趙永恒，牛悅，張童，趙海青，李保敏

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院兒童醫(yī)療中心神經(jīng)科，濟(jì)南 250012

小兒巨腦畸形綜合征（Sotos綜合征）是一種常染色體顯性遺傳的過度生長性疾病。Sotos綜合征是一種罕見病，據(jù)統(tǒng)計發(fā)病率約為1/14 000［1］。超過95%Sotos綜合征患者的病因為自發(fā)致病基因突變。由特殊面部特征（前額寬而突出、雙側(cè)額顳部頭發(fā)稀疏、顴部潮紅、下巴狹長）、學(xué)習(xí)障礙（早期發(fā)育遲緩，由輕及重的智力障礙）、過度生長（身高和/或頭圍超出平均值≥2SD）構(gòu)成Sotos綜合征主要的臨床表現(xiàn)。目前臨床關(guān)于Sotos綜合征的診斷及治療方法相關(guān)報道較少。我們收治了1例臨床癥狀符合Sotos綜合征的患兒，檢測患兒及其父母基因情況，以明確診斷?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患兒，男，2歲4個月，2017年5月出生，因“間斷抽搐4月余，發(fā)熱1天”于2019年9月16日就診于我院，患兒入院4個月前無明顯誘因出現(xiàn)抽搐，主要表現(xiàn)為意識清晰、雙眼右斜、頭向右偏、軀體向右旋轉(zhuǎn)、口周發(fā)青、流涎，持續(xù)約10 min自行緩解，無發(fā)熱、二便失禁癥狀。入院3個月前、2個月前均再次出現(xiàn)無明顯誘因的抽搐，臨床表現(xiàn)同前。入院1個月前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38℃，發(fā)熱時再次出現(xiàn)抽搐，臨床表現(xiàn)同前。次日患者出現(xiàn)無發(fā)熱抽搐，表現(xiàn)為呼之不應(yīng)、雙眼左斜、口周發(fā)青、流涎、眨眼、嘴唇抖動、四肢屈曲，持續(xù)20 min左右后自行緩解，半個月前患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.7℃，再次出現(xiàn)抽搐，主要癥狀同上，予安定、苯巴比妥治療后約1小時癥狀緩解，之后再次出現(xiàn)發(fā)熱抽搐?；純合礕1P1，足月剖宮產(chǎn)娩出，無生后缺氧、窒息史，出生時臍帶繞頸2周，出生頭圍29 cm，出生4個月會抬頭，1歲會爬，叫爸爸、媽媽，1歲半可獨走。入院時查體：身高100 cm，方顱，頭圍54.5 cm，前額寬而突出，額部及雙顳部毛發(fā)生長少，眼裂寬，狹長臉，長下巴，胸廓對稱，肋緣外翻，雙足扁平足，四肢肌力、肌張力正常，生理反射正常存在，雙側(cè)巴氏征均陰性。入院后顱腦MRI示患兒雙側(cè)側(cè)腦室體后部周圍腦白質(zhì)對稱性T2高信號改變，胼胝體發(fā)育細(xì)小，0～6歲發(fā)育篩查測試軟件（DST）評估結(jié)果為運動、社會適應(yīng)、智力均大幅度發(fā)育落后。腦電圖可見異常兒童腦電圖，背景節(jié)律慢化，醒睡期左側(cè)前頭部尖形慢波發(fā)放，睡眠期左側(cè)中央、頂區(qū)不典型棘慢波發(fā)放。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、血氨、CRP、腎功等未見異常，肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶93 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶91 U/L。

1.2 患兒及其父母全基因組檢測方法 經(jīng)患兒監(jiān)護(hù)人知情同意，并簽署知情同意書后，抽取患兒及其父母外周血各約2 mL（EDTA抗凝），用QIAamp全血DNA提取試劑盒（德國Qiagen公司）按其指南提取基因組DNA。利用Illumina Nextseq 500第二代測序儀對患兒及其父母進(jìn)行全基因組外顯子測序，采用雙端測序，讀長為150 bp（北京邁基諾公司）。目標(biāo)區(qū)域測序后，去除測序數(shù)據(jù)中的接頭和低質(zhì)量數(shù)據(jù)。運用BWA軟件比對到參考基因組上（hg19版本），對測序深度、均一性、探針特異性等數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。用GATK軟件對這個樣本的比對數(shù)據(jù)進(jìn)行多態(tài)性位點的檢測，對單核苷酸多態(tài)性（single nucleotidepolymorphisms，SNPs）和插入缺失突變（In-Dels）等數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計和分析，查找SNPs及InDels在千人基因組、ESP6500si、ExAC_ALL、ExAC_EAS及邁基諾內(nèi)部1000正常漢族人群數(shù)據(jù)庫頻率，利用SIFT、PolyPhen2、MutationTaster、GERP++等數(shù)據(jù)庫對SNPs及InDels的致病性進(jìn)行預(yù)測分析，篩選千人基因組、ESP6500si、ExAC_ALL、ExAC_EAS及邁基諾內(nèi)部1000正常漢族人群數(shù)據(jù)庫中頻率＜0.05且預(yù)測結(jié)果均為致病性的位點作為疾病相關(guān)位點。

2 結(jié)果

患兒5號染色體長臂5q35.2-35.3位置（染色體位置：chr5：175665361-177462201）存在約1.797 Mb基因缺失，該缺失區(qū)域內(nèi)基因包含核受體結(jié)合SET域蛋白1（NSD1）、ARL10、B4GALT7、CDHR2、CLTB、DBN1、DDX41、DOK3、EIF4E1B、F12、FAF2、FAM153A、FAM153C、FAM193B、FGFR4、GPRIN1、GRK6、HIGD2A、HK3、KIAA1191、LMAN2、MXD3、NOP16、PDLIM7、PFN3、PRELID1、PROP1、PRR7、RAB24、RGS14、RNF44、SIMC1、SLC34A1、SNCB、TMED9、TSPAN17、UIMC1、UNC5A、ZNF346基因。患兒父親（19CA13819）、母親（19CA13820）該區(qū)域基因均無明顯缺失?；純?號染色體chr5：175665361-177462201基因缺失情況見圖1，其父親、母親5號染色體chr5：175665361-177462201基因情況見圖2、3。

圖1 患兒5號染色體chr5：175665361-177462201基因檢測結(jié)果

圖2 患兒父親5號染色體chr5：175665361-177462201基因檢測結(jié)果

根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)及5號染色體NSD1基因缺失情況，患兒最終確診Sotos綜合征，且患兒5號染色體部分缺失為自發(fā)突變的致病性變異。

圖3 患兒母親5號染色體chr5：175665361-177462201基因檢測結(jié)果

3 討論

Sotos綜合征又稱為腦性巨人癥或腦性巨體綜合征，在1964年由SOTOS等［2］首先報道，是常染色體顯性遺傳的先天性生長過度癥，該病呈散發(fā)性，少數(shù)為家族性遺傳，發(fā)病率極低。COLE等［3］在1994提出了該病最早的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①特殊面容：前額突出、眼裂下斜、眼距過寬、下頜尖長、高腭弓、雙顳部毛發(fā)退化等；②過度生長：頭圍和身高明顯增加，并大于正常同齡兒的97百分位；③X線檢查結(jié)果示骨齡超前；④發(fā)育遲緩：語言及學(xué)習(xí)方面較為困難，記憶能力和思維能力下降，并且出現(xiàn)肌張力過低有關(guān)的運動障礙，可伴有不同水平的智力低下等；還包括行為障礙、早期喂養(yǎng)困難、骨齡提前、心臟畸形、顱骨MRI/CT異常、關(guān)節(jié)高度松弛/扁平足、母親先兆子癇、新生兒黃疸、新生兒肌張力減退、腎功能異常、脊柱側(cè)彎、硬膜下積液及癲癇等一些其它特征［3］。有學(xué)者［6-8］報道，成人慢性硬膜下血腫的發(fā)生，骶尾骨畸胎瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤及主動脈的擴(kuò)張等腫瘤的易發(fā)性，均與Sotos綜合征有關(guān)。臨床實踐認(rèn)為，即使沒有巨大頭圍及巨人癥的臨床表現(xiàn)也要考慮該病可能［9］。Sotos綜合征最終確診要依靠基因與染色體診斷，但由于基因檢測費用仍較高，目前臨床該病確診率仍較低。

Sotos綜合征可能是一種完全顯性的疾病，對確診的Sotos綜合征患兒父母及其親屬的研究中，未受累的患兒父母及親屬中未發(fā)現(xiàn)NSD1致病突變的存在。本研究納入患兒前額寬而突出，頭圍、身高均＞97百分位，DST檢查提示患兒存在全面發(fā)育落后，具有與其它病例相似的特殊的面部特征和生長發(fā)育遲緩的表現(xiàn)。

Sotos綜合征需要與神經(jīng)發(fā)育遲緩但體格生長迅速的相關(guān)疾病來鑒別，如以骨骼過早成熟、手指屈曲和大頭畸形、前額寬大，頂骨平等特殊的面容為主要表現(xiàn)的Weaver綜合征；以嬰幼兒早期過度生長為主要表現(xiàn)的Marshall-smith綜合征和Beckwith-Wiedemann綜合征［9］。以智力水平低下、青春期后出現(xiàn)下頜突出、軟骨柔軟的大耳、兒童早期大頭癥和巨睪等為主要臨床表現(xiàn)的脆性X綜合征［10］。以及一種罕見的常染色體顯性遺傳性皮膚病Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征［11］；以及良性家族性巨顱病等。

Sotos綜合征與染色體5q35區(qū)域的NSD1基因異常有關(guān)。NSD1基因異常是由于錯義突變、無義突變、移碼突變或微缺失所造成的單倍體劑量不足從而導(dǎo)致該基因編碼的蛋白NSD1出現(xiàn)異常而引起的一種特殊綜合征［12］。NSD1包含23個外顯子，可編碼2 696個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，NSD1基因在腦、腎臟、骨骼肌、胸腺、肺臟、脾臟以及外周血白細(xì)胞中均有表達(dá)［13］，作為生長基因的輔阻遏物發(fā)揮作用［14-15］。Sotos綜合征基因型具有人群差異，在不同種族中，基因突變和染色體缺失所占比例不同。在歐美等國家和中國香港的研究［16-18］中，基因突變型占絕大多數(shù)，而在日本的相關(guān)研究中，染色體微缺失型占大多數(shù)。國內(nèi)截止到目前為止，加上本文一共報道24例，其中5例因年代久遠(yuǎn)或技術(shù)限制等其他原因未進(jìn)行基因檢測，已行基因檢測19例患兒中，基因突變型10例（53%，10/19，其中錯義突變6例、無義突變2例、移碼突變2例），染色體微缺失型9例（47%，9/19），均為散發(fā)性案例，未見家族性報道［19-21］。

Sotos綜合征患兒均具有特殊面容、發(fā)育遲緩、過度生長、智力障礙、影像學(xué)異常等臨床表現(xiàn)，個別患兒還有膽汁淤積、無特殊面容及過度生長。目前認(rèn)為，不同基因型與患兒的臨床表型相關(guān)。染色體微缺失型的Sotos綜合征患兒相對于基因突變型來說更容易出現(xiàn)智力障礙、心臟、腎臟等癥狀，但過度生長癥狀不明顯［22］。9例染色體微缺失的Sotos綜合征中7例患兒存在過度生長、4例具有心臟或腎臟異常表現(xiàn)。10例基因突變型患兒中6例過度生長、3例具有心臟腎臟或黃疸等異常表現(xiàn)。本文病例病因為染色體缺失型，具有明顯的智力障礙、過度生長等普遍表現(xiàn)，無心臟、腎臟等相關(guān)異常表現(xiàn)。國內(nèi)外所病例臨床表現(xiàn)差異較大，可能與國內(nèi)報道數(shù)量較少及種族差異性有關(guān)。

多數(shù)Sotos綜合征的患兒可表現(xiàn)為特殊面容、智力障礙，過度生長等，本例患兒以過度生長、發(fā)育遲緩及癲癇持續(xù)狀態(tài)為主要臨床表現(xiàn)，腦電圖可見背景節(jié)律慢化且無其它特異性，可能與其突變類型相關(guān)。既往文獻(xiàn)報道僅有1例癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)的Sotos綜合征病例，本文病例存在持續(xù)抽搐表現(xiàn)，提醒臨床醫(yī)生對于以癲癇持續(xù)狀態(tài)起病，同時伴有特殊面容、發(fā)育遲緩及過度生長的患兒，應(yīng)注意Sotos綜合征可能，必要時行基因檢測以明確診斷。

目前，Sotos綜合征仍缺乏特效的治療方法，臨床上以對癥治療為主［23］。發(fā)育遲緩的患兒應(yīng)進(jìn)行早期康復(fù)干預(yù)治療，智力落后的患兒可行特殊教育。康復(fù)訓(xùn)練及特殊教育應(yīng)針對不同的患兒進(jìn)行個性化的設(shè)計、實施并伴隨終生［24］。除此之外，還應(yīng)定期進(jìn)行隨訪，每1～2年至少隨訪1次。隨訪具體項目應(yīng)根據(jù)患兒年齡、疾病嚴(yán)重程度以及其他情況來制定，體格檢查應(yīng)包括心臟聽診、血壓測量、脊柱檢查、尿液分析等［20］。長期進(jìn)行隨訪有利于我們及時發(fā)現(xiàn)患兒新臨床癥狀，并對癥干預(yù)。本研究中該例患兒住院期間積極予以抗感染、營養(yǎng)神經(jīng)、奧卡西平抗癲癇治療，后因過敏改為丙戊酸鈉抗癲癇治療，出院后一直口服丙戊酸鈉口服液，基因明確診斷后患者加強康復(fù)訓(xùn)練，繼續(xù)口服抗癲癇藥物等對癥支持治療，對體格發(fā)育情況進(jìn)行定期隨訪，目前患兒3歲11個月，身高110 cm，體質(zhì)量22 kg，均大于平均身高及體質(zhì)量的90百分位，癲癇控制情況較好，未見明顯發(fā)作，智力發(fā)育情況較之前有進(jìn)步，但仍明顯落后于正常。

目前熱門研究的Sotos綜合征治療技術(shù)是通過CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)，針對NSD1基因突變，在基因突變位點引入一條正常單鏈DNA模板，同時利用CRISPR-Cas9打斷雙鏈DNA，同源重組修復(fù)該基因［38］。

綜上所述，Sotos綜合征以特殊面部容貌、學(xué)習(xí)障礙、過度生長、發(fā)育遲緩為基本特征，基因或染色體檢查可明確診斷。本例Sotos綜合征患兒存在5號染色體NSD1、ARL10、B4GALT7等基因缺失，該基因缺失為新發(fā)基因缺失。Sotos綜合征仍缺乏特效的治療方法，目前臨床以對癥治療為主。