李 俏,蘇振中,王兆永,徐艷玲,張 群,高 鵬,張 捷

（1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林 長春130041；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院病理科，吉林 長春130041）

硼替佐米（商品名：萬珂）是一種蛋白酶體抑制劑，能夠有效抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖和促使骨髓瘤細(xì)胞凋亡，目前被廣泛用于多發(fā)性骨髓瘤患者的一線治療，其常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、外周血小板減少和周圍神經(jīng)毒性等［1-3］。硼替佐米致急性肺損傷的發(fā)病率低，但致死率高。有研究［4-5］顯示：硼替佐米致急性肺損傷的發(fā)生率約為4.5%，致死率可高達(dá)50.0%。由于硼替佐米致急性肺損傷的發(fā)生率低，加之臨床表現(xiàn)無特異性，因此臨床上極易被漏診和誤診，從而延誤診治。本文作者現(xiàn)就本院收治的1例硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷的臨床診治過程報道如下，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)的歸納總結(jié)，探討硼替佐米致急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療策略等，旨在增進(jìn)臨床醫(yī)師對該類疾病的認(rèn)識和了解，同時為其診治提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男性，48歲。因發(fā)熱伴呼吸困難15 d于2018年5月9日入院。該患者于15 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.0℃，發(fā)熱時間不固定，熱型不規(guī)律，不伴寒顫，無明顯咳嗽和咳痰，伴呼吸困難且活動后明顯，呼吸困難進(jìn)行性加重，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT診斷提示雙側(cè)肺炎，給予抗感染（氟康唑、莫西沙星、頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、美羅培南、替考拉寧和伏立康唑等藥物，具體用法和劑量不詳）治療15 d，病情無緩解，呼吸困難進(jìn)行性加重，為求進(jìn)一步診治急診收入于本院呼吸內(nèi)科。既往史：多發(fā)性骨髓瘤病史4個月，現(xiàn)規(guī)律應(yīng)用VCD方案（硼替佐米、環(huán)磷酰胺和地塞米松）行第4療程化療，第4療程尚未完成。否認(rèn)其他特殊病史。

1.2 查體體溫（temperature，T）38.3℃，心率（heart rate，HR）101 min－1，血 壓（blood pressure， BP） 85/50 mmHg，呼 吸 頻 率（respiratory rate，RR）30 min－1，一般狀態(tài)差，口唇及顏面發(fā)紺，胸廓對稱無畸形，肋間隙正常，呼吸運(yùn)動對稱，雙側(cè)語音震顫減弱，雙肺叩診清音，聽診雙肺呼吸音粗，可聞及支氣管呼吸音，雙下肺可聞及散在濕羅音，未聞及干啰音及胸膜摩擦音。

1.3 影像學(xué)檢查自帶胸部CT片（2018-04-25）（圖1A和1B）顯示：雙肺散在片狀、斑片狀密度增高影，左肺上葉為著，可見空氣支氣管征，左側(cè)為著，雙側(cè)胸腔積液。自帶胸部CT片（2018-05-07）（圖1C和1D）顯示：多發(fā)片狀、斑片狀密度增高影，較2018-04-25胸部CT片病變范圍擴(kuò)大，密度增高，雙肺下葉明顯受累；雙側(cè)胸腔積液、心包積液、胸腹壁皮下水腫。入院行胸部X線檢查（圖2）顯示：雙肺片狀斑片狀密度增高影，右側(cè)肋膈角變鈍。

1.4 實驗室檢查入院時動脈血?dú)夥治觯ㄎ胙鯘舛?1%）顯示：p H值7.50，動脈血氧分壓48 mmHg，動脈血二氧化碳分壓31 mmHg，氧和指數(shù)94.1 mmHg。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)5.3×109L－1，中性粒細(xì)胞百分比85.3%，淋巴細(xì)胞百分比5.2%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比1.0%，中性粒細(xì) 胞 計 數(shù)4.5×109L－1，淋 巴 細(xì) 胞 計 數(shù)0.3×109L－1。肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶13 U·L－1，天 冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶41 U·L－1，白蛋白29.2 g·L－1。超敏C反應(yīng)蛋白64.99 mg·L－1。凝血常規(guī)：D-二聚體14.39μg·L－1。B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）244.0 ng·L－1。血 沉、腫 瘤 標(biāo) 志物、心肌損傷標(biāo)志物、降鈣素原、真菌D-葡聚糖、內(nèi)毒素和風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)檢查未見明顯異常。支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、流感/副流感病毒、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒IgM抗體檢測均為陰性。結(jié)核桿菌感染T細(xì)胞檢測和痰抗酸桿菌涂片檢測陰性。痰真菌/細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及3套血培養(yǎng)結(jié)果為陰性。

1.5 超聲檢查超聲心動圖顯示：二、三尖瓣輕度返流，心包積液。雙下肢深靜脈和髂靜脈彩超顯示：雙側(cè)髂靜脈及雙側(cè)下肢深靜脈未見明顯異常。

1.6 支氣管鏡檢查行床旁電子支氣管鏡檢查，鏡下見：各氣道管腔通暢，黏膜充血，表面光滑，氣道分泌物較少。進(jìn)一步于左肺上葉、下葉行經(jīng)支氣管鏡肺活檢（transbronchial lung biopsy，TBLB）及支氣管肺泡灌洗。TBLB病理顯示（左肺上葉及下葉）：支氣管黏膜下及肺組織內(nèi)見少許慢性炎細(xì)胞浸潤，肺泡腔內(nèi)可見纖維素樣壞死，間質(zhì)纖維組織輕度增生，肺泡上皮增生，并見有較多粗大的血管（圖3）。支氣管肺泡灌洗液查抗酸桿菌及一般細(xì)菌/真菌培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。

1.7臨床診斷和治療過程結(jié)合患者病史、查體及相關(guān)輔助檢查，考慮為化療藥物硼替佐米所致急性肺損傷，治療上停用硼替佐米，加用甲潑尼龍80 mg每12 h 1次靜脈注射，同時給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、祛痰和平喘等對癥支持治療。

治療第4天，患者發(fā)熱及呼吸困難癥狀有所減輕，咳嗽，咳少量白痰。查體顯示：T 37.3℃，HR 94 min－1，BP 91/50 mmHg，RR 19 min－1。雙側(cè)語音震顫減弱，聽診雙肺呼吸音弱，雙下肺可聞及散在濕啰音，左肺為著，未聞及胸膜摩擦音。復(fù)查胸部CT（2018-05-12）（圖4A和4B）顯示：雙肺肺紋理增多，兩肺散在斑片狀密度增高影，邊界不清，病灶內(nèi)見支氣管影像，較5月7日病灶范圍進(jìn)一步增大，病灶密度進(jìn)一步增高。兩側(cè)胸腔、腹腔內(nèi)見液體密度影。胸腹壁皮下組織間隙影模糊。繼續(xù)行當(dāng)前激素方案治療。

治療第9天，患者無發(fā)熱及呼吸困難，偶有咳嗽，咳少量白痰。查體顯示：T 36.2℃，HR 96 min－1，BP 113/79 mmHg，RR 19 min－1。雙側(cè)語音震顫減弱，聽診雙肺呼吸音弱，雙下肺可聞及散在濕啰音，左肺為著，較之前好轉(zhuǎn)，未聞及胸膜摩擦音。將甲潑尼龍調(diào)整為早80 mg、晚40 mg 1日2次靜脈注射。

治療第13天，患者無發(fā)熱及呼吸困難，無咳嗽、咳痰。查體示：T 36.1℃，HR 90 min－1，BP 125/80 mmHg，RR 19 min－1。雙側(cè)語音震顫減弱，聽診雙肺呼吸音弱，雙下肺可聞及散在濕啰音，左肺為著，較之前好轉(zhuǎn)，未聞及胸膜摩擦音。復(fù)查胸部CT（2018-05-21，圖4C和4D）顯示：與5月12日胸部CT片比較，雙肺病灶明顯吸收。將甲潑尼龍調(diào)整為40 mg每12 h 1次靜脈注射。

治療第17天，患者無發(fā)熱和呼吸困難，無咳嗽、咳痰。查體顯示：T 36.1℃，HR 98 min－1，BP 130/70 mmHg，RR 18 min－1。雙側(cè)語音震顫減弱，雙肺叩診清音，聽診雙肺呼吸音弱，雙下肺可聞及少許濕啰音，未聞及干啰音及胸膜摩擦音。停用甲潑尼龍，改為潑尼松片50 mg 1日1次口服?；颊呱w征平穩(wěn)，病情明顯好轉(zhuǎn)，患者及其家屬要求出院。

1.8 隨訪患者出院后繼續(xù)口服潑尼松治療，緩慢減量，8周后復(fù)查胸部CT片（患者自帶，圖5）顯示病灶基本吸收。

圖1 硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷入院前胸部CT影像Fig.1Chest CT images of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma before admission

2 討 論

多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞惡性疾病，其特征是單克隆免疫球蛋白異常增生，是常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一［6］。蛋白酶體抑制劑硼替佐米已被證實對初發(fā)/難治復(fù)發(fā)性骨髓瘤有較好的療效，目前已成為難治復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的首選藥物［7］。硼替佐米可引起一系列不良反應(yīng)，除周圍神經(jīng)病變和胃腸道癥狀等不良反應(yīng)外，致急性肺損傷的不良反應(yīng)近些年也逐漸開始被重視［8］。硼替佐米致急性肺損傷起病較急，病情進(jìn)展快，臨床表現(xiàn)無特異性，常表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、漸進(jìn)性呼吸困難和呼吸衰竭等，中位發(fā)生時間為開始用藥后第14.5天，死亡中位時間約為起病后第4天［9］。有研究［10］顯示：硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷具有一定的遺傳易感性，其他的危險因素可能包括男性、IgG型、多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)者和既往自體外周血干細(xì)胞移植史。

硼替佐米能夠特異性抑制骨髓瘤細(xì)胞蛋白酶體26S亞基的活性，阻礙核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的抑制因子κB（inhibitory-κB，I-κB）降解，使NF-κB的活性被有效抑制，從而抑制腫瘤細(xì)胞相關(guān)增殖基因的表達(dá)，最終發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖及促腫瘤細(xì)胞凋亡的作用［11-12］。目前，硼替佐米致急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，可能與以下機(jī)制有關(guān)：①NF-κB是一個高度保守的多功能轉(zhuǎn)錄因子家族，分布廣泛，除能夠調(diào)控細(xì)胞的生長和凋亡過程外，還參與人體的免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)。當(dāng)停用硼替佐米后，長期受抑制的NF-κB可能被再次激活，引起大量炎癥因子如白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等釋放，進(jìn)而造成炎癥性肺損傷［13-14］。②有研究［15-16］顯示：應(yīng)用硼替佐米治療的骨髓瘤患者其體內(nèi)的IL-6和TNF-α等炎癥因子水平明顯升高，推測硼替佐米除能夠影響NF-κB信號通路外，還可能對其他細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路產(chǎn)生一定影響，使得細(xì)胞炎癥因子過度產(chǎn)生和積累，最終引發(fā)一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)肺損傷。③有學(xué)者［17］認(rèn)為：硼替佐米代謝產(chǎn)物能夠在肺部大量聚集，對肺部造成直接損傷，也可能是硼替佐米致急性肺損傷的另一機(jī)制。進(jìn)一步對硼替佐米致急性肺損傷死亡患者的肺尸檢［18］結(jié)果顯示：病變主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷，損傷早期病理改變主要為彌漫性透明膜形成；隨著病程發(fā)展，纖維蛋白和血細(xì)胞大量滲出，肺泡毛細(xì)血管充血；至病程終末期，病理表現(xiàn)主要為彌漫性肺出血、肺纖維化和肺重構(gòu)。

圖2 硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷入院時胸部X線影像Fig.2 Chest X ray image of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma at admission

圖3 硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷經(jīng)支氣管鏡活檢肺組織病理形態(tài)表現(xiàn)（HE，×200）Fig.3 Pathomorphology of lung tissue by transbronchial lung biopsy of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma（HE，×200）

硼替佐米致急性肺損傷患者的影像學(xué)表現(xiàn)包括肺浸潤、胸腔積液、肺水腫、毛玻璃影、彌漫性肺泡出血、網(wǎng)狀陰影、肺動脈高壓和間質(zhì)性肺炎。根據(jù)臨床病程和影像學(xué)改變，可將硼替佐米致急性肺損傷分為間質(zhì)性肺炎型、毛細(xì)血管滲漏綜合征型和無浸潤性陰影的缺氧型。間質(zhì)性肺炎是其中最為常見的類型。依據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，間質(zhì)性肺炎型又可進(jìn)一步被劃分為彌漫性肺泡損傷型（diffuse alveolar damage，DAD）、過敏性肺炎型（hypersensitivity pneumonitis，BP）和非DAD/BP型。DAD型間質(zhì)性肺炎的主要影像學(xué)表現(xiàn)為斑片狀和彌漫性陰影，并伴有結(jié)構(gòu)變型；BP型間質(zhì)性肺炎主表現(xiàn)為兩肺彌漫性斑點狀玻璃樣混濁，而無肺體積減少或支氣管擴(kuò)張和收縮；非DAD/BP型中通常觀察到肺動脈附近有輕微的毛玻璃樣混濁、血管直徑明顯增大和支氣管增粗［19］。

圖4 硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷入院后胸部CT影像Fig.4 Chest CT images of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma after admission

圖5 硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷出院8周后胸部CT影像Fig.5 Chest CT images of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma at 8 weeks after discharge

硼替佐米用藥后新發(fā)的呼吸系統(tǒng)癥狀（如咳嗽、呼吸困難）及相應(yīng)的影像學(xué)表現(xiàn)有助于診斷該病，同時應(yīng)注意排除感染和其他非感染相關(guān)因素如過敏性肺炎、多發(fā)性骨髓瘤肺內(nèi)侵犯、心力衰竭心源性肺水腫、結(jié)締組織病相關(guān)性肺間質(zhì)病、哮喘及慢阻肺等原有疾病的急性加重和特異性間質(zhì)性肺炎等。疑診患者應(yīng)及早完善影像學(xué)、病原學(xué)和病理學(xué)等檢查，必要時可檢測肺間質(zhì)性疾病系列生物標(biāo)志物。關(guān)于硼替佐米致急性肺損傷的治療，目前國內(nèi)外尚無明確的指南共識推薦，但及時停用硼替佐米，同時盡早給予糖皮質(zhì)激素以及呼吸循環(huán)支持，或許對于硼替佐米致急性肺損傷患者有較好的療效。關(guān)于糖皮質(zhì)激素的用藥劑量、療程及減量方案仍需進(jìn)一步明確，有研究［10］顯示：低劑量糖皮質(zhì)激素（1 mg·kg－1·d－1甲強(qiáng)龍或潑尼松龍）的治療效果可能要優(yōu)于大劑量糖皮質(zhì)激素（500～1 000 mg·d－1甲強(qiáng)龍）。

本例患者于入院前15 d因多發(fā)性骨髓瘤在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行硼替佐米第4療程化療治療期間出現(xiàn)發(fā)熱和急性呼吸困難癥狀，呼吸困癥狀呈進(jìn)行性加重，體征為雙下肺可聞及散在濕啰音，出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸窘迫，氧合指數(shù)94 mmHg；影像學(xué)表現(xiàn)為兩肺見散在片狀、斑片狀密度增高影，邊界不清，病灶內(nèi)見支氣管影像，兩側(cè)胸腔、腹腔積液，隨著病情進(jìn)展，雙肺斑片影面積增大并融合成大片，仍存在空氣支氣管征；感染病原體、風(fēng)濕系列和腫瘤相關(guān)檢測均陰性，廣譜抗生素及抗真菌藥物治療效果不佳；病理特點為輕度肺間質(zhì)損害伴有終末小血管增粗、壁增厚及管壁玻璃樣變等小血管炎改變。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報道，初步考慮該例患者為硼替佐米所致急性肺損傷。停用硼替佐米，同時應(yīng)用甲潑尼龍80 mg每12 h 1次 靜注治療3 d后，該患者呼吸困難及發(fā)熱癥狀及迅速緩解，提示對激素治療反應(yīng)較好。之后，糖皮質(zhì)激素緩慢減量，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，出院8周后復(fù)查CT肺部病灶基本吸收。綜合以上資料，本例患者可明確硼替佐米所致急性肺損傷的臨床診斷，治療上應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效。

結(jié)合本病例的特點和相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，本文作者認(rèn)為：硼替佐米致急性肺損傷具有發(fā)病率低和病死率高的特點，臨床表現(xiàn)為咳嗽和呼吸困難等非特異性癥狀，易被臨床醫(yī)師忽視。因此，在實際臨床工作中，當(dāng)應(yīng)用硼替佐米化療的多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)上述癥狀應(yīng)警惕硼替佐米致急性肺損傷的可能。此外，對于行硼替佐米化療且并發(fā)有高危因素（男性、IgG型及既往有自體外周血干細(xì)胞移植史等）的骨髓瘤患者，血液科和腫瘤科醫(yī)師尤其應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測和管理。對硼替佐米所致肺損傷的早期診斷和及時治療能夠明顯降低患者病死率，改善患者預(yù)后。