許京華，李東升，李記天

(河南省洛陽正骨醫(yī)院/河南省骨科醫(yī)院，河南 鄭州 450016)

惡性骨腫瘤按照腫瘤的病灶來源可分為原發(fā)性(如骨肉瘤、尤文肉瘤、軟骨肉瘤)和繼發(fā)性(如肺癌、乳腺癌、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移)2種類型，由于惡性程度高，治療較為困難[1]。惡性骨腫瘤的常用療法包括手術(shù)、放療和化療，不同療法各有其適應(yīng)證?；煹某Ｒ姴涣挤磻?yīng)是骨髓抑制，可嚴(yán)重影響患者的免疫功能及生活質(zhì)量，甚至危及生命[2]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》載：“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛?！闭龤馓澨?，邪氣乘虛而入，是引起惡性腫瘤的主要原因[3]。腎為先天之本、脾為后天之本，在化療期間聯(lián)合應(yīng)用健脾補(bǔ)腎中藥可以起到減毒增效的作用[4]。為了觀察健脾補(bǔ)腎中藥對(duì)惡性骨腫瘤化療后骨髓抑制患者外周血象的影響，我們采用健脾補(bǔ)腎中藥聯(lián)合重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療惡性骨腫瘤化療后骨髓抑制，并與單純重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療進(jìn)行了比較，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料納入研究的患者共60例，男35例、女25例。年齡10～75歲，中位數(shù)24歲。均為2014年12月至2019年12月在河南省洛陽正骨醫(yī)院(河南省骨科醫(yī)院)住院治療的惡性骨腫瘤患者，其中骨肉瘤23例、尤文肉瘤7例、未分化多形性肉瘤14例、轉(zhuǎn)移癌(均為非小細(xì)胞型肺癌)16例。骨肉瘤、尤文肉瘤、未分化多形性肉瘤患者均參照《四肢骨腫瘤保肢治療指南》中的化療藥物使用方案[5](第1周靜脈滴注多柔比星60 mg·m-2、順鉑100 mg·m-2，第2周水化治療，第3周先靜脈滴注甲氨喋呤8 mg·m-2、6 h后再肌肉注射亞葉酸鈣9～15 mg)進(jìn)行治療，骨轉(zhuǎn)移癌患者均采用多西紫杉醇(60 mg·m-2)聯(lián)合順鉑(30 mg·m-2)的化療方案[6]進(jìn)行治療。試驗(yàn)方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為惡性骨腫瘤；②年齡10～75歲；③原發(fā)性惡性骨腫瘤采用同一治療方案，骨轉(zhuǎn)移癌采用同一治療方案；④第1個(gè)化療周期結(jié)束后24 h內(nèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤4.0×109個(gè)·L-1；⑤中醫(yī)辨證為脾腎虧虛證[7]；⑥卡氏評(píng)分[8]≥60分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并骨髓疾病、感染性疾病或其他引起白細(xì)胞減少的疾病者；②合并腦、心、肝及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；③腫瘤轉(zhuǎn)移侵犯骨髓者；④過敏體質(zhì)者；⑤妊娠期婦女；⑥精神病患者。

1.4 退出標(biāo)準(zhǔn)①自行退出試驗(yàn)者；②治療依從性差者；③治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不宜繼續(xù)參加試驗(yàn)者。

2 方 法

2.1 分組方法采用隨機(jī)數(shù)字表將符合要求的患者隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和單純西藥組。

2.2 治療方法聯(lián)合治療組采用健脾補(bǔ)腎中藥聯(lián)合重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療，單純西藥組采用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療，2組均治療1個(gè)療程。

第1個(gè)化療周期結(jié)束后，常規(guī)皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子150 μg，每日1次，連續(xù)治療7 d為1個(gè)療程。健脾補(bǔ)腎中藥藥物組成：黃芪30 g，黨參30 g，補(bǔ)骨脂15 g，雞血藤15 g，熟地黃15 g，當(dāng)歸15 g，枸杞子15 g，炙甘草6 g。上藥統(tǒng)一由本院藥房煎煮，每次口服200 mL，每日2次，連續(xù)服用7 d為1個(gè)療程。

治療期間，至少進(jìn)行2次血常規(guī)檢查，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥9.5×109個(gè)·L-1時(shí)停用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子。

2.3 臨床療效評(píng)價(jià)方法比較2組患者治療前后外周血液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量及血小板計(jì)數(shù)，并評(píng)估白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板抑制程度[6]。治療結(jié)束1周后，評(píng)價(jià)患者臨床癥狀改善情況[6]及生活質(zhì)量。臨床癥狀改善情況：顯著改善，療效指數(shù)≥80%；部分改善，療效指數(shù)30%～79%；無效，療效指數(shù)<30%。療效指數(shù)=[(治療前癥狀積分-治療后癥狀積分)/治療前癥狀積分×100%]。生活質(zhì)量：改善，治療后卡氏評(píng)分較治療前增加10分以上；穩(wěn)定，治療后卡氏評(píng)分較治療前增加或減少10分及以內(nèi)；降低，治療后卡氏評(píng)分較治療前減少10分以上。

2.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，2組患者性別、惡性骨腫瘤類型的組間比較均采用χ2檢驗(yàn)，年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、血小板計(jì)數(shù)的組間比較均采用t檢驗(yàn)，白細(xì)胞抑制程度、血紅蛋白抑制程度、血小板抑制程度、臨床癥狀改善情況、生活質(zhì)量的組間比較均采用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

3 結(jié) 果

3.1 分組結(jié)果聯(lián)合治療組和單純西藥組各30例，2組患者基線資料比較，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可比性(表1)。

表1 2組惡性骨腫瘤化療后骨髓抑制患者的基線資料

3.2 療效評(píng)價(jià)結(jié)果

3.2.1白細(xì)胞計(jì)數(shù) 治療前2組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療結(jié)束1周后，2組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于治療前，且聯(lián)合治療組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于單純西藥組(表2)。

3.2.2血紅蛋白含量 治療前2組患者的血紅蛋白含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療結(jié)束1周后，2組患者的血紅蛋白含量均高于治療前，且聯(lián)合治療組患者的血紅蛋白含量高于單純西藥組(表3)。

表3 2組惡性骨腫瘤化療后骨髓抑制患者治療前后的血紅蛋白含量

3.2.3血小板計(jì)數(shù) 治療前2組患者的血小板計(jì)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療結(jié)束1周后，2組患者的血小板計(jì)數(shù)均高于治療前，且聯(lián)合治療組患者的血小板計(jì)數(shù)高于單純西藥組(表4)。

表4 2組惡性骨腫瘤化療后骨髓抑制患者治療前后的血小板計(jì)數(shù)

3.2.4白細(xì)胞抑制程度 治療結(jié)束1周后，聯(lián)合治療組患者的白細(xì)胞抑制程度優(yōu)于單純西藥組(Z=-2.717，P=0.007)，見表5。

表5 2組惡性骨腫瘤化療后骨髓抑制患者治療結(jié)束1周后的白細(xì)胞抑制程度 單位：例

3.2.5血紅蛋白抑制程度 治療結(jié)束1周后，聯(lián)合治療組患者的血紅蛋白抑制程度優(yōu)于單純西藥組(Z=-2.547，P=0.011)，見表6。

表6 2組惡性骨腫瘤化療后骨髓抑制患者治療結(jié)束1周后的血紅蛋白抑制程度 單位：例

3.2.6血小板抑制程度 治療結(jié)束1周后，聯(lián)合治療組患者的血小板抑制程度優(yōu)于單純西藥組(Z=-2.009，P=0.045)，見表7。

表7 2組惡性骨腫瘤化療后骨髓抑制患者治療結(jié)束1周后的血小板抑制程度 單位：例

3.2.7臨床癥狀改善情況 治療結(jié)束1周后，聯(lián)合治療組患者的臨床癥狀改善情況優(yōu)于單純西藥組(Z=-2.363，P=0.018)，見表8。

表8 2組惡性骨腫瘤化療后骨髓抑制患者治療結(jié)束1周后的臨床癥狀改善情況 單位：例

3.2.8生活質(zhì)量 治療結(jié)束1周后，聯(lián)合治療組患者的生活質(zhì)量高于單純西藥組(Z=-2.430，P=0.015)，見表9。

表9 2組惡性骨腫瘤化療后骨髓抑制患者治療結(jié)束1周后的生活質(zhì)量 單位：例

3.2.9其他 治療過程中，單純西藥組6例應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素、3例輸注血小板，聯(lián)合治療組無1例采取上述措施。

4 討 論

近年來，惡性腫瘤的發(fā)生率逐漸增高，對(duì)患者的生命造成了嚴(yán)重威脅[9]。不同類型惡性骨腫瘤的發(fā)病特點(diǎn)也不同，如75%的骨肉瘤發(fā)生于30歲以下人群[10]，而骨轉(zhuǎn)移癌則多見于50歲以上人群[11]。從手術(shù)、化療、放療到靶向治療，惡性骨腫瘤的治療方法逐漸增多，但多數(shù)患者在采用上述方法治療后仍會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，因此惡性骨腫瘤的治療目前仍是世界難題[12]。

有關(guān)惡性腫瘤化療后骨髓抑制，尤其是白細(xì)胞減少的文獻(xiàn)報(bào)道較為多見，但關(guān)于惡性骨腫瘤化療后骨髓抑制的文獻(xiàn)報(bào)道卻相對(duì)少見。對(duì)于惡性程度較高且對(duì)化療較為敏感的患者，化療仍是主要治療方法，但化療藥物的不良反應(yīng)則限制了其應(yīng)用，其中最嚴(yán)重的是骨髓抑制。骨髓抑制的出現(xiàn)可能與化療藥物誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞凋亡、壞死有關(guān)[13]?；熕幬锟赏瑫r(shí)抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞及增殖活躍的造血細(xì)胞[14]，引起骨髓抑制，導(dǎo)致患者的免疫功能低下、生活質(zhì)量降低，嚴(yán)重阻礙了化療的順利進(jìn)行。化療后骨髓抑制患者的常見臨床表現(xiàn)是疲勞、納差、心悸、氣短、多汗、肢體酸軟，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)繼發(fā)性出血或感染，容易危及患者的生命，這也是終止化療的重要原因?；熀蠊撬枰种频闹委煟R床常用的是重組人粒細(xì)胞集落刺激因子和血小板，優(yōu)點(diǎn)是起效快、療效好、應(yīng)用范圍廣，但療效維持時(shí)間短，停藥后白細(xì)胞可迅速下降，而且會(huì)促進(jìn)大量未成熟細(xì)胞釋放入血液，加速骨髓再生能力衰退，導(dǎo)致患者出現(xiàn)發(fā)熱、疼痛等癥狀[15]。此外，多次輸注血小板可導(dǎo)致血小板產(chǎn)生抗體[16]。利血生片和鯊肝醇片聯(lián)合或單獨(dú)應(yīng)用，是治療白細(xì)胞減少癥的常用藥物，但起效相對(duì)較慢、效果欠佳[17]。中醫(yī)藥治療惡性腫瘤，在減輕臨床癥狀、提高免疫功能、改善生活質(zhì)量等方面具有一定優(yōu)勢(shì)，有利于化療順利進(jìn)行。因此，深入研究化療后骨髓抑制特點(diǎn)，有針對(duì)性地選擇相應(yīng)中藥進(jìn)行治療，具有重要臨床意義。

化療后骨髓抑制患者的食少便溏、體倦乏力、少氣懶言、腰膝酸軟、眩暈耳鳴、心悸氣短、面白少華等癥狀，可歸于中醫(yī)學(xué)“虛勞”“血虛”等范疇[18-19]?；熕幬镆鸬牟涣挤磻?yīng)可視為邪氣，邪氣與正氣交爭，可傷及脾腎[20]。脾主運(yùn)化，為氣血生化之源，脾虛則氣血生化乏源；腎藏精，主骨生髓，精血互生，腎虛則髓不能滿、血不能化生。因此，對(duì)于化療引起的脾腎虧虛證，可采用健脾補(bǔ)腎中藥進(jìn)行治療[21]。我們采用的健脾補(bǔ)腎中藥中，黃芪、黨參，益氣健脾、生津補(bǔ)血為君；補(bǔ)骨脂、枸杞子、熟地黃，補(bǔ)腎養(yǎng)陰、填精益髓為臣；當(dāng)歸、雞血藤，補(bǔ)血活血為佐(因氣虛可致血瘀，故佐用活血藥)；炙甘草調(diào)和諸藥為使。研究表明，黃芪能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞的抗腫瘤能力，保護(hù)肝腎功能，恢復(fù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡；黨參可興奮神經(jīng)系統(tǒng)，提高免疫功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；補(bǔ)骨脂可提高骨髓造血功能，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化，抑制骨吸收及腫瘤細(xì)胞增殖；枸杞子能促進(jìn)造血功能恢復(fù)，增強(qiáng)免疫功能；熟地黃可促進(jìn)多功能造血干細(xì)胞的增殖、分化，能刺激骨髓紅系造血祖細(xì)胞的生成，有利于減輕貧血癥狀；當(dāng)歸可直接或間接通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞和造血微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞合成，促進(jìn)血細(xì)胞的生成；雞血藤具有促進(jìn)造血、抗腫瘤、抗病毒、抗氧化等作用[22]。黃芪、黨參及當(dāng)歸聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)免疫功能，能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞生長[23-26]。具有補(bǔ)益功效的中藥，可促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化，提高造血功能[26]。將健脾補(bǔ)腎中藥與化療同步或提前使用，可減輕化療引起的白細(xì)胞減少癥[21]。大劑量化療聯(lián)合健脾補(bǔ)腎中藥治療惡性腫瘤，可增強(qiáng)化療效果、減輕化療藥物的不良反應(yīng)、減少重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用，使化療周期能按時(shí)、足量完成[27]。

本研究發(fā)現(xiàn)，單純西藥組患者治療結(jié)束后的血紅蛋白含量及血小板計(jì)數(shù)均較治療前提高，可能與停用化療藥后患者心情舒暢、飲食改善有關(guān)；聯(lián)合治療組患者治療結(jié)束后的白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板抑制程度均優(yōu)于單純西藥組，說明聯(lián)合治療組患者的骨髓抑制程度得到顯著改善，因此聯(lián)合治療組患者的生活質(zhì)量也高于單純西藥組。由于我們選擇的研究對(duì)象均為第1個(gè)化療周期結(jié)束后的患者，且觀察時(shí)間有限，不適合進(jìn)行腫瘤本身變化的評(píng)價(jià)。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)于惡性骨腫瘤化療后骨髓抑制患者，在采用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用健脾補(bǔ)腎中藥口服治療，可以增加外周血液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量及血小板計(jì)數(shù)，減輕骨髓抑制程度，有利于改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，其療效優(yōu)于單純采用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射治療。由于本研究樣本量較小，且觀察時(shí)間有限，后期還需進(jìn)一步深入研究。