孤立性腦室轉(zhuǎn)移發(fā)生于術(shù)后第4年，且在1年內(nèi)腫瘤體積迅速增大，筆者分析認(rèn)為與腫瘤、脈絡(luò)叢微環(huán)境及轉(zhuǎn)移方式關(guān)聯(lián)密切。

ccRCC 患者常有 VHL（Von Hipple-Lindau,VHL）雙等位基因突變，導(dǎo)致VHL基因產(chǎn)物pVHL明顯減少，低氧誘導(dǎo)因子α（HIF-α）難以降解，其作用的靶點(diǎn)蛋白如血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)、碳酸酐酶9(CA9)、血管內(nèi)皮生長因子(PDGF)、紅細(xì)胞生成因子(EPO)、基質(zhì)金屬蛋白酶 1(MMP1)等與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的蛋白轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞突破“脈絡(luò)叢鎖”進(jìn)入腦室，釋放補(bǔ)體C3等片段突破“脈絡(luò)叢-血-腦脊液屏障”，改變腦脊液微環(huán)境，以適應(yīng)腫瘤快速增殖[11-12]。

第四腦室位于小腦與延髓、腦干中間，其腹側(cè)腦干富含大量神經(jīng)核團(tuán)，因此該部位手術(shù)難度極大，既往從蚓部入路需切開小腦蚓部，該種手術(shù)破壞了正常解剖結(jié)構(gòu)，術(shù)后容易出現(xiàn)小腦緘默癥和平衡障礙等并發(fā)癥[13]。近年來，膜髓帆入路以其利用小腦與延髓間自然裂隙到達(dá)第四腦室而逐漸用于第四腦室病灶切除，且后者有更少的并發(fā)癥[13]。本例患者腫瘤體積相對(duì)較大，上界接近中腦導(dǎo)水管，緊貼上髓帆，前方與第四腦室底關(guān)系密切，單純膜髓帆入路難以有效暴露病灶，故經(jīng)膜髓帆入路分離后顯露腫瘤下界，自蚓垂扁桃體間隙切開，向上、向外暴露腫瘤，逐步離斷腫瘤血供、分塊全切腫瘤?；颊咝g(shù)后未出現(xiàn)小腦緘默癥及平衡覺改變，但出現(xiàn)復(fù)視及中樞性面癱。既往研究[13]認(rèn)為，外展神經(jīng)(CNⅥ)及面神經(jīng)(CNⅦ)受損與手術(shù)入路即經(jīng)蚓部入路明顯相關(guān)，因?yàn)樵撌中g(shù)損傷了位于面神經(jīng)丘深部的面神經(jīng)膝和展神經(jīng)核。本例患者術(shù)后雖出現(xiàn)面神經(jīng)及外展神經(jīng)麻痹的表現(xiàn)，但患者2個(gè)月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)外展神經(jīng)麻痹癥狀明顯改善，殘留輕微面神經(jīng)麻痹癥狀，不同于前人研究，我們認(rèn)為患者出現(xiàn)面神經(jīng)、外展神經(jīng)麻痹與橋腦被蓋神經(jīng)核團(tuán)術(shù)中受干擾相關(guān)。