高浩然，王巖，段雨晴，徐珊珊，苗明月，程昆明，周建新，張琳琳

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓和肺栓塞，是神經(jīng)重癥患者常見的并發(fā)癥。文獻(xiàn)報(bào)道腦腫瘤患者開顱術(shù)后深靜脈血栓的發(fā)生率為10.5%～12.34%[1-2]，缺血性卒中患者VTE發(fā)生率為2.5%[3]，創(chuàng)傷性顱腦損傷患者VTE發(fā)生率為21%[4]。神經(jīng)重癥患者是指罹患神經(jīng)系統(tǒng)疾病并存在器官功能障礙（或有潛在器官功能障礙風(fēng)險(xiǎn)）的患者[5]，由于癱瘓和長時間昏迷導(dǎo)致血液停滯，其VTE的發(fā)生率高于其他患者。因此，探尋發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素，對高VTE風(fēng)險(xiǎn)的神經(jīng)重癥患者進(jìn)行早期識別、早期預(yù)防、早期診治十分重要。本研究依據(jù)電子病歷系統(tǒng)，回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院2019年10月-2020年9月收治的神經(jīng)重癥患者的臨床資料，評估VTE的發(fā)生率，分析VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并觀察其對住院結(jié)局的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2019年10月-2020年9月因神經(jīng)系統(tǒng)疾病連續(xù)收治于ICU的神經(jīng)重癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)系統(tǒng)疾病并存在器官功能障礙（或有潛在器官功能障礙風(fēng)險(xiǎn)），神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括腦腫瘤、腦血管疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓脊柱類疾病和感染免疫類等疾??；②入住ICU時間超過24 h；③年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因非神經(jīng)系統(tǒng)疾病入住ICU；②入住ICU前發(fā)生VTE，既往有VTE病史，有VTE家族史；③未行上、下肢深靜脈超聲檢查；④重復(fù)入院；⑤超聲結(jié)果丟失。

1.2 VTE診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組 深靜脈血栓的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》[6]，根據(jù)患者發(fā)生深靜脈血栓的臨床表現(xiàn)如患肢疼痛、腫脹、凹陷型水腫，D-二聚體測定，以及上、下肢深靜脈超聲確診。肺栓塞的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識（2015）》[7]，結(jié)合臨床癥狀如呼吸困難、胸痛、暈厥，D-二聚體測定，以及影像學(xué)檢查CT肺動脈血管造影（computerized tomography pulmonary angiography，CTPA）確診。根據(jù)ICU住院期間患者是否發(fā)生VTE分為VTE組和無VTE組。

1.3 資料收集 收集患者的臨床資料，主要包括人口學(xué)資料（年齡、性別、BMI），就診方式（門診、急診），合并癥（高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動），主要診斷（腦腫瘤、腦血管病變、創(chuàng)傷性腦損傷和其他），入ICU時D-二聚體水平，入ICU到診斷VTE天數(shù)，血栓分布，并發(fā)癥（肺炎、癲癇、消化道出血、電解質(zhì)紊亂）及住院結(jié)局指標(biāo)（死亡、住ICU天數(shù)、住院天數(shù)和住院費(fèi)用）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，納入多因素logistic回歸分析神經(jīng)重癥患者發(fā)生VTE的相關(guān)危險(xiǎn)因素，計(jì)算OR及其95%CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)重癥患者VTE發(fā)生率 共723例神經(jīng)重癥患者納入分析，年齡范圍18～91歲，年齡中位數(shù)52歲，男性383例（53.0%）；其中330例患者發(fā)生VTE，發(fā)生率為45.6%，從入住ICU到診斷為VTE的天數(shù)為3（1～6）d。6例患者發(fā)生肺栓塞，發(fā)生率為0.8%。330例VTE患者共發(fā)生415處深靜脈血栓，近端血栓29處、遠(yuǎn)端血栓385處和貴要靜脈血栓1處，其中312處（75.2%）位于肌間靜脈。

2.2 神經(jīng)重癥患者是否發(fā)生VTE的基線資料比較 與無VTE組患者相比，VTE組患者年齡較大，BMI較高，合并高血壓、糖尿病、冠心病的患者比例較高，診斷創(chuàng)傷性腦損傷比例較高，D-二聚體水平較高，并發(fā)肺炎比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間其余基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 神經(jīng)重癥患者是否發(fā)生VTE的基線資料比較

2.3 神經(jīng)重癥患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素分析 多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡（OR1.078，95%CI1.053～1.104，P＜0.001）、BMI（OR1.082，95%CI1.013～1.156，P=0.019）和D-二聚體水平（OR1.042，95%CI1.006～1.079，P=0.022）是神經(jīng)重癥患者VTE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 神經(jīng)重癥患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素分析

2.4 神經(jīng)重癥患者發(fā)生VTE對住院結(jié)局的影響 兩組住院結(jié)局指標(biāo)比較，死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（4.8%vs3.6%，P=0.388），VTE組住院天數(shù)（21 dvs18 d）、住ICU天數(shù)（8 dvs5 d）及住院費(fèi)用（121 358元vs93 717元）均較無VTE組增加（均P＜0.001）（表3）。

表3 神經(jīng)重癥患者發(fā)生靜脈血栓栓塞對住院結(jié)局的影響

3 討論

神經(jīng)重癥患者因?yàn)殚L期昏迷、癱瘓臥床造成靜脈血液淤滯，其VTE發(fā)生率高于綜合重癥患者[8]。在本項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)重癥患者VTE的發(fā)生率為45.6%，這一結(jié)果略高于國內(nèi)兩家醫(yī)院研究所報(bào)道的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者VTE的發(fā)生率[2，9]。本研究結(jié)果顯示，從入住ICU到診斷為VTE的中位時間是3 d，而既往神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的研究中，VTE診斷時間的中位數(shù)從6 d到18 d不等[10-11]。這可能與本研究中心常規(guī)篩查床旁下肢深靜脈超聲有關(guān)，因此許多沒有典型臨床表現(xiàn)的患者被確診為VTE。

兩組多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、BMI和D-二聚體水平可能與VTE的發(fā)生有關(guān)，這與既往的研究發(fā)現(xiàn)一致[12-15]。有研究報(bào)道從45歲開始，到死亡時VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是8%，VTE的發(fā)生率會隨著年齡的增長而升高。在肥胖患者中，如果BMI超過30 kg/m2，發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)會增加2～3倍，如果BMI超過40 kg/m2，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會進(jìn)一步增加。肥胖導(dǎo)致血栓形成的主要原因是慢性炎癥和纖溶活性下降，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化斑塊破裂、血小板過度激活、血液高凝和血栓延遲溶解[16]。D-二聚體是一種纖維蛋白降解產(chǎn)物，主要用于VTE的診斷，D-二聚體水平診斷VTE的敏感度超過95%[17]。

在神經(jīng)重癥患者血栓發(fā)生位置中，約3/4的血栓發(fā)生在單側(cè)或者雙側(cè)肌間靜脈。有文獻(xiàn)報(bào)道50%的下肢靜脈血栓來源于小腿靜脈血栓，而50%的小腿靜脈血栓來自于小腿肌間靜脈[18]。盡管肌間靜脈血栓體積較小，但仍有脫落造成肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)腓腸肌和比目魚肌肌間靜脈直徑＞7 mm時小腿肌間靜脈叢血栓形成是導(dǎo)致肺栓塞形成的危險(xiǎn)因素之一[19]。在本研究發(fā)生肺栓塞的6例患者中，2例發(fā)生過近端靜脈血栓，4例發(fā)生過遠(yuǎn)端靜脈血栓。其中遠(yuǎn)端靜脈血栓患者中有2例患者僅發(fā)生過肌間靜脈血栓，這提示肺栓塞的發(fā)生可能與肌間靜脈血栓的蔓延與脫落有關(guān)。對已有肌間靜脈血栓的患者發(fā)生不明原因低氧、胸悶時，要警惕發(fā)生肺栓塞的可能。

在VTE組和無VTE組患者住院結(jié)局的比較中，VTE組患者住院天數(shù)和住ICU天數(shù)更長，并且VTE組患者的住院費(fèi)用較無VTE組患者更高。在美國，VTE每年的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為70～100億美元[11]，因此，對于VTE的早期篩查與預(yù)防以及對存在高危因素患者的關(guān)注是十分重要的。

本研究為回顧性研究，存在以下不足。第一，在篩選患者過程中部分患者因住院期間未行深靜脈超聲檢查而被排除，可能導(dǎo)致了VTE發(fā)生率高于既往研究。第二，CTPA在本院非常規(guī)檢查，因此可能有部分患者發(fā)生了肺栓塞，但因沒有典型的臨床表現(xiàn)而未行CTPA檢查，導(dǎo)致肺栓塞的發(fā)生率被低估。第三，神經(jīng)外科術(shù)后患者存在顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，抗凝治療后一旦發(fā)生顱內(nèi)出血，會直接影響患者的預(yù)后，本研究中進(jìn)行藥物預(yù)防和抗凝治療的患者比例很低，因此未納入相關(guān)資料。第四，主要診斷為腦血管疾病的患者在兩組比較中沒有差異，但是既往研究顯示腦血管疾病可能與VTE的發(fā)生有關(guān)，結(jié)果的差異可能與這類患者數(shù)量較少有關(guān)，因此未來應(yīng)擴(kuò)大這類患者的樣本量再次進(jìn)行驗(yàn)證。

【點(diǎn)睛】神經(jīng)重癥患者系VTE高風(fēng)險(xiǎn)人群，VTE的發(fā)生可延長患者的住院時間，增加患者的住院費(fèi)用，而高齡、高BMI和D-二聚體水平升高是其發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。