胡加海 陳荃

惡性腫瘤是現(xiàn)階段威脅全球人類生命安全的主要疾病，其中肺癌發(fā)病率和死亡率均居于首位，且隨著人均壽命延長和環(huán)境污染加劇呈明顯上升趨勢[1]。非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)在肺癌中占比約85%，中晚期患者因確診時，常已錯失手術(shù)機(jī)會導(dǎo)致預(yù)后情況相對較差，5年生存率僅約18%，且現(xiàn)階段仍缺少可準(zhǔn)確反映NSCLC患者預(yù)后的靈敏指標(biāo)[2]。既往研究認(rèn)為NSCLC病情進(jìn)展與慢性炎癥反應(yīng)緊密相關(guān)，D-二聚體(D-dimer，D-D)、紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)及β2微球蛋白(β2- microglobulin，β2-MG)均為反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)的常用參考指標(biāo)，在NSCLC診斷中已表現(xiàn)出良好參考價值，且與患者預(yù)后緊密相關(guān)，但對預(yù)測患者死亡風(fēng)險是否具有參考價值目前尚未明確[3-5]。本文主要研究中晚期NSCLC患者血清D-D、RDW和β2-MG水平及其預(yù)測患者死亡風(fēng)險的臨床價值，現(xiàn)將結(jié)果詳細(xì)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2016年6月至2019年1月我院中晚期NSCLC患者75例為樣本進(jìn)行回顧性分析，其中男性39例，女性36例，年齡46～85歲，平均(59.17±9.91)歲，病理類型為腺癌61例，鱗癌10例及其他4例，TNM分期為Ⅲ期46例和Ⅳ期29例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 均經(jīng)病理檢查結(jié)果證實(shí)為NSCLC；② 年齡≥18歲；③ 臨床分期Ⅲ～Ⅳ期；④ 均接受化療為主的綜合干預(yù)；⑤ 患者及家屬完全了解本研究內(nèi)容并自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并胃癌、前列腺癌或乳腺癌等其他類型惡性腫瘤；② 伴終末期腎病、腦卒中或心臟病，其他可能導(dǎo)致患者預(yù)后不良的嚴(yán)重病變；③ 伴哮喘、胃炎或風(fēng)濕等慢性炎癥性病變；④ 合并糖尿病、慢阻肺或貧血等其他影響血液成分的因素；⑤ 臨床資料不完整。

二、研究方法

根據(jù)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)采集患者病史、實(shí)驗室檢查及隨訪結(jié)果，其中RDW采用XE-2100型血細(xì)胞分析儀(日本Sysmex公司)檢測，血清D-D和β2-MG水平采用ELISA法(試劑盒均由上海太陽生物有限公司生產(chǎn))檢測，所有操作均嚴(yán)格執(zhí)行說明書要求，所有患者基礎(chǔ)治療方案均為TP(順鉑+紫杉醇)方案化療，然后根據(jù)患者病情和自身意愿給予放療或靶向治療等輔助治療，化療后采用門診、住院和電話形式每3個月1次隨訪預(yù)后情況，截止時間為2020年4月30日，隨訪時間為12.0～42.0個月，中位隨訪時間27.0個月，隨訪期間根據(jù)患者病情和自身意愿給予放療和靶向治療等綜合干預(yù)。計算中晚期NSCLC患者總體生存(OS)期和無進(jìn)展生存期(DFS)并根據(jù)結(jié)果將患者分為死亡組和存活組，比較兩組入院第1d時D-D、RDW和β2-MG等指標(biāo)有無差異，分析D-D、RDW和β2-MG與中晚期NSCLC患者生存時間的關(guān)系及其對預(yù)后的預(yù)測價值。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、中晚期NSCLC患者預(yù)后分析

75例中晚期NSCLC患者隨訪期間死亡39例(52.00%)，中位OS時間為18.0(95%CI:14.9～21.1)個月，中位DFS時間為12.0(95%CI:10.1～13.9)個月(見圖1)。

圖1 中晚期NSCLC患者OS和DFS生存時間曲線

二、 不同預(yù)后中晚期NSCLC患者臨床資料比較

死亡組和存活組中晚期NSCLC患者性別、年齡、病理類型、臨床分期和輔助治療等臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 不同預(yù)后中晚期NSCLC患者臨床資料比較[n(%)]

三、不同預(yù)后中晚期NSCLC患者血清D-D、RDW和β2-MG水平分析

化療前死亡組血清D-D、RDW和β2-MG水平明顯高于存活組(P<0.05)，化療后兩組血清D-D、RDW和β2-MG水平均明顯降低(P<0.05)，且兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 中晚期NSCLC患者血清D-D、RDW和β2-MG水平分析

四、中晚期NSCLC患者D-D、RDW和β2-MG與預(yù)后相關(guān)性分析

中晚期NSCLC患者D-D、RDW和β2-MG與OS時間和DFS時間均呈明顯負(fù)相關(guān)性(P<0.05)，且單純化療者D-D、RDW和β2-MG與OS時間和DFS時間均呈明顯負(fù)相關(guān)性(P<0.05)，接受放療或靶向治療等輔助治療者D-D、RDW和β2-MG與OS時間和DFS時間無明顯相關(guān)性(P>0.05)(見表3，圖2)。

表3 中晚期NSCLC患者D-D、RDW和β2-MG與預(yù)后相關(guān)系數(shù)

五、D-D、RDW和β2-MG對中晚期NSCLC患者預(yù)后影響的Logistics回歸分析

Logistics回歸分析顯示，D-D、RDW和β2-MG均為影響晚期NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立因子(P<0.05)(見表4)。

表4 D-D、RDW和β2-MG對中晚期NSCLC患者預(yù)后影響的Logistics回歸分析

六、D-D、RDW和β2-MG對中晚期NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測價值

D-D、RDW和β2-MG預(yù)測中晚期NSCLC患者死亡AUC分別為0.638、0.709和0.865(P<0.05)，以D-D≥1.39mg/L，RDW≥15.00%，β2-MG≥5.13mg/L為閾值時靈敏度分別為為43.59%、56.41%和69.23%，特異度分別為86.11%、86.11%和94.44%，三項指標(biāo)聯(lián)合檢測AUC為0.885，敏感度為76.92%，特異度為97.22%(見表5，圖2)。

表5 D-D、RDW和β2-MG對中晚期NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測價值

圖2 D-D、RDW、β2-MG及三者聯(lián)合預(yù)測中晚期NSCLC患者死亡的ROC曲線

討 論

目前NSCLC診斷和治療常用參考依據(jù)包括臨床分期、影像學(xué)檢查及血清腫瘤標(biāo)志物等，但各自均存在較多局限性，用于評估患者預(yù)后還需要參考其他臨床資料和實(shí)驗室檢查結(jié)果[6-7]。隨著醫(yī)療水平進(jìn)步和對NSCLC認(rèn)識加深，多種診斷和治療技術(shù)已在臨床獲得廣泛應(yīng)用，患者生存時間明顯延長，且生活質(zhì)量獲得有效改善，但不同患者預(yù)后情況存在明顯個體差異，因此積極探尋反映NSCLC患者預(yù)后的敏感指標(biāo)極為重要[8]。

NSCLC早期缺乏特異性癥狀或體征，確診時中晚期患者較多，其中多數(shù)已失去手術(shù)機(jī)會，且生存時間較早期患者明顯縮短，因此提升中晚期NSCLC認(rèn)識水平，準(zhǔn)確評估病情進(jìn)展對積極改進(jìn)治療策略和延長患者生存時間極為重要[9-10]。以化療為基礎(chǔ)的綜合干預(yù)是現(xiàn)階段中晚期NSCLC主要治療方案，近年來免疫治療、分子靶向治療和中醫(yī)藥等應(yīng)用逐漸增多，對改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量具有積極作用[11]。張惠姍等[12]回顧性分析顯示局部晚期NSCLC化療后中位生存時間為23個月，1年、2年和3年生存率分別為81.7%、47.6%和34.5%，且慢性阻塞性肺疾病是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。本研究75例中晚期NSCLC患者均采用TP等方案進(jìn)行化療，隨訪顯示中位OS時間為18.0(95%CI:14.9～21.1)個月，中位DFS時間為12.0(95%CI:10.1～13.9)個月，與張惠姍等[12]報道結(jié)果大致相近，表明化療后中晚期NSCLC患者預(yù)后情況仍不容樂觀，分析影響患者預(yù)后的因素和指標(biāo)有利于監(jiān)測病情進(jìn)展并合理選擇治療方案。

近年來有研究認(rèn)為惡性腫瘤與慢性炎癥反應(yīng)緊密相關(guān)，炎性微環(huán)境在腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，基于炎-癌轉(zhuǎn)化理論的癌癥進(jìn)化學(xué)說已逐漸引起廣泛關(guān)注[13-14]。文獻(xiàn)報道NSCLC患者血清D-D水平明顯升高，且用于預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性較高[15]。祝清清等[4]研究表明NSCLC患者RDW與腫瘤病灶轉(zhuǎn)移緊密相關(guān)，對臨床分期具有良好參考價值。陳巧巧等[16]報道顯示檢測外周血β2-MG水平有利于提升NSCLC患者早期診斷準(zhǔn)確率。本研究中死亡組中晚期NSCLC患者血清D-D、RDW和β2-MG水平明顯高于存活組，表明D-D、RDW和β2-MG均可能參與NSCLC病情進(jìn)展并對患者預(yù)后造成不利影響，其機(jī)制可能為機(jī)體炎癥反應(yīng)導(dǎo)致微循環(huán)異常，并為化療后腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利條件。既往研究表明D-D和RDW均為反映血液流變學(xué)的常用指標(biāo)，D-D表達(dá)水平增加提示凝血-纖溶系統(tǒng)激活，分析其機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)后刺激內(nèi)皮細(xì)胞并導(dǎo)致凝血系統(tǒng)激活有關(guān)[17]。RWD代表紅細(xì)胞體積異質(zhì)性，其值增大表示紅細(xì)胞體積差異明顯，惡性腫瘤患者因機(jī)體長期存在慢性炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致RDW明顯升高，且與病情嚴(yán)重程度和預(yù)后關(guān)系密切[18]。β2-MG主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，是人體MHCⅠ類抗原的β輕鏈，正常情況下血液中含量相對穩(wěn)定，但惡性腫瘤合成增加和正常細(xì)胞破壞等原因可導(dǎo)致血清β2-MG水平升高[19]。文獻(xiàn)報道β2-MG可參與腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)、增殖生長和侵襲轉(zhuǎn)移等過程，從而導(dǎo)致患者預(yù)后不良[20]。本研究中兩組化療后血清D-D、RDW和β2-MG水平均明顯降低，且兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明化療有利于促進(jìn)D-D、RDW和β2-MG恢復(fù)正常，其原因可能與腫瘤病灶獲得有效控制有關(guān)。

目前D-D、RDW和β2-MG與NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系現(xiàn)已獲得大量研究證實(shí)[21-23]，本研究采用Pearson積差進(jìn)行分析顯示D-D、RDW和β2-MG與OS時間和DFS時間均呈明顯負(fù)相關(guān)性，其中接受放療或靶向治療者D-D、RDW和β2-MG與OS時間和DFS時間無明顯相關(guān)性，提示輔助治療可對中晚期NSCLC患者預(yù)后和血清D-D、RDW、β2-MG表達(dá)水平造成影響。Logistics回歸分析顯示化療前D-D、RDW和β2-MG均為影響晚期NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立因子，表明三者均與患者預(yù)后存在密切聯(lián)系，監(jiān)測D-D、RDW和β2-MG表達(dá)水平可能有利于評估患者預(yù)后。ROC曲線分析顯示各指標(biāo)預(yù)測中晚期NSCLC患者死亡的AUC分別為0.681、0.718和0.865，均表現(xiàn)出良好參考價值，但三者靈敏度均較低，提示部分預(yù)后不良的患者血清D-D、RDW和β2-MG水平未明顯升高，因此單獨(dú)檢測上述指標(biāo)仍存在明顯不足，將三項指標(biāo)聯(lián)合檢測進(jìn)行分析顯示AUC為0.885，敏感度為76.92%，特異度為97.22%，敏感度和特異度均獲得一定提升，可為預(yù)后評估提供參考信息。實(shí)驗室指標(biāo)檢測操作容易且價格低廉，可對中晚期NSCLC患者病情和預(yù)后進(jìn)行實(shí)時監(jiān)測，對合理選擇治療方案具有重要意義。本研究不足之處為僅分析了化療前血清D-D、RDW和β2-MG水平與中晚期NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系，可能導(dǎo)致預(yù)測準(zhǔn)確率下降且存在一定偏倚，因此后續(xù)研究中對血清D-D、RDW和β2-MG水平進(jìn)行動態(tài)觀察，可能提升其對患者預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。

綜上所述，中晚期NSCLC患者預(yù)后較差且血清D-D、RDW和β2-MG水平緊密相關(guān)，檢測D-D、RDW和β2-MG可為評估患者預(yù)后提供參考依據(jù)。