耿 磊，孫 毅，趙 妍，萬金鑫，許 磊，葉永盛，陸 格，汪秀玲，徐 凱蚌埠醫(yī)學院附屬連云港市第二人民醫(yī)院（江蘇大學附屬連云港醫(yī)院//連云港市腫瘤醫(yī)院）醫(yī)學影像科，江蘇 連云港 000；霍爾果斯市人民醫(yī)院醫(yī)學影像科，新疆 伊犁 85；徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學影像科，江蘇徐州00

原發(fā)性中神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）是一種較少見的神經(jīng)系統(tǒng)侵襲性腫瘤，通常局限于腦、眼睛、軟腦膜和脊髓［1］，近年來發(fā)病率逐年上升［2］，治療主要以化療為主［3］，有效的診斷對治療方案的選擇有著決定性的參考意義［3］。高級別膠質(zhì)瘤（HGG）亦屬于顱內(nèi)高發(fā)的侵襲性惡性腫瘤，腫瘤細胞甚至可以浸潤腫塊邊緣以外3 cm區(qū)域［4］。以手術(shù)治療的HGG晚期治療復(fù)發(fā)率較高，生存率嚴重降低［5］。早期診斷及早期治療對患者療效及生存率的提高至關(guān)重要。PCNSL與HGG的臨床表現(xiàn)無明顯差異［6］，部分不典型病例在常規(guī)MRI成像上常難以鑒別［7］，且PCNSL與HGG均呈侵襲性生長，瘤周雖有腫瘤細胞浸潤，但因未破壞血腦屏障而未出現(xiàn)明顯強化。僅根據(jù)腫瘤強化特征和瘤周水腫的范圍，常規(guī)MRI很難從形態(tài)學準確的判斷腫瘤的浸潤范圍［4,7］。擴散加權(quán)成像（DWI）及磁共振波譜成像（MRS）可分別從分子彌散水平和代謝水平先于常規(guī)MRI形態(tài)學反映病變特征［8］，兩種無創(chuàng)性MRI功能成像的方法對于兩種腫瘤的早期診斷、完善鑒別方法、臨床治療及減少不必要的開顱率具有重要的臨床意義［9］。以往國內(nèi)外研究多以PCNSL與HGG腫瘤實質(zhì)區(qū)域的ADC值及MRS代謝產(chǎn)物比值對比研究為主［10-12］，但利用其對兩組腫瘤瘤周水腫區(qū)域瘤細胞浸潤特征與差異的對比研究甚少。本研究首次通過測定兩種腫瘤實質(zhì)、近側(cè)瘤周、遠側(cè)瘤周、對側(cè)白質(zhì)ADC值及MRS不同代謝產(chǎn)物的相對比值在Logistic回歸模型下進行評估，從分子影像學層面探討了兩種腫瘤不同區(qū)域的ADC值及MRS代謝產(chǎn)物比值是否存在鑒別診斷價值，彌補常規(guī)MRI僅能從形態(tài)學反映兩者特征的不足性，同時完善了以往國內(nèi)外僅針對腫瘤實質(zhì)MRI研究的局限性，增加了瘤周不同區(qū)域的功能成像對比研究，以期為瘤周腫瘤細胞的微觀浸潤狀態(tài)提供分子影像學依據(jù)，從而為兩者的早期診斷，鑒別和治療提供有價值的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集蚌埠醫(yī)學院附屬連云港市第二人民醫(yī)院與徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院2015年1月～2020年12月經(jīng)臨床及病理證實的32例PCNSL患者及40例HGG患者的臨床及影像資料。PCNSL與HGG納入標準：患者術(shù)前未經(jīng)激素及免疫抑制劑治療；患者行手術(shù)治療或病理穿刺活檢，病理診斷明確；影像學資料完整，圖像質(zhì)量較好。排除標準：血液系統(tǒng)疾??；免疫功能缺陷；系統(tǒng)性淋巴瘤或其他惡性腫瘤；器官移植。32例PCNSL患者中，男20例，女12例，年齡15～75歲(57.2±10.9歲)；患者多因頭痛，惡心，肢體及語言障礙等臨床癥狀初次就診。40例HGG患者中，男23例，女17例，年齡16～72歲(52.4±10.3歲)。兩組年齡（t=1.909，P=0.060）及性別（χ2=0.185，P=0.667）的差異無統(tǒng)計學意義。本研究經(jīng)過蚌埠醫(yī)學院附屬連云港市第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批準文號：2021A-012)，免除倫理審查及受試者知情同意。

1.2 MR檢查方法

采用Siemens 3.0 T磁共振掃描儀，平掃參數(shù)：SE序列T1WI(TR 200 ms，TE 15 ms)，T2WI (TR 4300 ms，TE 120 ms)，SE-EPI序列DWI(TR 4500 ms，TE 100 ms)，層厚5 mm，間隔1.5 mm。視野240×240，矩陣256×256。增強掃描采用肘靜脈注射Gd-DTPA（0.20 mmol/kg）。采用二維多體素1H MRS成像：點分辨波普序列（TR 1000 ms，TE 35 ms），采集次數(shù)為4次，矩陣24×24，層厚10 mm，ROI 大小為15 mm×15 mm×15 mm，放置不同區(qū)域，測量并計算代謝產(chǎn)物相對比值。由兩名經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)生共同觀察分析腫瘤的信號特點、形態(tài)、部位、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、瘤周水腫，占位效應(yīng)及強化方式。占位效應(yīng)及瘤周水腫分為無或輕度、中度、重度3類［13］。采用AW4.3 圖像工作站FuncTool 軟件，避開腫瘤囊變、壞死、出血區(qū)域及邊緣區(qū)域，選擇腫瘤明顯強化的實質(zhì)區(qū)域，分別測量腫瘤實質(zhì)區(qū)、近側(cè)瘤周(瘤周1 cm以內(nèi)的水腫區(qū))、遠側(cè)瘤周(瘤周1 cm以外水腫區(qū))及對側(cè)正常腦白質(zhì)的ADC值，ROI面積約30～40 mm2，取樣3次并計算平均值。本文中彌散敏感系數(shù)b值分別為0和1000 s/mm2。

1.3 統(tǒng)計學分析

運用SPSS22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。PCNSL組不同區(qū)域ADC值及MRS代謝產(chǎn)物相對比值的差異，采用單因素方差分析進行比較。采用最小顯著差異法（方差齊性時）或Dunnett T3法（方差不齊時）進行組內(nèi)兩兩比較。HGG 組不同區(qū)域比較方法同上。PCNSL與HGG之間不同區(qū)域的差異采用獨立樣本t檢驗進行比較，采用二元logistic回歸篩選對PCNSL 和HGG鑒別價值較高的指標，進行多因素logistic回歸分析，并使用ROC曲線分析比較各指標單獨診斷及聯(lián)合診斷對兩組腫瘤的診斷效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)MRI及DWI、MRS表現(xiàn)

32例PCNSL均為單發(fā)，T1WI表現(xiàn)為稍低或等信號（圖1A），T2WI表現(xiàn)為稍高或等信號（圖1B），壞死（5/32）、出血（1/32）少見；腫瘤多呈輕（22/32）、中度（7/32）占位效應(yīng)及輕（20/32）、中度（5/32）瘤周水腫。DWI序列示腫瘤多表現(xiàn)為高或稍高信號（26/32）（圖1C），6例病灶實質(zhì)區(qū)呈DWI等信號，相應(yīng)ADC圖表現(xiàn)為低或等信號（圖1D）。腫瘤多呈團塊樣、結(jié)節(jié)樣均勻強化（26/32），出現(xiàn)“臍凹征”、“尖角征”樣強化［14］（16/32）（圖1E）。腫瘤實質(zhì)多見膽堿復(fù)合物（Cho）峰升高，肌酸（Cr）峰降低，N-乙酰天門冬氨酸（NAA）峰降低或缺失，可見高聳脂質(zhì)（Lip）峰為第一高峰（圖1F）。40例HGG均為單發(fā)，T1WI表現(xiàn)為等或稍低信號（圖2A），T2WI表現(xiàn)為等或稍高信號（圖2B），囊變、壞死、出血（35/40）多見。腫瘤多呈輕（21/40）、中度（12/40）占位效應(yīng)及輕（13/40）、中度（14/40）瘤周水腫。DWI序列示腫瘤實質(zhì)表現(xiàn)為高或稍高信號（24/40）（圖2C），等信號16例，相應(yīng)的ADC圖表現(xiàn)為低或等信號（圖2D）；腫瘤多呈環(huán)形不均勻團塊狀強化（28/40）（圖2E）。腫瘤實質(zhì)多見Cho峰明顯升高，Cr峰及NAA峰降低，在壞死或囊變明顯的病灶中Lac+Lip峰增高較明顯（圖2F）。

圖1 PCNSL常規(guī)MRI、DWI及MRS表現(xiàn)Fig.1 Routine MRI,DWI and MRS findings of PCNSL.

圖2 HGG常規(guī)MRI、DWI及MRS表現(xiàn)Fig.2 Routine MRI,DWI and MRS findings of HGG.

2.2 兩組腫瘤不同區(qū)域ADC值比較

PCNSL組與HGG組腫瘤實質(zhì)、近側(cè)瘤周、遠側(cè)瘤周、對側(cè)腦白質(zhì)的ADC值組內(nèi)比較總體差異有統(tǒng)計學意義（F=328.021、251.994，P<0.001），兩兩比較有統(tǒng)計學意義（P<0.05，表1）。兩組腫瘤不同區(qū)域ADC值箱式圖顯示：PCNSL與HGG組實質(zhì)ADC值，近側(cè)瘤周ADC值，遠側(cè)瘤周ADC值變化趨勢分別為：先升后降拋物線型、折線上升型（圖3A）。PCNSL組腫瘤實質(zhì)ADC值，遠側(cè)瘤周ADC值，均顯著低于HGG組（P<0.001），而PCNSL 組近側(cè)瘤周ADC 值顯著高于HGG 組（P<0.001），兩組腫瘤對照側(cè)腦白質(zhì)ADC值差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05，表1）。不同區(qū)域ADC 值對PCNSL 與HGG鑒別診斷效能ROC分析，單獨診斷時，腫瘤實質(zhì)ADC值對兩者的診斷效能最高（表2）。

表1 兩組腫瘤不同區(qū)域ADC值（10-3 mm2/s）的比較Tab.1 Comparison of ADC values(10-3 mm2/s)in different regions of the two groups(Mean±SD)

表2 不同區(qū)域ADC值（×10-3 mm2/s）對PCNSL與HGG鑒別診斷效能分析Tab.2 Efficiency analysis of ADC values（×10-3 mm2/s）in different regions for differential diagnosis of PCNSL and HGG

2.3 MRS特征

PCNSL 組不同區(qū)域Cho/Cr、Cho/NAA、Lip/Cr 值進行組內(nèi)比較，總體差異有統(tǒng)計學意義（F=37.583、35.754、172.059，P<0.001）。HGG組不同區(qū)域Cho/Cr、Cho/NAA、Lip/Cr值進行組內(nèi)比較，總體差異有統(tǒng)計學意義（F=25.234、36.347、44.579，P<0.001）。PCNSL組與HGG組不同區(qū)域NAA/Cr值進行組內(nèi)比較，總體差異無統(tǒng)計學意義（F=1.979、1.889，P=0.121、0.134）。兩組腫瘤不同區(qū)域組內(nèi)兩兩比較（表3）。Lip/Cr在兩者腫瘤實質(zhì)的比較中，差異有統(tǒng)計學意義（t=6.418，P<0.001），兩組腫瘤不同區(qū)域的Cho/Cr、NAA/Cr和Cho/NAA組間差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05，表3、圖3B）。

圖3 兩組腫瘤不同區(qū)域不同參數(shù)值箱式圖比較Fig.3 Comparison of different parameter values in different regions of two groups of tumors.

表3 兩種腫瘤不同區(qū)域1H-MRS代謝物比值比較Tab.3 Comparison of1H-MRS metabolite ratios in different regions of the two tumors(Mean±SD)

2.4 Logistic 回歸方程及ROC分析

以HGG及PCNSL作為因變量，定義0和1，以腫瘤實質(zhì)ADC值、近側(cè)瘤周ADC值、遠側(cè)瘤周ADC值、腫瘤實質(zhì)Lip/Cr值為自變量進行Logistic回歸分析。近側(cè)瘤周ADC值、腫瘤實質(zhì)Lip/Cr值的P值均<0.05，可作為自變量進入Logistic 回歸方程模型為：Logistic(P)=-13.190+1.374×近側(cè)瘤周ADC值+0.542×腫瘤實質(zhì)Lip/Cr值。根據(jù)偏回歸系數(shù)可得出：高水平的近側(cè)瘤周ADC值、腫瘤實質(zhì)Lip/Cr值是傾向于PCNSL的危險因素（表4）。在Logistic回歸方程模型下，聯(lián)合診斷曲線下面積（AUC=0.973），鑒別診斷兩組的敏感度、特異度分別為：90.6%、97.5%（P<0.001），聯(lián)合診斷效能最高。（表5、圖4）。

圖4 近側(cè)瘤周ADC值、腫瘤實質(zhì)Lip/Cr值及聯(lián)合診斷鑒別診斷PCNSL組與HGG組的操作者工作特征曲線Fig.4 ADC value,Lip/Cr value of tumor parenchyma and operator operating characteristic curve of PCNSL group and HGG group in differential diagnosis.

表5 ADC值(10-3 mm2/s)、Lip/Cr值及聯(lián)合診斷對PCNSL組與HGG組鑒別診斷效能分析Tab.5 ADC values(10-3 mm2/s)and Lip/Cr value and combined diagnosis for differential diagnosis between PCNSL group and HGG group

3 討論

3.1 兩組腫瘤不同區(qū)域ADC值鑒別

DWI是一種可以反映組織內(nèi)水分子彌散受限程度并可以利用ADC值定量測量的無創(chuàng)性功能MRI成像方法［15］。以往研究多以PCNSL與HGG腫瘤實質(zhì)區(qū)域的ADC值對比研究為主［15-16］，但利用ADC值對兩組腫瘤瘤周水腫分子擴散狀態(tài)的對比研究甚少。本組研究顯示PCNSL組不同區(qū)域（包括對側(cè)腦白質(zhì)）的ADC值總體差異及兩兩對比差異均有統(tǒng)計學意義。PCNSL與HGG組腫瘤實質(zhì)ADC值、近側(cè)瘤周ADC值、遠側(cè)瘤周ADC值變化趨勢分別為先升后降拋物線型與折線上升型。造成兩者瘤周水腫不同變化趨勢的原因，筆者分析為PCNSL圍繞血管呈“袖套”樣浸潤生長，瘤細胞浸潤血管壁，瘤周水腫以血管源性水腫為主［17］，近側(cè)瘤周水腫血管周圍間隙滲透壓明顯減低，水分子彌散不受限，導(dǎo)致ADC值明顯升高，而PCNSL遠側(cè)瘤周水腫滲透壓逐漸回升，故ADC值較近側(cè)減低；而膠質(zhì)瘤瘤周除了血管源性水腫，還受腫瘤源性水腫對其影響［18］，近側(cè)瘤周因存在腫瘤細胞明顯浸潤，使得水分子彌散受限程度較遠側(cè)瘤周加重，故近側(cè)瘤周ADC值較遠側(cè)瘤周減低。

有研究發(fā)現(xiàn)ADC值對PCNSL與HGG腫瘤實質(zhì)區(qū)域的鑒別有一定的診斷效能（敏感度為71.4%，特異性為83.3%，AUC=0.86）［16］。本組研究顯示PCNSL組腫瘤實質(zhì)ADC值、遠側(cè)瘤周ADC值，均低于HGG組（P<0.001），而PCNSL 遠側(cè)瘤周ADC 值高于HGG 組（P<0.001）。不同區(qū)域ADC值對兩者分別行單獨鑒別時，腫瘤實質(zhì)ADC 值對兩者的診斷效能最高（敏感度為84.4%，特異度為80.0%，AUC=0.88），與現(xiàn)有研究結(jié)果［16］相近；但對比而言，本研究敏感度相對較高，可能與樣本量及測量方法的不同有關(guān)。本組研究因避開腫瘤囊變、壞死、出血區(qū)域及邊緣區(qū)域，選擇腫瘤明顯強化的實質(zhì)區(qū)域，得出的腫瘤實質(zhì)的平均ADC值具有較高的可信度。因PCNSL高細胞密度、高核漿比，細胞外間隙較小，同時伴有大量的網(wǎng)狀纖維，使其組織內(nèi)的水分子明顯彌散受限［18］，ADC值明顯降低［19］，彌散較HGG更受限，反映了PCNSL的富細胞性和侵襲性［20］，故PCNSL腫瘤實質(zhì)的ADC值較HGG明顯減低。兩組腫瘤近側(cè)及遠側(cè)瘤周水腫對比差異均有統(tǒng)計學意義，可能是由于各自瘤周水腫機制形成的不同所致。

3.2 兩組腫瘤不同區(qū)域MRS鑒別

NAA僅存在與神經(jīng)系統(tǒng)中，是神經(jīng)元密度和活力的標志［21］。Cho參與細胞膜的合成與分解，細胞膜的磷脂代謝速度、細胞增殖快慢的改變可引起Cho的變化［22］。Cr存在于神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中，為相對穩(wěn)定的能量代謝物質(zhì)［23］。Lip產(chǎn)生于腦內(nèi)脂肪信號，組織細胞增殖、壞死等均可導(dǎo)致Lip峰的升高［24］。PCNSL與HGG均屬于浸潤性生長的腫瘤，1H-MRS可以檢測到常規(guī)MRI無法顯示的腫瘤細胞浸潤的瘤周區(qū)域代謝物的改變，從而提示腫瘤的浸潤范圍［25］。本組研究顯示PCNSL組與HGG組腫瘤實質(zhì)Cho/Cr、Cho/NAA、Lip/Cr值均大于近側(cè)瘤周、遠側(cè)瘤周、對側(cè)腦白質(zhì)，提示兩組腫瘤實質(zhì)區(qū)域腫瘤細胞代謝旺盛，增生活躍，耗能增加，Cho 明顯升高；病灶及瘤周區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元損傷，較正常組織的Cr、NAA水平降低，而兩者的瘤周區(qū)域存在腫瘤細胞浸潤，故Cho/Cr、Cho/NAA較對側(cè)正常腦組織有所升高。Chawla等［25］采用多體素短回波MRS對26例HGG和10例PCNSL進行分析發(fā)現(xiàn)PCNSL瘤體的Lip/Cr大于膠質(zhì)母細胞瘤，差異有統(tǒng)計學意義；當Lip/Cr值=7.09時對兩者的鑒別敏感度為84.6%，特異性為75%；而二者NAA/Cr與Cho/Cr比值差異無統(tǒng)計學意義［25］。本研究中PCNSL腫瘤實質(zhì)的Lip/Cr比值顯著高于HGG，具有明顯的統(tǒng)計學意義，Lip/Cr比值對兩者具有較高的診斷效能（AUC=0.855）；而兩者不同區(qū)域其余代謝產(chǎn)物比值進行組間對比，均無統(tǒng)計學意義。本文研究與既往研究的結(jié)果有一定的重疊，Lip峰可作為PCNSL特征性波普［26］。Lip峰的出現(xiàn)往往是由于腫瘤壞死所引起［27］，但在壞死、囊變少見的PCNSL中，腫瘤實質(zhì)區(qū)中卻常常出現(xiàn)寬大高聳的Lip峰［28-29］，有學者認為Lip峰的出現(xiàn)是由于PCNSL內(nèi)淋巴細胞和巨噬細胞吞噬大量的游離脂肪有關(guān)［30］。有研究表明HGG腫瘤實質(zhì)病灶Cho/Cr、NAA/Cr均低于PCNSL［31］，與本研究部分結(jié)果不一致。筆者分析其原因可能是由于前人采用單體素長回波進行研究，對脂質(zhì)及部分代謝產(chǎn)物顯示的程度不同而造成一定的差異。

3.3 Logistic 回歸方程及ROC分析

本研究中僅使用近側(cè)瘤周ADC值進行鑒別分析時，雖然敏感度較高（93.8%），但特異性較低（57.5%），導(dǎo)致精確度低，容易將顱內(nèi)PCNSL誤診為HGG的可能。而單獨使用腫瘤實質(zhì)ADC值、遠側(cè)瘤周ADC值、Lip/Cr比值進行鑒別時，盡管敏感度與特異性表現(xiàn)可觀，但仍然有一定的誤診率及漏診率，沒有體現(xiàn)較佳的診斷效能。本研究首次兩組腫瘤的不同區(qū)域的ADC值及腫瘤實質(zhì)Lip/Cr 比值單獨診斷及聯(lián)合診斷在Logistic 回歸方程模型下進行分析，高水平的近側(cè)瘤周ADC值和Lip/Cr值是診斷PCNSL的危險因素。聯(lián)合診斷曲線下面積最大（AUC=0.973），鑒別診斷兩組的敏感度、特異性分別為：90.6%、97.5%（P<0.001），聯(lián)合診斷效能最高，均高于單獨診斷。提示近側(cè)瘤周ADC值和Lip/Cr值可作為獨立因素，回歸模型能夠提高預(yù)測和鑒別效能，可提高診斷的敏感性和特異性,彌補了常規(guī)MRI及DWI、MRS各自單獨診斷不足。

本研究的還存在一定的局限性：研究樣本量有限，存在抽樣誤差和統(tǒng)計偏倚；MRS成像中未使用單體素長回波與多體素短回波對腫瘤不同區(qū)域代謝產(chǎn)物進行對比研究；未對患者行DCE-MRI及動脈自旋標記檢查，筆者將常規(guī)MRI聯(lián)合DWI和DCE-MRI對兩組腫瘤的鑒別做更深層次的研究。

綜上所述，ADC值及MRS不同代謝產(chǎn)物的相對比值測量技術(shù)為無創(chuàng)性判斷腫瘤及瘤周的微觀浸潤狀態(tài)提供病理基礎(chǔ)及分子影像學依據(jù)，Logistic回歸模型下聯(lián)合診斷可有效提高診斷效能，從而為兩者的早期診斷，鑒別和治療提供可靠依據(jù)。