徐琳琳，周瑞清，鄭法德，趙軍，邢青峰，冉獻(xiàn)貴

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種以不可逆氣流受限為主要特征的肺部疾病，嚴(yán)重者可發(fā)展至呼吸衰竭、肺源性心臟病等嚴(yán)重疾病。隨著人們生活方式及環(huán)境的改變，COPD患者急性加重次數(shù)明顯增多，進(jìn)而升高致殘率及病死率，不利于其身心健康。糖皮質(zhì)激素是一種腎上腺皮質(zhì)激素，可在改善血管收縮的同時(shí)增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞緊密度，以預(yù)防血管滲漏［1］；另外，糖皮質(zhì)激素還可抑制炎癥細(xì)胞的定向移動(dòng)，增強(qiáng)平滑肌受體反應(yīng)，預(yù)防組胺形成，因此其具有抗毒、抗炎、抑制變態(tài)反應(yīng)的作用，且通過霧化吸入可將藥物轉(zhuǎn)化為微小顆粒，逐步滲入到人體呼吸道內(nèi)，通過與氣道黏膜上皮細(xì)胞的接觸來發(fā)揮藥效［2］。以布地奈德混懸液為例，作為可執(zhí)行霧化吸入的藥物，吸入量極低，首次代謝率在90%以上，對(duì)患者身心健康無明顯影響，且安全性較高［3］。而特布他林是一種腎上腺素激動(dòng)劑，可舒張支氣管平滑肌，抑制內(nèi)源性痙攣、水腫，增強(qiáng)黏膜纖毛清潔能力，進(jìn)而達(dá)到疾病控制和治療的目的［4］。本研究旨在探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林霧化吸入治療COPD急性加重患者的臨床療效及其對(duì)肺功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月—2020年10月阜陽市人民醫(yī)院收治的COPD急性加重患者82例，均符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識(shí)（2017年更新版）》［5］中的COPD急性加重診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）臨床資料完整，可隨訪且依從性較好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有精神疾病家族史者；（2）伴有心、肝、腎等器質(zhì)性疾病者；（3）對(duì)本研究藥物過敏者；（4）合并自身免疫系統(tǒng)疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和研究組，每組41例。對(duì)照組中男23例，女18例；年齡49～73歲，平均年齡（52.7±0.7）歲；病程1～5年，平均病程（3.0±0.7）年。研究組中男25例，女16例；年齡48～72歲，平均年齡（52.4±1.9）歲；病程1～4年，平均病程（2.9±0.6）年。兩組患者性別（χ2=0.201）、年齡（t=0.949）、病程（t=0.695）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已經(jīng)過阜陽市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法 患者入院后即給予止咳平喘、化痰、抗感染等對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者采用吸入糖皮質(zhì)激素單藥治療，即給予布地奈德混懸液（AstraZenecaPtyLtd生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20090902）霧化吸入治療，0.25～0.50 mg/次，2次/d，持續(xù)治療7 d。研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用特布他林（AstraZenecaPtyLtd生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20140108）霧化吸入治療，1 ml/次，霧化吸入時(shí)間為15～20 min/次，2次/d，持續(xù)治療7 d。此外，患者在進(jìn)行糖皮質(zhì)激素霧化吸入期間均給予2%碳酸氫鈉溶液進(jìn)行口腔護(hù)理，并對(duì)其頰黏膜、舌下和腭部、舌部等部位進(jìn)行擦洗，叮囑患者按時(shí)刷牙，餐后和霧化吸入后均選擇白開水漱口。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者的臨床療效，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為［6］：（1）顯效：患者治療后肺哮鳴音、喘痰、呼吸困難等癥狀完全消失，動(dòng)脈血?dú)夥治龌謴?fù)正常，生活可自理；（2）有效：患者治療后臨床癥狀及動(dòng)脈血?dú)夥治鲇兴纳?，生活基本可自理；?）無效：患者治療后癥狀、動(dòng)脈血?dú)夥治?、炎性因子無明顯改善，生活不能自理。

1.3.2 肺功能指標(biāo) 應(yīng)用SpirolabⅡ肺功能儀（德國）檢測(cè)兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)，包括最大呼氣流速（peak expiratory flow，PEF）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）及每分通氣量（minute ventilation volume，VE）、血氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）、呼氣末二氧化碳分壓（end tidal carbon dioxide tension，PE-TCO2）及潮氣量（tidal volume，VT）。

1.3.3 嗜酸粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)及血清內(nèi)皮素1（endothelin 1，ET-1）、Ⅹa水平 比較兩組患者治療前后嗜酸粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)及血清ET-1、Ⅹa水平。分別于患者治療前及治療后1 d清晨抽取空腹靜脈血8 ml，室溫下靜置1 h，3 500 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），取上清液，置于-20 ℃的冷凍箱內(nèi)保存待測(cè)。采用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)嗜酸粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)，其參考范圍為 0.05×109/L～0.50×109/L［7］。利用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清ET-1水平；采用免疫熒光法檢測(cè)血清Ⅹa水平［8］。試劑盒均購于深圳晶美生物工程有限公司，所有操作嚴(yán)格按照儀器及試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.4 日常生活活動(dòng)能力（activities of daily living ability，ADL）量表評(píng)分和改良呼吸困難指數(shù)（modified British medical research council，mMRC）評(píng)分 分別采用ADL量表、mMRC評(píng)估兩組患者治療前后ADL及呼吸困難情況。ADL量表總分為100分，＜25分為完全殘疾，26～40分為重度生活障礙，41～65分為中度生活障礙，66～99分為輕度生活障礙，100分為ADL良好；mMRC評(píng)分范圍為0～4分，得分越高表明患者呼吸困難程度越嚴(yán)重［9］。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括咽部不適、胃腸道反應(yīng)、頭暈等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 研究組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.214，P=0.027），見表1。

表1 兩組患者臨床療效〔n（%）〕Table 1 Clinical effect of the two groups

2.2 肺功能指標(biāo) 兩組患者治療前PEF、FVC、FEV1、VE、SpO2、PE-TCO2、VT及治療后FVC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組患者治療后PEF、FEV1、VE、SpO2、VT高于對(duì)照組，PE-TCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后 PEF、FVC、FEV1、VE、SpO2、VT分別高于本組治療前，PE-TCO2分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；PEF=最大呼氣流速，F(xiàn)VC=用力肺活量，F(xiàn)EV1=第1秒用力呼氣容積，VE=每分通氣量，SpO2=血氧飽和度，PE-TCO2=呼氣末二氧化碳分壓，VT=潮氣量

組別 例數(shù) PEF（%） FVC（L） FEV1（L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 41 57.25±11.32 80.55±14.82a 0.56±0.11 0.82±0.17a 0.61±0.13 0.81±0.10a研究組 41 59.87±9.31 91.12±17.91a 0.58±0.15 0.83±0.22a 0.62±0.15 0.89±0.14a t值 1.145 2.911 0.688 0.230 0.323 2.977 P值 0.256 0.005 0.493 0.818 0.748 0.004組別 VE（L/min） SpO2（%） PE-TCO2（Kpa） VT（ml/次）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 5.65±0.33 6.42±0.29a 84.03±2.64 90.04±4.50a 6.95±0.13 6.06±0.32a 353.27±7.54 423.54±7.60a研究組 5.55±0.53 7.26±0.39a 84.57±2.57 96.22±3.05a 6.88±0.20 4.59±0.15a 353.45±7.26 490.22±8.53a t值 1.026 11.067 0.938 7.279 1.879 26.633 0.110 37.372 P值 0.308 ＜0.001 0.351 ＜0.001 0.064 ＜0.001 0.913 ＜0.001

2.3 嗜酸粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)及血清ET-1、Ⅹa水平 兩組患者治療前嗜酸粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)及血清ET-1、Ⅹa水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組患者治療后嗜酸粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)及血清ET-1、Ⅹa水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后嗜酸粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)及血清ET-1、Ⅹa水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后嗜酸粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)及血清ET-1、Ⅹa水平比較（±s）Table 3 Comparison of direct count of eosinophilic cells and serum levels of ET-1，Ⅹa between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后嗜酸粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)及血清ET-1、Ⅹa水平比較（±s）Table 3 Comparison of direct count of eosinophilic cells and serum levels of ET-1，Ⅹa between the two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；ET-1=內(nèi)皮素1

組別 例數(shù) 嗜酸粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)（×109/L） ET-1（ng/L） Ⅹa（U/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 41 1.14±0.07 0.47±0.11a 91.0±6.6 58.0±6.3a 0.3±0.1 0.2±0.1a研究組 41 1.11±0.09 0.24±0.10a 90.0±7.5 36.4±4.3a 0.3±0.2 0.1±0.1a t值 1.685 9.907 0.641 18.133 0 4.528 P值 0.096 ＜0.001 0.523 ＜0.001 1.000 ＜0.001

2.4 ADL量表評(píng)分和mMRC評(píng)分 兩組患者治療前ADL量表評(píng)分、mMRC評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組患者治療后ADL量表評(píng)分高于對(duì)照組，mMRC評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后ADL量表評(píng)分分別高于本組治療前，mMRC評(píng)分分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后ADL量表評(píng)分、mMRC評(píng)分比較（± s，分）Table 4 Comparison of scores of ADL scale，mMRC between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后ADL量表評(píng)分、mMRC評(píng)分比較（± s，分）Table 4 Comparison of scores of ADL scale，mMRC between the two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；ADL=日常生活活動(dòng)能力，mMRC=改良呼吸困難指數(shù)

組別 例數(shù) ADL量表評(píng)分 mMRC評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 41 47.3±8.6 60.9±12.4a 3.1±0.5 2.7±0.4a研究組 41 47.6±8.9 81.4±13.3a 3.2±0.4 1.2±0.4a t值 0.155 7.219 1.000 16.979 P值 0.877 ＜0.001 0.320 ＜0.001

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為7.3%（3/41），與對(duì)照組的12.2%（5/41）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.554，P=0.457），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions of the two groups

3 討論

COPD可對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重影響，致使機(jī)體免疫功能下降的同時(shí)影響呼吸系統(tǒng)正常運(yùn)轉(zhuǎn)，而呼吸道黏膜損傷會(huì)導(dǎo)致機(jī)體無法自主排出分泌物而進(jìn)一步加重感染，致使疾病進(jìn)入急性加重期［10-11］。既往臨床多采用抗生素等藥物治療COPD急性加重，但長期使用抗生素治療會(huì)導(dǎo)致耐藥或并發(fā)二重感染，無法有效控制肺部感染，致使疾病遷延難愈、增加治療難度［12］。

目前臨床治療COPD急性加重多采用低流量氧療等常規(guī)治療措施，其可在擴(kuò)張肺泡的同時(shí)緩解患者臨床癥狀［13］。有研究表明，常規(guī)對(duì)癥治療已無法滿足COPD患者的需求，需結(jié)合其他藥物治療［14］。布地奈德是臨床最常見的一種糖皮質(zhì)激素類藥物，可在有效減少抗體合成的同時(shí)增多平滑肌細(xì)胞，從而抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，減少組胺釋放，減輕呼吸道對(duì)乙酰甲膽堿的反應(yīng)程度，還可有效促進(jìn)支氣管收縮物質(zhì)的合成及分泌［15］。有研究表明，大量且長期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加COPD患者不良反應(yīng)，致使患者治療依從性降低［16］。特布他林屬于腎上腺素能激動(dòng)劑，可有效抑制內(nèi)源性遞質(zhì)以及遞質(zhì)所引起的水腫癥狀，進(jìn)而間接舒張支氣管平滑肌，有效緩解氣道痙攣［17］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，霧化吸入特布他林治療可有效降低體循環(huán)中藥物濃度，進(jìn)而降低不良反應(yīng)發(fā)生率，因此臨床治療安全性高，且患者耐受性較好［18］。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，且研究組患者治療后PEF、FEV1、VE、SpO2、VT高于對(duì)照組，PE-TCO2低于對(duì)照組，與既往研究結(jié)果一致［19］，表明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林霧化吸入治療COPD急性加重患者的臨床療效確切，可更有效地改善患者肺功能。分析原因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素屬于一種甾體類激素，抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)作用較強(qiáng)，且在用藥后可短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)抗炎因子合成，抑制毛細(xì)血管舒張的同時(shí)緩解水腫等癥狀［20］，還可防止白細(xì)胞浸潤，進(jìn)而發(fā)揮減輕炎癥的作用。特布他林屬于典型的β2-受體激動(dòng)劑，選擇性、親水性較高，可在用藥后短時(shí)間內(nèi)擴(kuò)張氣道并松弛平滑肌，在抑制炎性遞質(zhì)釋放的同時(shí)改善肺功能及氣道內(nèi)纖毛運(yùn)動(dòng)［21］。而霧化吸入方式給藥可確保藥物直接接觸人體呼吸道病變部位，從而加速藥效發(fā)揮［22］。此外，本研究組治療后嗜酸粒細(xì)胞直接計(jì)數(shù)低于對(duì)照組，表明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林霧化吸入治療可有效降低COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)，尤其是吸入高劑量糖皮質(zhì)激素仍無法達(dá)到理想效果的患者，可采用聯(lián)合治療［23］。

COPD急性加重會(huì)導(dǎo)致患者呼吸困難加重，嚴(yán)重影響患者的日常生活。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后ADL量表評(píng)分高于對(duì)照組，mMRC評(píng)分低于對(duì)照組，表明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林霧化吸入治療可提高COPD急性加重患者的ADL，改善呼吸困難癥狀。ET-1是典型的血管收縮劑，廣泛分布于人體呼吸系統(tǒng)內(nèi)，可刺激心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、肥大，還可促使心肌間質(zhì)纖維化及肺動(dòng)脈血管損傷；Ⅹa因子是參與血液凝固過程的各種蛋白質(zhì)組分，其可在血管出血時(shí)激活，與血小板粘連進(jìn)行止血［24］。有研究表明，COPD患者血清ET-1、Ⅹa水平較高［25］。本研究結(jié)果顯示，研究組患者血清ET-1、Ⅹa水平低于對(duì)照組，且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林霧化吸入治療可有效降低COPD患者急性加重及出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［26］，分析原因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素聯(lián)合特布他林霧化吸入可更有效地降低COPD急性加重患者機(jī)體內(nèi)凝血因子水平，進(jìn)而避免肺栓塞的發(fā)生，保障藥物的臨床效果和安全性［27-30］。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林霧化吸入治療COPD急性加重患者的臨床療效確切，可有效改善患者的肺功能及呼吸困難癥狀，提高患者的ADL，降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)，且安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

作者貢獻(xiàn)：徐琳琳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、結(jié)果分析與解釋，撰寫論文；徐琳琳、冉獻(xiàn)貴進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；周瑞清、趙軍、邢青峰進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；鄭法德進(jìn)行論文的修訂；徐琳琳、周瑞清負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；徐琳琳、冉獻(xiàn)貴對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。