梁 旭，徐忠孜，廖雪芮，曹 英，任 靜，周 鵬

四川省腫瘤醫(yī)院影像科，四川 成都610041

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，死亡率在女性惡性腫瘤中排第4位［1］，乳腺癌早期診斷和預(yù)后預(yù)測是目前臨床研究的主要目標(biāo)。根據(jù)激素受體（HR）及人表皮生長因子受體2（HER2）表達(dá)水平，乳腺癌可分為不同的分子分型。不同分子分型乳腺癌的治療及預(yù)后不同，雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）陽性患者可選擇內(nèi)分泌治療，HER2陽性可選擇靶向治療，而三陰性乳腺癌最具有侵襲性，難以從內(nèi)分泌治療或靶向治療中獲益，但另一方面三陰性乳腺癌對新輔助化療反應(yīng)良好［2］。

乳腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）統(tǒng)一了乳腺病變的影像術(shù)語和定義，規(guī)范了影像數(shù)據(jù)的收集和報(bào)告；數(shù)字乳腺斷層融合（DBT）能夠克服乳腺病變與腺體組織重疊的影響，易于顯示乳腺癌形態(tài)、邊緣及鈣化特征［3］。既往已有研究報(bào)道了乳腺癌X線、超聲及MRI影像表現(xiàn)與分子亞型的相關(guān)性［4-6］，關(guān)于DBT的乳腺癌影像表現(xiàn)與分子分型的相關(guān)性研究較少［7-8］。隨著驅(qū)動基因的重要性不斷增強(qiáng)，首先明確判斷HER-2狀態(tài)成為分子分型的重要原則［9］，故本研究采用不同于以往研究的分子分型方法，根據(jù)HER2狀態(tài)把乳腺癌分為HR+、HER2+及三陰性3種分子亞型，基于BI-RADS影像特征，探討乳腺癌分子亞型與DBT征象及臨床病理的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，收集本院2020年9月～2021年5月數(shù)字乳腺斷層攝影檢查的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺X線攝影同時(shí)包括全數(shù)字化乳腺攝影及DBT兩種檢查；有完整的組織病理及免疫組化檢查結(jié)果；排除標(biāo)準(zhǔn)：乳腺多發(fā)病灶；既往有乳腺癌手術(shù)或治療史。最終共納入153例乳腺癌患者，均為女性，年齡24～90歲，中位年齡52歲。病理結(jié)果為導(dǎo)管內(nèi)癌12例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌1例，浸潤性導(dǎo)管癌133例，浸潤性小葉癌3例，粘液癌3例，化生癌1例；89例由穿刺活檢病理檢查證實(shí)，64例手術(shù)切除病理檢查證實(shí)。153例患者根據(jù)免疫組化分為HR+組（n=90，58.8%）、HER2+組（n=30，19.6%）、三陰性組（n=33，21.6%）。本研究由四川省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 數(shù)字乳腺X線攝影及斷層合成檢查方法

采用聯(lián)影uMammo 890i數(shù)字乳腺X線機(jī)，所有患者常規(guī)行乳腺頭尾位及內(nèi)外斜位攝片。采用自動曝光、combo模式，即同一拍攝體位、相同壓迫條件下，先行2D數(shù)字乳腺X攝影，再行數(shù)字乳腺斷層攝影，DBT為小角度（-7.5°～+7.5°）自動連續(xù)曝光，球管每旋轉(zhuǎn)1°曝光1次，獲得15幅低劑量圖像，再經(jīng)計(jì)算機(jī)重建為1 mm層厚薄層圖像。

1.3 病理檢查及分子分型標(biāo)準(zhǔn)

組織標(biāo)本經(jīng)乳腺穿刺或手術(shù)切除獲得，包括前哨及腋窩淋巴結(jié)標(biāo)本；對所有乳腺癌病灶參照《WHO乳腺腫瘤分類》及Nottingham分級系統(tǒng)進(jìn)行組織分類及分級［10］，報(bào)告陽性淋巴結(jié)狀態(tài)，并行ER、PR、HER2、Ki-67檢測；ER、PR免疫組織化學(xué)（IHC）檢測的陽性閾值定為≥1%［11］；HER2免疫組化結(jié)果為3+為陽性，0和1+為陰性，而2+需進(jìn)一步行原位雜交（FISH）檢測［12］；Ki-67>30%為高表達(dá)。乳腺癌分子亞型的標(biāo)準(zhǔn)為HR+組：ER和（或）PR陽性，HER2陰性；HER2+組：HER2陽性，ER、PR任何狀態(tài)；三陰性組：ER和PR陰性，HER2陰性［13］。

1.4 影像分析

2名從事乳腺影像診斷工作5年以上的放射科醫(yī)師在聯(lián)影乳腺圖像工作站盲法獨(dú)立閱片。根據(jù)第5版美國放射學(xué)會BI-RADS的定義［14］，乳腺纖維腺體構(gòu)成分類為非致密型（脂肪型、散在纖維腺體型）和致密型（不均勻致密型、極度致密型）；乳腺病變基本類型分為腫塊、鈣化、不對稱致密、結(jié)構(gòu)扭曲及相關(guān)征象，其中腫塊征象包括形態(tài)、邊緣、密度及大小等，鈣化征象包括形態(tài)及分布特征等，相關(guān)征象包括纖維腺體結(jié)構(gòu)扭曲、皮膚回縮增厚、乳頭后縮、皮膚增厚及小梁增厚等。由2名醫(yī)生記錄上述影像表現(xiàn)，經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行方差分析；計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，等級資料行kruskal-wallisH檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌分子亞型臨床病理特征

HR+、HER2+、三陰性組在纖維腺體密度、組織學(xué)類型及陽性淋巴結(jié)狀態(tài)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；HER2+組患者年齡低于HR+及三陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035，表1）；HER2+、三陰性組組織學(xué)分級、Ki67 表達(dá)水平高于HR+組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1 乳腺癌分子亞型的臨床病理特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of molecular subtypes of breast cancer［n(%)］

2.2 乳腺癌分子亞型DBT征象比較

2.2.1 基本病變類型 3組分子亞型表現(xiàn)為單純腫塊、單純鈣化、腫塊伴鈣化、不對稱致密及結(jié)構(gòu)扭曲等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表2）。

表2 乳腺癌分子亞型的DBT基本病變類型Tab.2 Basic X-ray types of breast cancer molecular subtypes in DBT imaging［n(%)］

2.2.2 腫塊形狀、邊緣及密度特征 HER2+、三陰性乳腺癌腫塊形狀表現(xiàn)為圓形/卵圓形發(fā)生率高于HR+組（P=0.003，表3、圖1）；HR+、HER2+乳腺癌腫塊邊緣表現(xiàn)為分葉征的發(fā)生率高于三陰性組（P<0.001）；HR+乳腺癌表現(xiàn)為毛刺征的發(fā)生率高于HER2+、三陰性組（P<0.001，圖2）；腫塊密度、大小分布在三組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

圖1 三陰性乳腺癌2D數(shù)字乳腺X攝影及DBT圖像Fig.1 DM and DBT images of triple negative breast cancer.

圖2 HR+型乳腺癌2D數(shù)字乳腺X攝影及DBT圖像Fig.2 DM and DBT images of HR positive breast cancer.

表3 乳腺癌分子亞型的腫塊特征Tab.3 Mass characteristics of molecular subtypes of breast cancer［n(%)］

2.2.3 惡性鈣化形態(tài)及分布特征 HER2+乳腺癌惡性鈣化中表現(xiàn)細(xì)線分支狀形態(tài)特征的發(fā)生率高于HR+、三陰性組（P=0.005，表4、圖3）；HER2+乳腺癌化表現(xiàn)線/段樣分布鈣化特征發(fā)生率高于HR+、三陰性組（P<0.001），HR+組表現(xiàn)為簇狀分布的發(fā)生率高于HER2+組（P=0.007）。

圖3 HER2+乳腺型乳腺癌2D數(shù)字乳腺X攝影圖像Fig.3 DM images of HER2 positive breast cancer.

表4 乳腺癌分子亞型的鈣化特征Tab.4 Calcification characteristics of molecular subtypes of breast cancer［n(%)］

2.2.4 相關(guān)征象 HER2+組、三陰性組周圍腺體結(jié)構(gòu)扭曲、小梁增厚發(fā)生率高于HR+組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表5、圖4）。

圖4 三陰性乳腺癌小梁增厚DBT征象Fig.4 The DBT signs of trabecular thickening in triple negative breast cancer.

表5 乳腺癌分子亞型的相關(guān)征象Tab.5 Related signs of molecular subtypes of breast cancer［n(%)］

3 討論

國內(nèi)DBT應(yīng)用于乳腺癌診斷正逐步增多，其斷層成像的優(yōu)勢有利于乳腺病變檢出和邊緣征象的顯示，已有研究表明乳腺癌分子亞型與X線征象有相關(guān)性［5,8］，但乳腺癌分子亞型與DBT征象的關(guān)系報(bào)道較少見。本研究中，153 例乳腺患者分為HR+組90 例（58.8%）、HER2+組30例（19.6%）、三陰性組33例（21.6%），與既往文獻(xiàn)報(bào)道乳腺癌分子亞型比例大致符合［13］。HER2+、三陰性組組織學(xué)分級、Ki67表達(dá)水平高于HR+組，符合HER2+、三陰性乳腺癌侵襲性高于HR+的臨床特征，Ki67是反映腫瘤細(xì)胞增殖活性的標(biāo)記物，與腫瘤組織分級相關(guān)［15］；3組在纖維腺體密度、組織學(xué)類型及陽性淋巴結(jié)狀態(tài)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有文獻(xiàn)報(bào)道三陰性乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)癌的發(fā)生率低［16］，本研究未發(fā)現(xiàn)乳腺組織類型與分子亞型的相關(guān)系，可能與我們納入的導(dǎo)管原位癌病例數(shù)較少有關(guān)。在DBT影像中，HR陽性乳腺癌最常見的征象是不規(guī)則毛刺腫塊，HER2+表現(xiàn)為伴或不伴腫塊的細(xì)小多形性和線樣分支狀鈣化，三陰性乳腺癌表現(xiàn)邊緣局限的卵圓形腫塊［13］，我們的研究結(jié)果與之相似。本研究中，HR+乳腺癌腫塊形態(tài)多呈不規(guī)則形（75.4%），毛刺征的發(fā)生率高（72.3%）；激素受體陽性狀態(tài)表現(xiàn)出間質(zhì)反應(yīng)，病灶周圍呈現(xiàn)毛刺和纖維化，限制癌細(xì)胞擴(kuò)散，因此HR+乳腺癌惡性程度低，預(yù)后較好；有研究認(rèn)為腫塊毛刺征限制腫瘤發(fā)展，常出現(xiàn)在ER和PR陽性乳腺癌，表現(xiàn)出較低的組織學(xué)分級和較低的Ki67表達(dá)［17］，這與我們的研究相似。

本研究中，HER2+乳腺癌細(xì)線分支狀鈣化的發(fā)生率為55%，線/段樣分布的發(fā)生率為60%，多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為惡性微鈣化與HER2過表達(dá)有關(guān)，HER2過度表達(dá)致腫瘤血管密度增加，腫瘤細(xì)胞高轉(zhuǎn)化率和供血不足引，常導(dǎo)致組織壞死及鈣化發(fā)生。一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)及meta分析［18］表明線樣分支狀鈣化與HER2過度表達(dá)相關(guān)性高，但鈣化的分布特征沒有相關(guān)性。有研究多變量分析顯示鈣化范圍（>2 cm）和鈣化直徑（>0.5 mm）是HER2陽性乳腺癌的獨(dú)立預(yù)測因素，LuminalA型無定形或粗糙不均質(zhì)鈣化的發(fā)生率高于細(xì)小多形性或線樣分支狀鈣化［19］，我們的研究與之相似。

本研究中三陰性乳腺癌表現(xiàn)為單純鈣化的比例最低（6.1%），表現(xiàn)為圓形/卵圓形腫塊的比例最高（59.3%），毛刺征少見。有文獻(xiàn)認(rèn)為三陰性乳腺癌表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則（圓形或橢圓形）、邊界清楚地腫塊，鈣化少見［20-21］，本研究與其相符。但有研究認(rèn)為相比三陰性乳腺癌，Luminal A 和Luminal B型與卵圓形腫塊相關(guān)，而三陰性與鈣化有相關(guān)性［22］，與我們基于DBT影像征象的研究不符。另外，在乳腺癌相關(guān)征象中，我們發(fā)現(xiàn)HER2+組、三陰性組周圍腺體結(jié)構(gòu)扭曲、小梁增厚發(fā)生率高于HR+組，周圍腺體結(jié)構(gòu)扭曲、小梁增厚是乳腺癌浸潤周圍腺體及間質(zhì)水腫的表現(xiàn)，HER2+及三陰性乳腺癌腫瘤增殖快，周圍浸潤廣泛，而HR+乳腺癌浸潤局限，惡性程度相對低。

本研究的局限性：單中心回顧性研究，樣本量少，存在選擇性偏倚；盡管BI-RADS規(guī)范了乳腺病變影像征象術(shù)語，但對乳腺癌DBT征象的判斷仍存在一定主觀性。

綜上所述，三陰性和HER2陽性乳腺癌常表現(xiàn)為規(guī)則形腫塊，可見小梁增厚，毛刺征象少見；而HR陽性乳腺癌常表現(xiàn)為毛刺狀腫塊；HER2陽性乳腺癌惡性鈣化多為線樣分支狀，呈段樣分布多見，HR陽性為不定形及細(xì)小多形性鈣化，且呈簇狀分布多見。不同的乳腺癌分子分型與DBT征象有一定關(guān)系，認(rèn)識這些征象，有助于術(shù)前分子分型的判斷，指導(dǎo)臨床制定治療方案。