李星辰，房 芳，高夢麗，劉華群，王亞囡，宋文廣

（華北理工大學附屬唐山市工人醫(yī)院腫瘤內一科，河北唐山063003）

CA19－9是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，它含有一種五糖表位，即乳糖－n－巖藻糖戊糖II［1］，可由多種腫瘤細胞產生，并進入血液循環(huán)，故可在血清中檢測到，常應用于消化系統腫瘤的輔助診斷，特別是對胰腺癌的診斷價值廣為人知［2］。研究發(fā)現，肺癌患者的支氣管肺泡灌洗液中也可檢測到CA19－9的存在［3］。研究發(fā)現在一定比例的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中可檢測到CA19－9血清水平異常，特別是病理類型為肺腺癌的患者［4－5］。肺癌是發(fā)病率、死亡率均居于全球首位的惡性腫瘤［6－7］，其診斷和治療日益精準化和精細化。CA19－9作為一項檢測非常便捷的腫瘤標志物，其與肺癌的臨床病理特征和生存預后方面的關系，還未引起足夠的關注和深入研究，特別是其與NSCLC的分子病理或基因改變的關系有待探討，這正是本研究的意義所在。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 納入標準 以“肺惡性腫瘤”為診斷檢索詞于我院電子病例系統檢索2017年1月1日—2020年8月1日期間就診患者的病歷資料，參照WHO（2015版）肺部腫瘤組織分型診斷標準［8］，將通過痰細胞學檢查、支氣管鏡、胸膜或淋巴結活檢、CT引導下經皮肺穿刺或者手術等方法獲得的病理診斷依據確診為NSCLC的患者納入研究。

1.1.2 一般資料 按照上述納入標準共獲得非小細胞肺癌（NSCLC）病例189例，其中男性112例，女性77例，年齡范圍32～84歲，平均（60.96±10.48）歲，79例有吸煙史；病理類型為腺癌137例，鱗癌及其他類型共52例（其中鱗癌41例，大細胞癌2例，異型細胞癌1例，肉瘤樣癌1例，類癌4例，腺鱗癌3例）；臨床分期為Ⅰ期29例，Ⅱ期24例，Ⅲ期48例，Ⅳ期88例；檢測到血清CA19－9水平增高者55例，占NSCLC患者的29.1%；具備EGFR基因檢測結果的患者110例，其中陽性患者44例；KRAS檢測27例，突變5例。

1.2 方 法

依據病歷詳細記錄納入患者的性別、年齡、吸煙史、組織病理學類型、基因狀態(tài)、腫瘤標志物（包括CA19－9）、臨床分期、臟器轉移等臨床特點及診治經過和生存預后，至少1名影像學副主任醫(yī)師以上職稱的醫(yī)生協助復閱影像資料以確認臨床分期；CA19－9檢測采用瑞士巴塞爾Roche公司試劑盒在同一平臺進行，血清中CA19－9的正常值為〈34 U/mL，以CA19－9血清檢測值34 U/mL為臨界值，將納入病例分為2個隊列，小于該值為正常組，大于或等于該值為升高組。對病歷無生存終點記錄的進行電話隨訪以獲得生存狀態(tài)。本研究經唐山工人醫(yī)院倫理委員會批準。

1.3 統計學方法

使用SPSS 17.0統計軟件對數據進行統計學處理和分析，兩組樣本臨床病理特征組間比較采用t檢驗或χ2檢驗，并進行Pearson相關性分析；用Kaplan－Meier法繪制生存函數曲線，采用logrank檢驗比較兩組患者生存期，檢驗水準為α=0.05，P〈0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CA19－9與一般臨床特征的相關性

189例NSCLC患者中CA19－9升高者55例，正常者134例。在CA19－9升高組中87.27%（48/55）的患者為腺癌，其他病理類型共同分享其余的12.73%；正常組中腺癌占66.42%（89/134），其他病理類型共占33.58%；兩組腺癌所占比例比較差異有統計學意義（χ2=8.504，P=0.004），pearson相關性分析顯示病理分型與CA19－9升高呈弱相關性（r=0.2098，P〈0.05）。結果見表1。

CA19－9升高組中Ⅰ～Ⅲ期患者共占23.64%（13/55），76.36%（42/55）為Ⅳ期患者，而CA19－9正常組中相應占比分別為65.67%（88/134）和34.33%（46/134），CA19－9升高組中Ⅳ期患者的比例顯著高于正常組（χ2=32.169，P=0.000），相關性分析顯示，CA19－9水平與分期程度有相關性（r=－0.395，P〈0.01）。CA19－9升高狀態(tài)與年齡、性別及有無吸煙史等則未顯示出相關性（P〉0.05）。結果見表1。

2.2 肺腺癌患者CA19－9與基因狀態(tài)的相關性

入組的137例肺腺癌患者中，具備EGFR、KRAS基因檢測結果的患者分別為110例和27例，升高組中39例進行了EGFR檢測，10例同時有KRAS檢測；正常組中71例具備EGFR檢測結果，17例同時有KRAS檢測結果。CA19－9升高組和正常組中分別有33.33%（13/39）和43.66%（31/71）的患者具有EGFR基因突變，兩組KRAS基因突變的比例分別為20.00%（2/10）和17.65%（3/17），統計學分析顯示，血清CA19－9水平與肺腺癌的EGFR和KRAS基因狀態(tài)無明顯相關性（P〉0.05）。結果見表1。

表1 CA19－9與一般臨床特征的相關性

2.3 Ⅳ期患者CA19－9與臟器轉移的關系

結果見表2。共有88例患者臨床分期達到Ⅳ期，其中CA19－9升高組中Ⅳ期NSCLC患者42例，CA19－9正常組中Ⅳ期NSCLC患者46例。在CA19－9升高組中，肝轉移發(fā)生率33.33%（14/42），高于正常組的15.22%（7/46），差異有統計學意義（P〈0.05）。對其進行Pearson相關性分析顯示，CA19－9水平與肝轉移呈弱相關性（r=0.212，P〈0.05）。在骨、肺、腦、腎上腺轉移及胸腔積液等方面，兩組之間的發(fā)生率比較差異無統計學意義（P〉0.05）。

表2 CA19－9與IV期NSCLC患者臟器轉移相關性（例）

2.4 CA19－9升高與預后的關系

Kaplan－Meier生存函數曲線如圖1。截至撰稿，189例患者中64例出現了生存終點，其中CA19－9升高組29例，正常組35例。CA19－9升高組平均總生存時間為（38.80±4.43）個月（95%CI：30.12～47.49個月），正常組平均總生存時間為（71.09±4.98）個月（95%CI：61.32～80.86個月）。對兩組樣本之間的生存分析比較采用log－rank檢驗，結果P=0.001，差異具有統計學意義（P〈0.05）。

圖1 兩組患者生存曲線圖

3 討論

血清腫瘤標志物一直是受臨床醫(yī)生青睞的協助腫瘤診斷、選擇治療和評判預后的重要工具，但在非小細胞肺癌中至今仍未發(fā)現一個令人十分滿意的標志物。CEA、SCC、CYFRA21－1、CA19－9、CA12－5等血清腫瘤標志物在肺癌患者的檢查中較為常用，但是其敏感性和特異性均不高［9］。研究發(fā)現，CEA對原發(fā)性肺癌患者的敏感度僅有42.04%［10－11］；SCC和CYFRA21－1對肺鱗癌的特異性較高，但其敏感性依然不夠理想［12］；CA19－9在消化系統腫瘤中的診斷價值高，但對NSCLC的診斷價值有限，本研究顯示，本組患者中總體CA19－9陽性率僅29.1%，即使在陽性率較高的肺腺癌中也僅有35.0%（48/137），這些結果與多數研究一致［3，13］。不過，在臨床實踐中我們注意到，伴隨CA19－9升高的肺癌患者似乎有較早發(fā)生轉移、化療抗拒和預后不佳的現象。在我們的研究中可以看出，76.36%（42/55）CA19－9升高的患者為臨床Ⅳ期NSCLC的病人，提示CA19－9升高可能與快速轉移相關。既往已有類似發(fā)現［13－14］，但其背后的分子病理基礎至今仍不清楚。

有報道顯示，血清CA19－9、CEA水平與EGFR突變顯著相關［10］，并且EGFR－TKI的療效也與CA19－9水平顯著相關（P〈0.05）［11］，但也有研究結論相反［14］。我們的研究結果則顯示兩者之間無明顯關聯性，但是似乎EGFR突變與CA19－9升高有負相關趨勢，有待更大樣本的數據說明。關于NSCLC患者KRAS基因突變與血清CA19－9水平關系的研究更少，Noonan SA等［15］的一項研究顯示二者無相關性，而牛虹等［16］研究顯示在賁門癌患者中KRAS突變與CA19－9表達呈正相關。我們對肺腺癌患者進行的關于KRAS突變與CA19－9表達水平的相關性分析，結果是二者無相關性，當然，由于本研究中具備KRAS檢測結果的病例太少，可能不具代表性。

骨骼、腦、肝臟和腎上腺是晚期肺癌常見的遠處轉移臟器，有研究顯示，CA19－9的血清檢測值在腦轉移和骨轉移患者中有明顯升高，與其他臟器遠處轉移也具相關性［17－18］。我們的研究結果與之有所不同，雖然統計結果顯示在CA19－9升高組中各個臟器的轉移率均高于正常組，但是僅在肝轉移方面差異存在統計學意義。至于血清CA19－9升高與肝轉移之間的因果關系如何，還有待進一步探討。既然臨床分期較晚和遠處轉移與CA19－9水平相關，那么就不難想象其生存預后較差的結果，這與大多數研究結果一致［19－22］。

綜上所述，CA19－9雖然不能作為非小細胞肺癌的診斷性標志物，但伴隨CA19-9升高的NSCLC患者的確具有一些明顯的臨床病理特征，且與不良預后相關，其深層次的機理機制值得進一步探討。