李 強(qiáng)，翟春苗，石占利，巨君芳，王國(guó)棟

1.杭州市中醫(yī)院 老年病科，浙江 杭州 310007

2.杭州市丁橋醫(yī)院，浙江 杭州 310016

3.浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，浙江 杭州 310006

血栓前狀態(tài)（prethrombotic state，PTS）指多種因素引起的止血、凝血和抗凝功能系統(tǒng)失調(diào)，導(dǎo)致血液中有形或無(wú)形成分的生物化學(xué)及血液流變學(xué)發(fā)生病理性改變，易導(dǎo)致血栓形成。隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)血小板聚集和凝血活性增強(qiáng)，纖溶活性減弱[1]，Keenan等[2]研究發(fā)現(xiàn)血栓和年齡存在指數(shù)函數(shù)關(guān)系，80歲以上人群血栓性疾病的患病率是20歲的200倍。

隨著人口老齡化加劇，器官功能衰退，老年慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。由于老年COPD患者機(jī)體長(zhǎng)期處于缺氧、二氧化碳儲(chǔ)留及酸中毒狀態(tài)，也加劇了血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。研究證實(shí)COPD患者存在凝血功能改變，且單純給予吸氧、解痙平喘、抗感染等常規(guī)治療并不能糾正其血液高凝狀態(tài)[3]。

COPD屬中醫(yī)的“肺脹”“喘證”，血瘀是其常見(jiàn)兼證，痰熱壅肺兼血瘀證為臨床常見(jiàn)證候類(lèi)型，也是其主要病機(jī)[4]。《血證論》：“須知痰水之壅，由瘀血使然，但去瘀血?jiǎng)t痰水自消”。血府逐瘀膠囊來(lái)源于《醫(yī)林改錯(cuò)》，系王清任創(chuàng)制的活血化瘀名方。方中紅花、桃仁活血祛瘀、破血行滯為君藥，牛膝活血通絡(luò)引血下行、川芎活血行氣祛風(fēng)止痛、赤芍祛瘀止痛、清熱涼血共為臣藥，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，生地黃滋陰，柴胡暢順氣機(jī)、疏肝解郁，枳殼、桔梗開(kāi)宣肺氣、止咳化痰，全方共奏活血化瘀、行氣止痛之功效。本試驗(yàn)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，選擇能夠反映血栓前狀態(tài)的凝血纖溶指標(biāo)、炎癥因子水平和呼吸功能進(jìn)行檢測(cè)，探討血府逐瘀膠囊改善COPD患者血栓前狀態(tài)，延緩疾病進(jìn)展，改善預(yù)后的情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本試驗(yàn)對(duì)象選擇COPD穩(wěn)定期和急性加重期（acute exacerbation of COPD，AECOPD）患者。COPD患者來(lái)自2017年12月至2019年12月于本院門(mén)診和住院部患者，所有COPD患者納入研究前均已接受規(guī)范治療，以保證其在研究期間藥物劑量保持不變。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V興醫(yī)院科研倫理委員會(huì)審核，符合倫理學(xué)要求（批件號(hào)2015KY017、2016KY056）。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（GOLD）2017版和中華醫(yī)學(xué)會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》2013年修訂版[5]。AECOPD選擇老年病科住院治療的病情嚴(yán)重程度分級(jí)II級(jí)[6]患者。COPD穩(wěn)定期參照《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（GOLD）2017版[7]選取C組及D組患者。

（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南》2011版[4]。主癥：口唇青紫，舌質(zhì)暗紅、紫暗、瘀斑，脈澀、沉；次癥：胸悶痛，面色紫暗。具備面色紫暗、唇甲青紫、舌質(zhì)紫暗或有瘀斑或瘀點(diǎn)、舌下靜脈迂曲和粗亂4項(xiàng)中的其中1項(xiàng)即可診斷血瘀證。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合COPD穩(wěn)定期或急性發(fā)作期診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡60～90歲；中醫(yī)辨證為血瘀證；自愿接受治療，同時(shí)簽署知情同意書(shū)；入選研究前3月內(nèi)沒(méi)有參加其他藥物臨床研究。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 患有惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病、出血及血栓栓塞性疾??；正在服用激素、華法林、肝素類(lèi)藥物的患者；合并嚴(yán)重心功能不全或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者；嚴(yán)重肝腎疾病；神志不清、癡呆、各種精神病患者等，無(wú)法正常進(jìn)行溝通者；呼吸衰竭需進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣者；已知對(duì)治療藥物過(guò)敏者。

1.1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) 失訪；中醫(yī)藥治療不能耐受。

1.2 治療方法

根據(jù)COPD病程長(zhǎng)、易反復(fù)發(fā)作的臨床特點(diǎn)，選取老年COPD急性加重期（AECOPD）、穩(wěn)定期（COPD）血瘀證患者各60例，按照數(shù)字表法隨機(jī)化分組，穩(wěn)定期分為COPD穩(wěn)定期對(duì)照組（COPD1）和治療組（COPD2）；急性加重期分為急性加重期對(duì)照組（AECOPD1）和治療組（AECOPD2）。COPD1和AECOPD1給予常規(guī)治療，COPD2和AECOPD2在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服血府逐瘀膠囊治療，療程12周。

1.2.1 COPD1組 參照《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（GOLD）2017版[7]予以常規(guī)治療。其中，C組給予噻托溴銨（思力華，批號(hào)H20140933；18 μg/粒，德國(guó)Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG公司），18 μg/次，1次/d。D組在C組基礎(chǔ)上，加布地奈德/福莫特羅干粉（信必可都保吸入劑，批號(hào)H20160447，瑞典Astra Zeneca AB公司），4.5 μg/次，2次/d。

1.2.2 COPD2組 COPD穩(wěn)定期患者在上述相應(yīng)治療基礎(chǔ)上，參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)肺系病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)頒布的《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南》2011版[4]：針對(duì)血瘀證患者，在中醫(yī)辨證治療基礎(chǔ)上，給予活血化瘀治療，口服血府逐瘀膠囊（批號(hào)Z12020223，36粒/盒；天津宏仁堂藥業(yè)有限公司公司），每次6粒，2次/d。

1.2.3 AECOPD1組 給予低流量吸氧、化痰止咳平喘，抗感染藥物、支氣管擴(kuò)張劑＋糖皮質(zhì)激素應(yīng)用，改善通氣，以及糾正電解質(zhì)酸堿平衡等治療。①鼻導(dǎo)管或面給吸氧，氧流量維持在1～2 L/min，8～10 h/d；②抗感染治療，開(kāi)始治療前留取合格痰液標(biāo)本，進(jìn)行痰培養(yǎng)和細(xì)菌藥物敏感性試驗(yàn)，先后按照經(jīng)驗(yàn)和痰培養(yǎng)及細(xì)菌藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果，及時(shí)調(diào)整抗菌藥物治療；③支氣管擴(kuò)張劑＋糖皮質(zhì)激素治療同COPD組。

1.2.4 AECOPD2組 AECOPD患者在上述相應(yīng)治療基礎(chǔ)上，參照穩(wěn)定期血瘀證患者，口服血府逐瘀膠囊（用法用量同COPD2組）。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

1.3.1 一般資料 采集所有受試者的性別、年齡、吸煙史等，同時(shí)記錄COPD患者病程、用藥情況、急性加重期發(fā)病頻率，身高、體質(zhì)量和生命體征（體溫、心率、呼吸、血壓）。

1.3.2 血樣采集 采集患者清晨空腹肘靜脈血8 mL，分成2份（A、B）標(biāo)記，取A樣本以3000 r/min離心l0 min取血清，取B樣本予肝素抗凝后以3000 r/min離心30 min取血漿，均保存于-80℃冰箱待檢。

1.3.3 檢測(cè)方法 COPD和AECOPD組患者于入院后當(dāng)天或第2天留取血標(biāo)本，進(jìn)行凝血功能及血栓與纖溶檢測(cè)、炎癥因子測(cè)定，治療12周后，復(fù)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)。

（1）凝血指標(biāo)的檢測(cè)：包括凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（D-dimer，DD），采用AMAX200型全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)。凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（thrombin-antithrombin complex，TAT）用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定，具體操作步驟按檢測(cè)試劑盒（上海吉?jiǎng)P基因科技有限公司）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

（2）血管內(nèi)皮凝血因子的測(cè)定：血漿凝血酶原片段1＋2（plasma prothrombin fragment 1＋2，F(xiàn)1＋2）用酶聯(lián)免疫法測(cè)定，血漿血管性假血友病因子（von Willebrand factor，vWF）及血管性血友病因子裂解酶（a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type I repeats-13，ADAMTS-13）水平使用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。檢測(cè)儀器為iMark全自動(dòng)酶標(biāo)儀（美國(guó)Bio-Rad公司），試劑盒購(gòu)自由上海吉?jiǎng)P基因科技有限公司，操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

（3）炎性因子C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）及白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8的測(cè)定：采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自上海吉?jiǎng)P基因科技有限公司，操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

（4）動(dòng)脈血?dú)馀c肺功能檢測(cè)：動(dòng)脈血?dú)獠捎肁BL90型全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x（丹麥雷度公司）分析，記錄指標(biāo)包括動(dòng)脈血氧分壓 [arterial partial pressure of oxygen，p(O2)]、動(dòng)脈二氧化碳分壓[arterial partial pressure of carbon dioxide，p(CO2)]。肺功能采用BTL-08肺功能測(cè)量?jī)x（英國(guó)BTL公司生產(chǎn)）檢測(cè)，記錄指標(biāo)包括用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1秒用力呼吸容積（volume of forced breathing in the first second，F(xiàn)EV1）、1秒鐘用力呼氣容積與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）、第一秒用力呼氣量占用力肺活量的百分率（first second forced expiratory volume accounts for the percentage of FVC，F(xiàn)EV1%）。

凝血功能指標(biāo)、動(dòng)脈血?dú)夥治?、肺功能、由醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心的專(zhuān)業(yè)檢驗(yàn)技師和肺功能室檢測(cè)，其余指標(biāo)由醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室完成。

2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料如凝血功能、炎癥因子及肺功能等指標(biāo)經(jīng)正態(tài)性驗(yàn)證均符合正態(tài)分布，以±s表示，COPD和AECOPD患者治療前后比較用配對(duì)T檢驗(yàn)，組間比較用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)結(jié)合采用重復(fù)測(cè)量方差分析。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，定義R≥0.9為顯著相關(guān)，R≥0.7為高度相關(guān)，0.4≤R＜0.7為中度相關(guān)，R＜0.4為低度相關(guān)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 一般資料

COPD患者來(lái)自2017年12月至2019年12月于本院門(mén)診和住院患者，各組性別、年齡、病程和體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）基線比較，差異不顯著（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 各組性別、年齡、病程和BMI基線情況 (±s)Table 1 Information of sex, age, course of disease and BMI baseline in each group (±s)

表1 各組性別、年齡、病程和BMI基線情況 (±s)Table 1 Information of sex, age, course of disease and BMI baseline in each group (±s)

組別 n/例 (男/女) 年齡/歲 病程/年 BMI/(kg·m-2)COPD1 15/15 74.80±9.49 17.30±4.52 25.56±1.80 COPD2 16/14 76.50±7.10 15.63±7.51 25.31±1.95 AECOPD1 13/17 75.77±9.27 17.47±3.28 26.00±2.12 AECOPD2 14/16 76.37±5.81 14.90±6.64 25.61±2.04

3.2 凝血功能指標(biāo)

與治療前比較，COPD1組僅PT有明顯差異（P＜0.05），其余各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著性差異，AECOPD1組APTT顯著縮短、FIB水平顯著降低（P＜0.01），DD、TAT水平明顯降低（P＜0.05）；COPD2組和AECOPD2組PT顯著縮短，DD、TAT和FIB水平顯著降低（P＜0.01），AECOPD2組APTT明顯縮短（P＜0.05），COPD2組TT明顯縮短（P＜0.05）。

治療后，與COPD1組比較，COPD2組PT顯著縮短，DD、TAT水平顯著降低（P＜0.01）；與AECOPD1組比較，AECOPD2組PT、APTT顯著縮短，DD水平顯著降低（P＜0.01），TAT水平明顯降低（P＜0.05）。見(jiàn)表2、3。

表2 各組凝血時(shí)間比較 (±s)Table 2 Comparison on coagulation time of each group (±s)

表2 各組凝血時(shí)間比較 (±s)Table 2 Comparison on coagulation time of each group (±s)

與同組治療前比較：☆P＜0.05 ☆☆P＜0.01；與COPD1組治療后比較：△P＜0.05 △△P＜0.01；與AECOPD1組治療后比較：▲P＜0.05 ▲▲P＜0.01，下表同☆P ＜ 0.05 ☆☆P ＜ 0.01 vs same group before treatment; △P ＜ 0.05 △△P ＜ 0.01 vs COPD1 group after treatment; ▲P ＜ 0.05 ▲▲P ＜ 0.01 vs AECOPD1 group after treatment, same as below tables

PT/s APTT/s TT/s組別 n/例 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后COPD1 30 13.17±1.63 12.13±1.66☆ 33.39±4.38 32.41±4.25 14.07±1.28 13.43±1.70 COPD2 30 14.02±1.37 15.27±1.16☆☆△△ 33.23±2.89 33.63±3.09 13.24±0.93 13.71±0.95☆A(yù)ECOPD1 30 13.17±1.56 13.27±1.48 32.28±4.10 34.68±3.25☆☆ 14.06±1.44 13.64±1.35 AECOPD2 30 12.56±1.35 16.49±1.64☆☆▲▲ 31.83±2.95 33.64±2.67☆▲▲ 13.49±0.78 13.78±0.85

3.3 血管內(nèi)皮凝血因子

與治療前比較，COPD1組各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著性差異，AECOPD1組F1＋2水平顯著降低、ADAMST-13水平顯著升高（P＜0.01）；COPD2組和AECOPD2組F1＋2、vWF水平顯著降低、ADAMST-13水平顯著升高（P＜0.01）。見(jiàn)表4。

治療后，與COPD1組比較，COPD2組3項(xiàng)指標(biāo)均有顯著性差異（P＜0.01）；與AECOPD1組比較，AECOPD2組3項(xiàng)指標(biāo)均有顯著性差異（P＜0.01）。見(jiàn)表4。

表4 各組血管內(nèi)皮凝血因子比較 (±s)Table 4 Comparison on vascular endothelial coagulation factors in each group (±s)

表4 各組血管內(nèi)皮凝血因子比較 (±s)Table 4 Comparison on vascular endothelial coagulation factors in each group (±s)

F1＋2/(nmol·L-1) vWF/(pg·mL-1) ADAMST-13/(ng·mL-1)組別 n/例 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后COPD1 30 1.72±0.43 1.89±0.36 9.26±2.41 9.03±2.58 482.88±79.86 471.87±70.52 COPD2 30 1.78±0.14 0.98±0.12☆☆△△ 10.09±0.90 7.30±0.87☆☆△△ 452.13±76.07 727.89±116.05☆☆△△AECOPD1 30 5.46±0.98 3.85±0.71☆☆ 15.60±3.30 13.95 ±3.70 297.76±43.99 346.45±73.08☆☆A(yù)ECOPD2 30 5.30±0.65 2.31±0.46☆☆▲▲ 15.73±1.16 8.96±1.55☆☆▲▲ 285.85±75.40 447.16±67.57☆☆▲▲

3.4 炎癥與呼吸功能指標(biāo)

與治療前比較，COPD1組CRP水平顯著下降（P＜0.01），IL-6、IL-8和p(CO2) 明顯下降（P＜0.05）；COPD2組、AECOPD1組和AECOPD2組CRP、IL-6、IL-8和p(CO2) 顯著降低，p(O2) 顯著升高（P＜0.01）。

表3 各組凝血與纖溶指標(biāo)比較 (±s)Table 3 Comparison on coagulation and fibrinolysis indexes in each group (±s)

表3 各組凝血與纖溶指標(biāo)比較 (±s)Table 3 Comparison on coagulation and fibrinolysis indexes in each group (±s)

DD/(mg·L-1) TAT/(μg·L-1) FIB/(g·L-1)組別 n/例 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后COPD1 30 1.83±0.13 1.79±0.23 11.50±1.73 11.39±1.69 3.56±0.47 3.87±0.66 COPD2 30 1.35±0.09 0.62±0.08☆☆△△ 11.18±1.59 6.88±1.25☆☆△△ 3.68±0.41 1.86±0.34☆☆A(yù)ECOPD1 30 4.53±1.03 3.90±0.94☆ 11.80±2.14 10.45±2.27☆ 4.86±0.75 3.95±0.62☆☆A(yù)ECOPD2 30 4.11±0.94 1.13±0.24☆☆▲▲ 11.61±1.55 4.28±0.86☆☆▲ 4.57±0.53 1.75±0.30☆☆

治療后，與COPD1組比較，COPD2組CRP水平和p(CO2) 顯著下降（P＜0.01），IL-6水平明顯降低（P＜0.05）；與AECOPD1組比較，AECOPD2組CRP、IL-6水平和p(CO2) 顯著下降（P＜0.01）；IL-8水平和p(O2) 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表5。

表5 各組炎癥指標(biāo)與動(dòng)脈血?dú)獗容^ (±s)Table 5 Comparison on inflammation indexes and arterial blood gas in each group (±s)

表5 各組炎癥指標(biāo)與動(dòng)脈血?dú)獗容^ (±s)Table 5 Comparison on inflammation indexes and arterial blood gas in each group (±s)

CRP/(mg·L-1) IL-6/(μg·L-1) IL-8/(μg·L-1)組別 n/例 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后COPD1 30 9.58±3.15 6.62±1.02☆☆ 13.06±3.85 10.80±2.22☆ 10.89±2.40 9.89±1.76☆COPD2 30 9.05±3.92 5.57±1.63☆☆△△ 10.34±2.99 6.37±2.08☆☆△ 10.16±2.87 6.00±1.59☆☆A(yù)ECOPD1 30 30.65±4.74 10.46±1.84☆☆ 23.37 ±5.27 17.08±3.97☆☆ 18.01±4.23 9.88±2.52☆☆A(yù)ECOPD2 30 32.56±11.14 9.33±2.37☆☆▲▲ 22.27±4.02 7.74±1.83☆☆▲▲ 19.15±2.36 6.27±0.86☆☆p(O2)/mm Hg p(CO2)/mm Hg組別 n/例治療前 治療后 治療前 治療后COPD1 30 79.23 ±6.62 80.90±6.18 43.00±3.77 40.80±4.34☆COPD2 30 82.30±4.41 90.48±6.67☆☆ 46.70±5.83 38.75±5.09☆☆△△AECOPD1 30 70.10 ±7.24 79.77±10.51☆☆ 53.23 ±8.25 44.97±1.88☆☆A(yù)ECOPD2 30 70.44±9.21 94.28±10.14☆☆ 52.96±5.16 43.95±3.21☆☆▲▲

3.5 肺功能指標(biāo)

與治療前比較，除COPD1組FEV1%外，各組FEV1、FEV1%、FEV1/FVC均顯著升高（P＜0.01）。

治療后，與COPD1組比較，COPD2組FEV1、FEV1%、FEV1/FVC顯著升高（P＜0.01）。與AECOPD1組比較，AECOPD2組僅FEV1%顯著升高（P＜0.01）。見(jiàn)表6。

表6 各組肺功能指標(biāo)比較 (±s)Table 6 Comparison on pulmonary function indexes in each group (±s)

表6 各組肺功能指標(biāo)比較 (±s)Table 6 Comparison on pulmonary function indexes in each group (±s)

FEV1/L FEV1% (FEV1/FVC)/%組別 n/例 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后COPD1 30 1.39±0.16 1.55±0.19☆☆ 58.67 ±4.53 60.47±2.74 60.47±5.49 65.70±7.06☆☆COPD2 30 1.52±0.19 1.84±0.12☆☆△△ 59.60±7.83 74.73±6.80☆☆△△ 57.30±4.72 69.03±5.96☆☆△△AECOPD1 30 1.22±0.14 1.54±0.21☆☆ 51.40 ±2.61 57.57 ±6.56☆☆ 49.77±5.41 56.63±4.46☆☆A(yù)ECOPD2 30 1.20±0.18 1.51±0.17☆☆ 47.47±4.83 62.20±6.53☆☆▲▲ 49.60±5.19 57.77±4.50☆☆

3.6 相關(guān)性分析

凝血功能相關(guān)性分析顯示，DD、FIB、F1＋2、vWF、ADAMST-13指標(biāo)之間高度相關(guān)；ADAMST-13與各指標(biāo)均呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表7。

表7 凝血功能相關(guān)性分析Table 7 Correlation analysis of coagulation function

如表8所示，DD、FIB、F1＋2、vWF與CRP、IL-6、IL-8、p(CO2) 呈正相關(guān)，與p(O2)、FEV1%、FEV1、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)；ADAMST-13則相反。

表8 凝血功能與呼吸功能相關(guān)性分析Table 8 Correlation analysis of blood coagulation function and respiratory function

3.7 不良反應(yīng)

本研究過(guò)程中，COPD1、COPD2和AECOPD2組均無(wú)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅AECOPD1組出現(xiàn)2例胃腸道不適，予對(duì)癥治療后緩解，繼續(xù)完成研究。

4 討論

老年COPD患者長(zhǎng)期處于缺氧、反復(fù)感染、酸中毒及高碳酸血癥的環(huán)境中，導(dǎo)致繼發(fā)性的紅細(xì)胞增多，血紅蛋白增加，相應(yīng)的血液黏滯度增高，凝血系統(tǒng)的活性隨之增強(qiáng)。同時(shí)老年COPD患者肝、腎功能異常，血漿凝血因子的生成、清除障礙，存在血管內(nèi)皮功能受損，往往處于高凝狀態(tài)或血栓前狀態(tài)[8]。研究發(fā)現(xiàn)血液高凝狀態(tài)和血栓形成可加速COPD的發(fā)展[9]。COPD急性加重期突出的病理變化特點(diǎn)表現(xiàn)為約有89.8%肺細(xì)小動(dòng)脈血栓形成[10]?！堵宰枞苑渭膊≡\治指南》指出，對(duì)于長(zhǎng)期臥床、紅細(xì)胞增多或脫水的COPD患者，無(wú)論是否存在高凝或血栓前狀態(tài)，都要合理及時(shí)應(yīng)用抗凝治療，但臨床中對(duì)于高齡患者應(yīng)用抗凝劑和抗血小板聚集藥物需要嚴(yán)密的監(jiān)控其凝血狀態(tài)，臨床應(yīng)用受到極大的限制[11-12]，而中醫(yī)藥則可以發(fā)揮其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[13-14]。

肺主氣，朝百脈，若肺氣不足，則脈道內(nèi)血液運(yùn)行無(wú)力，形成瘀血，痰瘀互結(jié)、阻塞經(jīng)絡(luò)而加重COPD的咳喘癥狀。COPD病性多虛實(shí)夾雜，病機(jī)本質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛責(zé)之肺脾腎3臟，標(biāo)實(shí)則為痰濁與瘀血?！兜は姆āた人浴吩疲骸胺蚊浂?，此痰挾瘀血礙氣而病”，表明瘀是COPD的主要病理產(chǎn)物和致病因素?！杜R證指南醫(yī)案》：“久病人絡(luò)即瘀血”，提示COPD患者治痰，也需重視化瘀通絡(luò)。采用中醫(yī)辨證或中西醫(yī)結(jié)合治療COPD穩(wěn)定期和急性加重期患者均獲得明顯的療效，尤其在改善咳痰喘，減少急性加重次數(shù)，提高呼吸功能、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量方面[15-17]。但是針對(duì)活血化瘀辨證治療對(duì)COPD患者高凝狀態(tài)的改善，及其是否通過(guò)調(diào)整血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定纖溶系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)，鮮有報(bào)道。

本研究所用血府逐瘀膠囊由王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》的血府逐瘀湯加減而來(lái)，主治瘀血所致的臨床常見(jiàn)病證。方中桃仁活血破血、止咳平喘；紅花通經(jīng)活血，兩者均有祛瘀作用，為君藥。當(dāng)歸、赤芍皆善入血分，涼血活血；赤芍兼能清泄血中郁熱，桔梗載藥上行、開(kāi)宣肺氣，與枳殼共具理氣寬中，一升一降，開(kāi)胸行氣，牛膝引藥下行、破瘀通經(jīng)；柴胡升達(dá)清陽(yáng)、疏肝解郁；生地黃涼血清熱，與當(dāng)歸共奏養(yǎng)陰潤(rùn)燥之功；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏活血化瘀、養(yǎng)陰行氣之功。

血栓前狀態(tài)由于影響因素多、動(dòng)態(tài)變化大，缺乏公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。作為交聯(lián)纖維蛋白的溶解產(chǎn)物DD水平升高，預(yù)示血管內(nèi)凝血傾向增強(qiáng)[18]。隨年齡變化DD臨界值能夠使特異度增加到34%～46%，而敏感度＞97%[19]。FIB是血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病公認(rèn)的重要危險(xiǎn)因素，與DD被認(rèn)為是機(jī)體凝血及纖溶活性評(píng)估的重要生物標(biāo)志物[20]。TAT含量增加反映機(jī)體凝血系統(tǒng)激活以及激活的程度，可以作為血栓早期診斷的指標(biāo)，與傳統(tǒng)凝血標(biāo)志物PT、APTT等相比，TAT水平敏感性更強(qiáng)且變化更明顯、迅速[21-22]。本研究結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)活血化瘀治療后，COPD組和AECOPD組的PT、DD、TAT和FIB均有明顯改善，明顯優(yōu)于常規(guī)治療的對(duì)照組，提示活血化瘀治療能夠明顯改善COPD患者的高凝狀態(tài)，且DD和FIB呈正相關(guān)。

COPD患者無(wú)論穩(wěn)定期和急性加重期，反復(fù)發(fā)作的肺部炎癥導(dǎo)致巨噬細(xì)胞被激活，后者誘導(dǎo)凝血活性增加，肺泡纖維沉積。作為凝血酶原被激活的特異分子標(biāo)志物F1＋2水平增高，與肺泡巨噬細(xì)胞被激活密切相關(guān)。激活的巨噬細(xì)胞釋放IL-6，引起高纖維蛋白原血癥，進(jìn)而刺激肝臟合成纖維蛋白原。vWF作為血管內(nèi)皮細(xì)胞源性凝血因子，有助于止血及血栓的形成[23]。ADAMTS-13為vWF的特異性裂解酶，使后者喪失介導(dǎo)血小板聚集而達(dá)到抗血栓的作用[24]，是為血栓性疾病與炎癥反應(yīng)的重要橋接或紐帶[25]。血漿ADAMTS-13水平下降導(dǎo)致vWF裂解減少，水平升高。本研究提示，COPD患者血漿F1＋2、vWF升高，ADAMTS-13水平下降，COPD加重期更顯著。經(jīng)過(guò)活血化瘀治療后，AECOPD組與COPD組的F1＋2、vWF水平下降，ADAMTS-13水平升高，這可能與COPD患者血栓前狀態(tài)（prethromboticstate，PTS）形成機(jī)制有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。相關(guān)性分析結(jié)果提示，DD、FIB與ADAMST-13、F1＋2、vWF高度相關(guān)；ADAMST-13與各指標(biāo)均呈負(fù)相關(guān)，揭示出COPD患者存在凝血纖溶系統(tǒng)失衡和內(nèi)皮功能失調(diào)的血栓前狀態(tài)。

血栓的形成和溶解，與一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)。血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞激活，炎癥及其微粒形成，觸發(fā)凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致高凝狀態(tài)[26]。肺血栓內(nèi)膜切除標(biāo)本約15%呈現(xiàn)中至重度炎癥，而10%免疫/炎癥基因在靜脈血栓栓塞癥（venous thrombus embolism，VTE）影響下表達(dá)顯著增加[27]。而急性全身炎癥反應(yīng)的細(xì)菌性膿毒癥，則是一個(gè)炎癥觸發(fā)凝血的典型[28]。促炎癥細(xì)胞因子IL-6、IL-8通過(guò)釋放生物活性物質(zhì)，浸潤(rùn)肺泡上皮，支氣管平滑肌持續(xù)性痙攣，導(dǎo)致COPD患者呈現(xiàn)較為嚴(yán)重的阻塞性通氣功能障礙[29]。同時(shí)，COPD加重期的缺氧及感染，能夠激活下游IL-6、IL-8的表達(dá)，對(duì)氣道、肺實(shí)質(zhì)的炎性反應(yīng)產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)[30]。本研究結(jié)果表明，COPD穩(wěn)定期和加重期患者經(jīng)過(guò)活血化瘀治療后，其CRP、IL-6、IL-8和p(CO2)各指標(biāo)均明顯下降，p(O2) 升高；CRP、IL-6和p(CO2)下降更明顯，可能與2組患者病程長(zhǎng)，缺氧癥狀改善不明顯有關(guān)。炎癥和動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)相關(guān)性分析也進(jìn)一步佐證COPD患者長(zhǎng)期慢性炎癥或急性發(fā)作、缺氧、高碳酸血癥和肺部功能下降的機(jī)制。

既往研究顯示，通過(guò)活血化瘀辨證治療CODP患者，可以改善臨床癥狀、緩解缺氧、減輕急性加重且不良反應(yīng)少[31-33]。本研究提示穩(wěn)定期和急性加重期的COPD患者均存在高凝和纖溶亢進(jìn)，尤其加重期更明顯。經(jīng)過(guò)活血化瘀治療，隨著凝血指標(biāo)和血管內(nèi)皮凝血因子的改善，炎癥指標(biāo)、呼吸功能也得到進(jìn)一步緩解，加重期比穩(wěn)定期改善更明顯。故血府逐瘀膠囊治療能夠明顯調(diào)節(jié)COPD患者的高凝狀態(tài)、改善炎癥指標(biāo)及肺功能。其改善患者血栓前狀態(tài)的作用機(jī)制與其抑制血小板聚集、降低DD、FIB水平和調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能有關(guān)。至于是否存在必然的因果關(guān)系，抗凝治療能否改善COPD患者臨床進(jìn)程，甚至生存質(zhì)量，尚有待進(jìn)一步研究闡明。

綜上，針對(duì)COPD患者開(kāi)展適度積極的抗凝治療，減輕其炎性反應(yīng)和血栓前狀態(tài)發(fā)生，有利于疾病的康復(fù)。本研究存在的不足之處在于，觀察周期短且樣本量較小，今后擬進(jìn)一步開(kāi)展有關(guān)COPD患者血栓前狀態(tài)的前瞻性多中心隊(duì)列研究，為COPD的治療及預(yù)防提供高質(zhì)量的循證證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突