彭 娟，劉 娜，蒲 歡，賈 妍

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院超聲影像科，湖北 武漢 430060)

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy， NAC)指對(duì)未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的初治乳腺癌患者于局部治療前進(jìn)行的全身化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)。早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NAC療效對(duì)選擇手術(shù)時(shí)機(jī)及個(gè)體化治療具有重要意義[1]。常規(guī)超聲(ultrasound， US)主要通過觀察腫瘤形態(tài)學(xué)變化評(píng)估NAC療效，主觀性較強(qiáng)。聲脈沖輻射力成像(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)技術(shù)能提供腫瘤硬度變化的生物力學(xué)依據(jù)，且重復(fù)性較好[2]。本研究觀察US聯(lián)合ARFI技術(shù)預(yù)測(cè)NAC對(duì)乳腺癌療效的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年8月—2020年7月武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的52例女性乳腺癌患者，年齡33～79歲，平均(48.0±9.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)穿刺活檢證實(shí)乳腺癌，病灶單發(fā)且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；接受NAC，療程結(jié)束后手術(shù)切除腫瘤并獲取病理學(xué)結(jié)果；入組前未接受其他抗腫瘤治療。

根據(jù)穿刺活檢腫瘤分子分型確定NAC方案，包括以蒽環(huán)類為主的“CEF”方案(環(huán)磷酰胺600 mg/m2、表阿霉素75 mg/m2及5-氟尿嘧啶600 mg/m2)和以紫杉類藥物為主的“TEC”方案(多西紫杉醇75 mg/m2、表阿霉素75 mg/m2、環(huán)磷酰胺500 mg/m2)，每周期21天；患者接受6～8個(gè)周期NAC，并于全部療程結(jié)束1周內(nèi)接受手術(shù)。

1.2 儀器與方法 由2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的乳腺超聲?？浦髦吾t(yī)師進(jìn)行檢查與測(cè)量。采用Siemens Acuson S3000超聲掃描儀，9L4線陣探頭，頻率4～9 MHz，配備ARFI軟件，分別于NAC前1周內(nèi)(T0)和4個(gè)周期NAC后(T4)行US檢查，測(cè)量病灶最大徑(D)，計(jì)算最大徑縮小率(ΔD)，ΔD=(DT0-DT4)/DT0×100%；以CDFI觀察病灶內(nèi)部及周邊血流分布情況，采用Adler半定量法對(duì)血流信號(hào)進(jìn)行分級(jí)[3]，并歸為 0～1級(jí)和2～3級(jí)予以評(píng)價(jià)。

分別于病灶最大徑縱切面行聲觸診組織成像(virtual touch tissue imaging， VTI)及聲觸診組織定量(virtual touch tissue imaging quantification，VTIQ)檢查。VTI彈性評(píng)分采用1～3分和4～6分兩分法。在VTIQ圖像所示病灶內(nèi)部及周邊硬度最高區(qū)域勾畫感興趣區(qū)(region of interest， ROI)，測(cè)量剪切波速度(shear wave velocity， SWV)，對(duì)每個(gè)病灶選6個(gè)以上取樣點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量，計(jì)算SWV平均值(Vmean)。測(cè)量T0與T4時(shí)Vmean，計(jì)算Vmean縮小率(ΔVmean)，ΔVmean=(VmeanT0-VmeanT4)/VmeanT0×100%。

1.3 組織學(xué)療效判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)比NAC前空芯針穿刺組織標(biāo)本與4個(gè)周期NAC后手術(shù)標(biāo)本病理學(xué)檢查結(jié)果，根據(jù)Miller & Payne(MP)病理評(píng)估系統(tǒng)分為5級(jí)[4]：1級(jí)，浸潤癌細(xì)胞無改變或僅個(gè)別癌細(xì)胞發(fā)生改變，癌細(xì)胞數(shù)量總體未減少；2級(jí)，浸潤癌細(xì)胞輕度減少，但總數(shù)量仍高，癌細(xì)胞減少<30%；3級(jí)，浸潤癌細(xì)胞減少30%～90%；4級(jí)，浸潤癌細(xì)胞減少>90%，僅殘存散在小簇狀癌細(xì)胞或單個(gè)癌細(xì)胞；5級(jí)，原腫瘤瘤床無浸潤癌細(xì)胞，但可存在導(dǎo)管原位癌。將MP3～5級(jí)患者歸入組織學(xué)顯著反應(yīng)(major histological response， MHR)組，MP1～2級(jí)患者歸入組織學(xué)非顯著反應(yīng)(non-major histological response， NMHR)組[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法比較計(jì)數(shù)資料。采用單項(xiàng)隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient, ICC)，評(píng)估2名醫(yī)師測(cè)量結(jié)果的一致性，ICC>0.80一致性較好。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線觀察US、ARFI參數(shù)評(píng)估NAC療效的效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

52例中，穿刺病理示11例分子亞型為Luminal A型，17例Luminal B型，13例人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2， HER-2)陽性，11例三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer， TNBC)；術(shù)后病理示浸潤性導(dǎo)管癌48例，浸潤性小葉癌2例，浸潤性乳頭狀癌2例。18例患者接受6個(gè)周期化療，34例接受8個(gè)周期化療。

2.1 一般資料 術(shù)后病理示30例MP3～5級(jí)(MHR組，圖1)、22例MP1～2級(jí)(NMHR組，圖2)，組間患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、體質(zhì)量指數(shù)，化療前病灶最大徑、穿刺分子亞型、病理分級(jí)及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

2.2 US及ARFI參數(shù)的一致性 2名醫(yī)師對(duì)腫瘤病灶最大徑、血流分級(jí)、彈性評(píng)分及Vmean的ICC值分別為0.90、0.93、0.92和0.93。

圖1 患者女，42歲，乳腺癌(HER-2陽性)，術(shù)后病理MP5級(jí) A～D.NAC前超聲聲像圖示病灶最大徑2.1 cm(A)，CDFI示血流分級(jí)3級(jí)(B)，ARFI示彈性評(píng)分6分(C)，VTIQ示Vmean=4.91 m/s(D)； E～H.4個(gè)周期NAC后聲像圖示病灶最大徑約0.8 cm(E)，CDFI示血流分級(jí)1級(jí)(F)，ARFI示彈性評(píng)分2分(G)，VTIQ示Vmean=3.15 m/s(H)

圖2 患者女，60歲，乳腺癌(TNBC)，術(shù)后病理MP2級(jí) A～D.NAC前聲像圖示病灶最大徑3.0 cm(A)，CDFI示血流分級(jí)3級(jí)(B)，ARFI示彈性評(píng)分6分(C)，VTIQ示Vmean=7.23 m/s(D)； E～H.4個(gè)周期NAC后聲像圖示病灶最大徑約1.2 cm(E)，CDFI示血流分級(jí)0級(jí)(F)，ARFI示彈性評(píng)分5分(G)，VTIQ示V mean=5.92 m/s(H)

表1 MHR組與NMHR組間患者一般資料及化療前病灶臨床病理特征比較

表2 MHR組與NMHR組間NAC前(T0時(shí))US及ARFI參數(shù)比較

表3 MHR組與NMHR組間4個(gè)周期NAC后(T4時(shí))US及ARFI參數(shù)比較

T0時(shí)，組間血流分級(jí)、彈性評(píng)分及Vmean差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。T4時(shí)，與NMHR組相比，MHR組殘余病灶ΔD增加，血流分級(jí)0～1級(jí)比率增加、2～3級(jí)比率減少；彈性評(píng)分4～6分比率減少、1～3分比率增加,ΔVmean增加(P均<0.01)。見表3。

2.3 US、ARFI參數(shù)評(píng)估NAC療效的效能 ROC曲線結(jié)果顯示，US聯(lián)合ARFI評(píng)估NAC療效的曲線下面積(area under curve， AUC)為0.95，見表4及圖3。

3 討論

乳腺癌發(fā)病率逐年上升，且呈年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性身心健康[6]。NAC可使無法手術(shù)切除的局部晚期乳腺癌患者獲得手術(shù)治療機(jī)會(huì)，提高患者保乳率，已廣泛用于臨床[7]。

US是監(jiān)測(cè)NAC療效的常用影像學(xué)手段，可明確顯示病灶位置、形態(tài)和治療前后體積變化，但存在一定局限性[8]，如“篩網(wǎng)狀”非向心性退縮病灶治療前后體積及形態(tài)無明顯變化，其癌細(xì)胞消退表現(xiàn)為壞死和纖維化，而US難以鑒別壞死、纖維化病灶與殘余癌。CDFI技術(shù)可通過觀察病灶血流變化而評(píng)估療效，如MHR病灶出現(xiàn)血管萎縮、閉塞，血流信號(hào)可從化療前的2～3級(jí)降為化療后的0～1級(jí)，但易受病灶位置及聲束與血流方向夾角等因素影響而丟失低速血流信號(hào)。本研究根據(jù)ΔD和血流分級(jí)預(yù)測(cè)NAC療效的準(zhǔn)確率分別為75.00%和71.15%，與蘇琳等[9]結(jié)果相近。

ARFI利用聲輻射脈沖力使組織產(chǎn)生縱向位移和橫向傳導(dǎo)的剪切波，可反映組織生物力學(xué)特性；利用VTI可實(shí)現(xiàn)半定量診斷乳腺病變，VTIQ則可通過定量參數(shù)SWV反映病灶硬度而成為US的重要補(bǔ)充[10]。本研究發(fā)現(xiàn)NAC后MHR組病灶彈性評(píng)分下降比例高于NMHR組，且ΔVmean顯著增加；分析可能原因，乳腺癌細(xì)胞不斷侵襲周圍乳腺間質(zhì)及脂肪組織，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)締組織增生及纖維化，使組織硬度增加；腫瘤對(duì)化療產(chǎn)生顯著反應(yīng)時(shí)，腫瘤細(xì)胞生長、浸潤及轉(zhuǎn)移受到抑制，隨之細(xì)胞外基質(zhì)減少，其結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)特征發(fā)生改變，導(dǎo)致硬度降低[11]。本研究根據(jù)彈性評(píng)分和ΔVmean預(yù)測(cè)NAC療效的準(zhǔn)確率分別為90.38%和88.36%。EVANS等[12]采用剪切波彈性成像技術(shù)檢測(cè)乳腺癌單一ROI硬度，發(fā)現(xiàn)NAC反應(yīng)性與病灶平均硬度呈負(fù)相關(guān)。本研究針對(duì)6個(gè)以上ROI的平均值獲得病灶Vmean，更加客觀地反映病灶硬度。NAC病理反應(yīng)性為漸進(jìn)過程，故本研究以結(jié)束4個(gè)化療周期作為預(yù)測(cè)NAC療效的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，以盡早根據(jù)療效評(píng)估結(jié)果調(diào)整治療方案。HAYASHI等[13]采用應(yīng)變力彈性成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)NAC前腫瘤硬度預(yù)測(cè)其對(duì)NAC反應(yīng)性的價(jià)值較好。本研究發(fā)現(xiàn)NAC前MHR組與NMHR組病灶最大徑、血流分級(jí)、彈性評(píng)分及SWV差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本組乳腺癌病理分子亞型中HER-2陽性和TNBC者占比較低有關(guān)。ROC曲線結(jié)果顯示US聯(lián)合ARFI多參數(shù)指標(biāo)預(yù)測(cè)療效可使準(zhǔn)確性上升至92.30%，提示ARFI可作為US的重要補(bǔ)充，二者聯(lián)合應(yīng)用可顯著提升評(píng)估NAC療效的效能。

表4 US、ARFI參數(shù)對(duì)NAC療效的評(píng)估效能

圖3 US、ARFI各參數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合評(píng)估NAC療效的ROC曲線

綜上，US、ARFI均可預(yù)測(cè)NAC對(duì)于乳腺癌的療效，二者聯(lián)合可提高預(yù)測(cè)效能。本研究的主要局限性：樣本量少；且化療后部分病灶體積小于ROI，測(cè)量時(shí)可能包含病灶周邊正常腺體，影響測(cè)值準(zhǔn)確性，有待進(jìn)一步完善。