鐘尤，馬玉香，強(qiáng)磊

(中國藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198)

銀屑病在民間俗稱“牛皮癬”，是一種發(fā)病率較高的慢性、頑固性皮膚病，具有遺傳性、病情反復(fù)、臨床表現(xiàn)多樣等特點(diǎn)[1-2]。全世界患病率約為2%～4%，是成年人最常見的皮膚病之一[3]。銀屑病的主要病理表現(xiàn)為表皮角質(zhì)化過度及角化不全、棘層細(xì)胞肥厚、免疫細(xì)胞浸潤及血管擴(kuò)張等。該病的發(fā)病原因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，至今尚未找到根治的方法。從目前的研究來看，銀屑病是一種由環(huán)境因素刺激、多基因遺傳控制、免疫機(jī)制介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)生發(fā)展過程中涉及血管增生遷移、天然T細(xì)胞分化、炎性細(xì)胞浸潤、角質(zhì)形成細(xì)胞增殖等多個(gè)環(huán)節(jié)[4]。參與銀屑病免疫反應(yīng)的細(xì)胞有很多種，包含T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞(neutrophil)、樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)以及巨噬細(xì)胞等[1]。銀屑病皮損處有明顯的炎癥浸潤，多種炎癥因子相互作用，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大作用并形成炎癥持續(xù)環(huán)路，使銀屑病患者局部炎癥反應(yīng)異常激活[1]。銀屑病患者的皮膚組織病變十分明顯，其中最顯著的病理特征為表皮增厚，在銀屑病皮損中角質(zhì)形成細(xì)胞(keratinocyte，KC)生長動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)出一種特殊紊亂狀態(tài)，表現(xiàn)為KC的過度增殖和異常分化[5]。

瞬時(shí)受體電位通道(transient receptor potential channel,TRP)是細(xì)胞膜上的一類陽離子通道，廣泛參與感知各種細(xì)胞內(nèi)外刺激及維持離子穩(wěn)態(tài)等多種生命活動(dòng)。按照TRP作用和組織分布的差異，可分為瞬時(shí)受體電位香草酸亞型(TRPV)、經(jīng)典瞬時(shí)受體電位(TRPC)、瞬時(shí)受體電位錨蛋白(TRPA)、M型瞬時(shí)受體電位(TRPM)、多囊蛋白類瞬時(shí)受體電位(TRPP)、黏脂質(zhì)類瞬時(shí)受體電位(TRPML)和無機(jī)械感受器電位C(TRPN)7個(gè)亞家族[6]。TRP通道在細(xì)胞快速感受外界刺激以及細(xì)胞增殖、分化和凋亡等方面起著至關(guān)重要的作用，其表達(dá)或者活性異常能夠引起嚴(yán)重的人類疾病[7]。TRP通道能夠接受外界環(huán)境中的各種刺激，例如溫度、pH或滲透壓的變化、壓力、剪切應(yīng)力、機(jī)械拉伸、氧化應(yīng)激、磷脂和磷脂代謝物等。此外，它們能對(duì)組織損傷和炎癥過程中產(chǎn)生的內(nèi)源性物質(zhì)和信使產(chǎn)生響應(yīng)[8]。

瞬時(shí)受體電位離子通道表達(dá)在皮膚的許多細(xì)胞或結(jié)構(gòu)上，如感覺神經(jīng)、角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等[9]。TRP通道對(duì)維持正常皮膚功能(如皮膚屏障、溫度感覺)起重要作用，并且病理?xiàng)l件下也發(fā)揮著重要作用。TRP通道參與多種皮膚病的發(fā)生發(fā)展，如皮膚炎癥、皮膚癌和毛發(fā)異常等[10-12]。因此，它們還可以作為許多皮膚疾病新療法的靶標(biāo)，包括炎癥性皮膚病、遺傳性疾病(例如Darier氏病)、自身免疫病、纖維化疾病和傷口愈合延遲、色素沉著疾病、惡性黑色素瘤或非黑色素瘤皮膚癌[9]。近年來，TRP通道在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用引起了人們的重視。TRP通道在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和生長控制中起著關(guān)鍵作用，并且參與了皮膚瘙癢感覺的傳導(dǎo)、神經(jīng)元與非神經(jīng)組織免疫和炎癥調(diào)節(jié)以及角質(zhì)形成細(xì)胞增殖分化的調(diào)控等一系列有關(guān)銀屑病發(fā)生發(fā)展的病理活動(dòng)。因此，深入了解TRP通道與銀屑病的關(guān)系，對(duì)研究銀屑病發(fā)病機(jī)制，開發(fā)新的藥物治療靶點(diǎn)有著非常重要的意義。本文主要綜述了目前研究中與銀屑病生理病理過程關(guān)系較為密切的幾個(gè)TRP家族與銀屑病的關(guān)系(見圖1)。

圖1 TRP通道的分類及其參與銀屑病發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

1 TRPV亞家族與銀屑病

TRPV1通道又稱為辣椒素受體或香草酸受體亞型(VR)1，辣椒素或溫度變化(>43 ℃)可以直接激活該通道。隨著對(duì)TRPV1通道研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)TRPV1也能被低PH和脂氧合酶產(chǎn)物如白三烯B4激活，并被ATP、緩激肽、前列腺素(PGE2,PGI2)、組胺、活性氧物種、蛋白酶和PAR2致敏[10，13]。研究表明TRPV1在非神經(jīng)元皮膚細(xì)胞中具有促炎作用。在體外，已證明辣椒素(TRPV1激動(dòng)劑)可以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞環(huán)氧合酶2(COX-2)的上調(diào)并增加炎性介質(zhì)(如IL-8和PGE2)的釋放[14-15]。除體外實(shí)驗(yàn)外，體內(nèi)的研究也表明TRPV1在炎性皮膚疾病中的促炎作用。例如，辣椒素增強(qiáng)了豚鼠的過敏性接觸性皮炎[16]。在無毛小鼠中，抑制TRPV1的活化可以降低紫外線誘導(dǎo)的MMP-2、MMP-3、MMP-9或MMP-13以及促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-2、IL-4、TNF-α和COX-2的mRNA和蛋白表達(dá)水平[17]。神經(jīng)源性TRPV1還通過神經(jīng)源性機(jī)制從感覺神經(jīng)末梢釋放降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和P物質(zhì)(SP)誘發(fā)急性炎癥(這種炎癥被定義為神經(jīng)源性炎癥)[18]。研究顯示TRPV1抑制劑在IMQ誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型中，可在很大程度上預(yù)防瘙癢和皮膚炎癥的發(fā)生，同時(shí)降低背根節(jié)細(xì)胞(DRG)神經(jīng)元中降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的表達(dá)[19]。與WT小鼠相比，IMQ誘發(fā)的TRPV1-KO小鼠銀屑病的臨床評(píng)分、TEWL評(píng)分、皮膚增生程度、Munro微血管面積(MM)和血管生成均顯著降低，表明皮膚炎癥和屏障缺損減輕[20]。TRPV1與炎癥過程中各類細(xì)胞因子的緊密關(guān)系，使其與銀屑病發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生了密切的聯(lián)系。在銀屑病斑塊的角質(zhì)形成細(xì)胞中，TRPV1的表達(dá)水平高于正常人[21]。NGF/TrkA/TRPV1通路被認(rèn)為是銀屑病發(fā)病的重要機(jī)制。銀屑病患者的皮損在真皮和表皮都有更豐富的神經(jīng)支配，與非皮損或非瘙癢性皮損相比，銀屑病斑塊中存在大量NGF免疫反應(yīng)性角質(zhì)形成細(xì)胞以及高表達(dá)TrkA的神經(jīng)纖維[22]。

TRPV2在許多免疫細(xì)胞中表達(dá)，主要有巨噬細(xì)胞，肥大細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞[23-24]。最近的研究得出結(jié)論，TRPV2對(duì)于肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能至關(guān)重要。敲除巨噬細(xì)胞TRPV2顯著地抑制了NF-κB通路，TRPV2對(duì)于鼠巨噬細(xì)胞的吞噬作用、遷移和細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6)的產(chǎn)生有重要意義。同時(shí)，TRPV2介導(dǎo)了鼠和人培養(yǎng)的肥大細(xì)胞系中的脫粒和活化[25-27]。因此，開發(fā)靶向TRPV2的藥物可能在巨噬細(xì)胞起關(guān)鍵作用的疾病例如銀屑病中發(fā)揮有益作用。值得注意的是，人類皮膚的角質(zhì)形成細(xì)胞也有TRPV2的表達(dá)[28]，但角質(zhì)形成細(xì)胞衍生的TRPV2的確切作用仍不清楚，需要進(jìn)一步研究。

TRPV3在瘙癢性銀屑病皮膚中的表達(dá)升高。在用TRPV3-激動(dòng)劑(丁子香酚)刺激后，小鼠角質(zhì)形成細(xì)胞釋放出促炎細(xì)胞因子IL-1α，緩激肽以及組胺使TRPV3致敏[29]。此外，在小鼠角質(zhì)形成細(xì)胞和背根節(jié)細(xì)胞(DRG)共培養(yǎng)系統(tǒng)中，加熱后角質(zhì)形成細(xì)胞衍生的TRPV3參與了ATP的釋放，并且證明ATP降低了TRPV3對(duì)其激動(dòng)劑的敏感性[30-31]。出除此之外，調(diào)節(jié)重要炎癥過程的花生四烯酸可增強(qiáng)小鼠角質(zhì)形成細(xì)胞的TRPV3通道功能。值得注意的是，TRPV3在皮膚穩(wěn)態(tài)，NO代謝和傷口愈合中也起作用。在培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞中TRPV3的激活可誘導(dǎo)NO的產(chǎn)生，這促進(jìn)了角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移，并且在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，TRPV3激活改善了傷口的愈合[15]?；贜O調(diào)節(jié)血管緊張度和血管舒張的事實(shí)，可以推測(cè)角質(zhì)形成細(xì)胞通過激活TRPV3釋放NO介導(dǎo)血管舒張進(jìn)而引發(fā)紅斑[32]。這些研究提示TRPV3可能在銀屑病主要癥狀——紅斑中發(fā)揮作用。

TRPV4與連接蛋白(如β-catenin和e-cadherin)在功能上共表達(dá)，從而形成適當(dāng)?shù)谋砥て琳蟍33]。TRPV4和TRPV6通過調(diào)節(jié)角蛋白和總苞素的表達(dá)來協(xié)調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞的終末分化過程[34]。體內(nèi)研究表明，小鼠Trpv6基因的缺失會(huì)導(dǎo)致皮膚鈣水平下降，角質(zhì)層厚度變薄，20%的動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)脫發(fā)和皮炎[35]?？傊?，TRPV4、TRPV6可能對(duì)皮膚屏障功能、角化細(xì)胞增殖和分化很重要，因此可能作為銀屑病中針對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖分化異常的一個(gè)有前途的靶點(diǎn)。

2 TRPA1與銀屑病

類似于TRPV1-4，TRPA1也可被溫度變化激活，從而介導(dǎo)熱敏。TRPA1主要在初級(jí)感覺神經(jīng)元中表達(dá)，皮膚角質(zhì)細(xì)胞中也有少量表達(dá)。TRPA1對(duì)瘙癢的感覺和知覺很重要。特別地，TRPA1介導(dǎo)不依賴組胺的瘙癢(這是銀屑病等慢性瘙癢疾病所必需的)，因此TRPA1是可以作為開發(fā)抗銀屑病瘙癢藥物的良好靶標(biāo)[36-37]。事實(shí)上，TRPA1也在角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、分化和屏障功能中發(fā)揮作用，TRPA1激活可引起未分化的角質(zhì)形成細(xì)胞中鈣水平的升高[38]。在原代人角質(zhì)形成細(xì)胞中，TRPA1的激活促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖分化的基因(熱休克蛋白、細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶等)的表達(dá)[39]。TRPA1在炎癥條件下似乎被上調(diào)，一些內(nèi)源性促炎和傷害感受介質(zhì)(前列腺素、緩激肽、蛋白酶、氧化應(yīng)激)可以激活并敏化TRPA1[40-41]。TRPA1的激活通過感覺神經(jīng)末梢或非神經(jīng)元細(xì)胞釋放SP和CGRP而導(dǎo)致炎癥。體外實(shí)驗(yàn)顯示，角質(zhì)形成細(xì)胞上TRPA1的激活導(dǎo)致IL-1α，IL-1β和PGE2 的釋放[39]。在體內(nèi)，肉桂醛激活TRPA1會(huì)引起耳部水腫(SP依賴性)和白細(xì)胞浸潤，而 TRPA1拮抗劑可以預(yù)防肉桂醛誘導(dǎo)的耳部水腫[42]。非常有趣的是，最近的研究表明，神經(jīng)元與非神經(jīng)元的TRPA1受體激活可以產(chǎn)生對(duì)銀屑病皮炎的保護(hù)作用[43]。在IMQ誘導(dǎo)的銀屑病模型中，TRPV1功能被抑制時(shí)，銀屑病樣皮炎癥狀減輕，而在TRPA1基因敲除小鼠和TRPA1拮抗劑治療中銀屑病樣癥狀顯著增強(qiáng)[44]。TRPV1和TRPA1通道可能在基礎(chǔ)條件下在感覺神經(jīng)元中形成異二聚體，并且在炎癥過程中兩者都能夠交叉調(diào)節(jié)彼此的活動(dòng)(交叉致敏/脫敏)[43]。這表明TRPA1可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性起作用，可能是通過調(diào)節(jié)TRPV1的活性發(fā)揮作用。同時(shí)，研究還證明，在CD4+T細(xì)胞向T helper表型1(Th1)激活過程中，TRPA1和TRPV1之間存在相互作用。在IMQ誘導(dǎo)的皮膚炎癥中，TRPA1也在CD4+T細(xì)胞中共定位[44]。盡管TRPA1 的促炎作用已經(jīng)被證實(shí)，但不斷有新的證據(jù)表明其對(duì)于皮膚炎癥的保護(hù)作用，對(duì)于TRPA1與銀屑病的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究探索。

3 TRPC亞家族與銀屑病

TRPC1、TRPC4、TRPC5、TRPC6和TRPC7是TRPC通道在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中的重要代表[45]。由于鈣是表皮角質(zhì)形成細(xì)胞更新的主要調(diào)節(jié)劑，鈣的內(nèi)流可以觸發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞分化過程，因此多項(xiàng)研究表明TRPC通道在角質(zhì)形成細(xì)胞分化和增殖中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。TRPC1、TRPC4、TRPC6介導(dǎo)鈣內(nèi)流并誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的終末分化[46]。TRPC6激活劑(hyperforin)可以引起角質(zhì)形成細(xì)胞TRPC6介導(dǎo)的鈣內(nèi)流，并且TRPC6激活隨后誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化并抑制增殖[47]。而TRPC通道的下調(diào)可以導(dǎo)致銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞分化受損和增殖增強(qiáng)[48]。TRPC4也可以通過DAG刺激并增強(qiáng)鈣進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。TRPCs功能受損可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并增加終末分化。越來越多的證據(jù)表明，銀屑病斑塊中TRPC通道的表達(dá)水平受到抑制[47]。未來對(duì)于TRPC 亞家族深入的研究，也許可以為銀屑病藥物開發(fā)打開新的思路。

4 TRPM亞家族與銀屑病

TRPM通道在角質(zhì)形成細(xì)胞和許多免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞)都有表達(dá)，使其成為皮膚病治療的潛在靶標(biāo)[49]。然而，它們?cè)诩膊顟B(tài)中的功能作用目前還不完全清楚。目前的研究發(fā)現(xiàn)，降溫和薄荷醇能有效抑制人和小鼠的瘙癢行為，而TRPM8是主要的冷傳感器和薄荷醇目標(biāo)，使用選擇性和有效的TRPM8激活劑，可以改善各種皮膚條件下的瘙癢癥狀[50]。眾所周知銀屑病等炎癥性皮膚病可通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能來改善。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TRPM2、TRPM4和TRPM7在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞中的功能性作用。例如，TRPM2在原代人CD4+T細(xì)胞中表達(dá)，并在T細(xì)胞刺激后上調(diào)[51]。TRPM2在T細(xì)胞中發(fā)揮作用[52]，但其對(duì) T細(xì)胞調(diào)節(jié)作用仍不清楚。此外，TRPM2與抗原刺激后肥大細(xì)胞脫粒，以及受ADP-核糖調(diào)節(jié)的粒細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化因子產(chǎn)生有關(guān)[53-54]。TRPM4被報(bào)道可以介導(dǎo)免疫細(xì)胞中的膜去極化。因此，推測(cè)TRPM4激活可調(diào)節(jié)T細(xì)胞中的鈣信號(hào)，從而影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生和肥大細(xì)胞功能(減輕肥大細(xì)胞脫粒)[55-56]。另一方面，TRPM4與樹突狀細(xì)胞遷移有關(guān)[57]。因此，TRPM4的促炎或抑炎作用取決于特異性免疫細(xì)胞，需要進(jìn)一步研究以確定其在炎性皮膚疾病中的作用。還要注意的是，TRPM7也可在免疫細(xì)胞(淋巴細(xì)胞，肥大細(xì)胞)中表達(dá)，并被認(rèn)為參與淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞的增殖。目前，科研人員正努力開發(fā)更加高效、高選擇性 TRPM8激活劑用以改善瘙癢癥狀，但要搞清楚TRPM通道在免疫細(xì)胞發(fā)揮什么作用，能否有機(jī)會(huì)開發(fā)新的銀屑病藥物靶點(diǎn)，還有很長的路要走。

綜上所述，TRP通道主要參與了皮膚瘙癢感覺的傳導(dǎo)、神經(jīng)元與非神經(jīng)組織免疫和炎癥的調(diào)節(jié)以及角質(zhì)形成細(xì)胞增殖分化的調(diào)控等一系列有關(guān)銀屑病發(fā)生發(fā)展的病理活動(dòng)。因此，深入了解TRPs與銀屑病的關(guān)系，對(duì)研究銀屑病發(fā)病機(jī)制，開發(fā)新的藥物治療靶點(diǎn)有著非常重要的意義。希望未來有更多TRP通道具體機(jī)制的研究，以便更深入地討論TRP通道與銀屑病的關(guān)系，并為銀屑病的治療提供新的信息和策略。