楊杰華，楊忠現(xiàn)，陳純娟，吳煥澤，陳薇，朱志宏

作者單位：1.汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，汕頭 515041；2.南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院醫(yī)學影像中心，深圳 518000；3.汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，汕頭 515041；4.汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，汕頭 515041

高血壓與糖尿病兩者常相互伴發(fā)[1]，當患者未出現(xiàn)腦血管疾病時，常規(guī)顱腦MRI常不能檢測到異常改變。擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是基于擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的延伸，是近年新開發(fā)的磁共振成像技術，DKI與DTI不同的是，其反映的是組織內(nèi)水分子的非高斯分布運動，在準確性與敏感性方面均有所提高。研究發(fā)現(xiàn)[2-3]，常規(guī)頭顱MRI 掃描陰性的高血壓或2 型糖尿病患者DKI 參數(shù)已經(jīng)出現(xiàn)變化。筆者應用DKI 技術檢測高血壓合并2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的早期亞臨床腦細胞損害，為高血壓合并T2DM患者早期腦細胞損害提供客觀的影像學證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2019 年4 月至2019 年9 月在汕頭大學第二附屬醫(yī)院診治的高血壓合并T2DM 患者26 例作為高血壓合并T2DM 組，其中男11 例，女15 例，年齡42～73 (63±8)歲，收縮壓(168.85±14.78) mmHg (1 mmHg≈0.133 kPa)，舒張壓(101.04±8.49) mmHg。選取性別、年齡、受教育程度匹配的單純高血壓患者27例作為單純高血壓組，其中男17 例，女10 例，年齡45～73 (61±9)歲，收縮壓(168.11±9.23) mmHg，舒張壓(100.74±8.81) mmHg，健康體檢者16 例為正常對照組，其中男7例，女9例，年齡47～69 (59±8)歲。三組患者均為右利手。本研究為前瞻性研究。

納入標準：(1)高血壓合并T2DM組納入標準：①同時符合《中國高血壓防治指南(2010年修訂版)》和《中國2 型糖尿病防治指南(2013 年版)》診斷標準，且高血壓診斷為原發(fā)性高血壓，糖尿病診斷為2 型糖尿病；②無神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)：按美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)測評，NIHSS 評分為0 分，按簡易精神狀態(tài)評價量表(Mini-mental State Examination，MMSE)測評，文盲＞17分，小學＞20分，初中及以上＞24分；臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating Scale，CDR)測評，CDR=0；③頭顱MRI 常規(guī)檢查無異?；蛑淮嬖陉惻f性的腔隙性腦梗死(＜15 mm)、輕度動脈硬化性腦病、輕度腦萎縮。(2)單純高血壓組納入標準：①符合《中國高血壓防治指南(2010年修訂版)》診斷標準，且診斷為原發(fā)性高血壓的非糖尿病患者；②其余同高血壓合并T2DM組納入標準②和③。

高血壓合并T2DM 組及單純高血壓組排除標準：(1)血脂異常；(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，急性缺血或出血性腦卒中、腫瘤、各種類型的癡呆、癲癇、顱腦外傷、化學物質(zhì)中毒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘、變性疾病，精神分裂癥等精神疾?。?3)因血糖嚴重降低或升高導致昏迷者；(4)心、肺、腎、肝功能衰竭者，血液系統(tǒng)疾病患者。

正常對照組為本院健康體檢者，性別、年齡、受教育程度與上述兩組相匹配，納入標準：身體健康，余同高血壓合并T2DM組②和③。排除標準同高血壓合并T2DM組。

本研究獲得汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有受試者自愿參加并簽署知情同意書(批準文號：2018-34號)。

1.2 掃描方法

應用美國GE 公司3.0 T 磁共振(Signa EXCITE HDxT 3.0 T MRI)對受試者進行掃描。受試者均取仰臥位，行橫斷位T1WI、T2WI、T2FLAIR 序列及DKI 序列掃描。主要成像參數(shù)：DKI 序列：采用平面回波成像技術行軸位掃描，掃描參數(shù)：TR 4500 ms，TE 84.1 ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，NEX 為1，矩陣128×128，層厚5 mm，層 數(shù)20 層。b 值 取0、1000、2000 s/mm2，在15個方向施加擴散敏感梯度，掃描時間為3 min 5 s。

數(shù)據(jù)后處理：GE ADW4.6 工作站接收主機掃描的DKI 序列原始DICOM 數(shù)據(jù)，圖像處理使用Functool 9.0 環(huán)境運行的DKI 軟件包。(1)檢測部位及內(nèi)容：選取雙側海馬回、半卵圓中心、尾狀核頭部、內(nèi)囊后肢、丘腦、紅核、黑質(zhì)、橋腦、小腦作為研究區(qū)域。每個部位檢測平均峰度(mean kurtosis，MK)值、平均擴散系數(shù)(mean diffusivity，MD)值、部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值。每個感興趣區(qū)(region of interest，ROI)測量3次，取3次結果的平均值。其中MK 圖ROI 見圖1 (MD 圖、FA 圖系統(tǒng)自動匹配相同區(qū)域，本文未再顯示MD 圖、FA 圖)。(2)每個ROI 面積設為20～30 mm2，將其置于上述研究區(qū)域，應避免周圍結構的影響并小于上述研究區(qū)域解剖結構。(3)全部DKI 數(shù)據(jù)都由同一位研究者在不知受試對象的情況下進行檢測。(4)對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

圖1 女性，58 歲，高血壓合并T2DM 患者，顯示的為其MK 圖像，各圖表示的是本研究所取ROI 具體部位。A：ROI 為雙側海馬回；B：ROI 為雙側半卵圓中心；C：ROI 包括雙側尾狀核頭部、內(nèi)囊后肢、丘腦；D：ROI 為雙側紅核、黑質(zhì)；E：ROI為雙側橋腦；F：ROI 為雙側小腦Fig. 1 Female, 58y, patients with hypertension and T2DM, her MK maps,each figure shows the specific part of the ROI taken in the research: The ROIs of figure A were bilateral hippocampal gyrus. The ROIs of figure B were bilateral centrum semiovale. The ROIs of figure C were bilateral caudate head,posterior limb of internal capsule, and thalamus. The ROIs of figure D were bilateral red nucleus and substantia nigra. The ROIs of figure E were bilateral pons.The ROIs of figure F were bilateral cerebellum.

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示。首先進行數(shù)據(jù)的正態(tài)性檢驗(Shapiro-wilk 檢驗)，若不符合正態(tài)分布，采用非參數(shù)秩和檢驗。采用Levene檢驗對數(shù)據(jù)進行方差齊性檢驗。對于兩組間數(shù)據(jù)的比較，若符合正態(tài)分布且方差齊，采用兩獨立樣本t檢驗，若方差不齊，采用近似t檢驗。對于各組間性別比較采用卡方檢驗。年齡比較采用單因素方差分析。受教育程度(受教育年限)采用非參數(shù)秩和檢驗(Kruskal-Wallis H檢驗)。三組間顱內(nèi)各測量指標采用單因素方差分析進行比較，若方差齊且差異有統(tǒng)計學意義，則進一步采用LSD-t法進行均數(shù)的組間多重比較，若方差不齊，則用非參數(shù)秩和檢驗(Kruskal-Wallis單因素ANOVA進行多重比較)。P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義；P＜0.01認為差異有顯著統(tǒng)計學意義。

2 結果

三組間性別、年齡、受教育程度比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。高血壓合并T2DM組與單純高血壓組的收縮壓及舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.1 三組間MK值的比較結果(表1)

表1 高血壓合并2型糖尿病組、單純高血壓組、正常對照組三組MK值、MD值、FA值的比較結果(±s)Tab.1 Comparison of MK value,MD value,FA value in the different brain regions between hypertension with T2DM group,simple hypertension group and normal control group(±s)

表1 高血壓合并2型糖尿病組、單純高血壓組、正常對照組三組MK值、MD值、FA值的比較結果(±s)Tab.1 Comparison of MK value,MD value,FA value in the different brain regions between hypertension with T2DM group,simple hypertension group and normal control group(±s)

注：a高血壓合并T2DM組與單純高血壓組比較，P＜0.05；b高血壓合并T2DM組與正常對照組比較，P＜0.01；c單純高血壓組與正常對照組比較，P＜0.05；d高血壓合并T2DM組與單純高血壓組比較，P＜0.01；e高血壓合并T2DM組與正常對照組比較，P＜0.05；f單純高血壓組與正常對照組比較，P＜0.01。

部位海馬回高血壓合并T2DM組(26例)MK MD FA單純高血壓組(27例)MK MD FA正常對照組（16例）MK MD FA左右0.524±0.040ab 0.529±0.058 0.662±0.033 0.717±0.044 0.274±0.047 0.191±0.039 0.552±0.045c 0.529±0.054 0.671±0.032 0.730±0.035 0.280±0.046 0.184±0.036 0.579±0.038 0.532±0.067 0.659±0.027 0.720±0.036 0.294±0.034 0.193±0.042半卵圓中心左右0.942±0.024bd 0.970±0.029 0.557±0.027 0.444±0.047 0.538±0.048ae 0.614±0.048 0.963±0.021c 0.964±0.026 0.550±0.029 0.445±0.044 0.565±0.042 0.644±0.049 0.978±0.020 0.973±0.026 0.555±0.023 0.444±0.041 0.569±0.045 0.651±0.049尾狀核頭部左右0.690±0.120bd 0.703±0.138ab 0.757±0.036 0.727±0.060ab 0.360±0.061 0.320±0.061 0.792±0.128f 0.833±0.124f 0.762±0.037 0.695±0.054 0.359±0.064 0.321±0.064 1.037±0.081 0.978±0.042 0.752±0.041 0.680±0.043 0.356±0.059 0.317±0.061內(nèi)囊后肢左右0.736±0.454bd 0.936±0.186 0.646±0.063 0.839±0.044 0.483±0.061ab 0.606±0.061ab 0.852±0.032f 0.938±0.018 0.641±0.060 0.849±0.038 0.526±0.057c 0.649±0.060 0.944±0.020 0.940±0.016 0.660±0.064 0.856±0.042 0.568±0.062 0.676±0.056丘腦左右0.729±0.064b 0.742±0.041b 0.362±0.033 0.593±0.034ab 0.291±0.061 0.262±0.049 0.734±0.046f 0.744±0.019f 0.353±0.040 0.569±0.036c 0.284±0.060 0.256±0.053 0.961±0.021 0.961±0.019 0.366±0.036 0.547±0.033 0.288±0.059 0.265±0.061紅核左右1.466±0.056 1.569±0.078 0.949±0.063 0.829±0.050 0.491±0.050 0.446±0.040 1.467±0.054 1.539±0.074 0.936±0.057 0.843±0.058 0.488±0.053 0.442±0.039 1.460±0.042 1.532±0.085 0.926±0.058 0.814±0.066 0.482±0.051 0.434±0.040黑質(zhì)左右0.956±0.026ab 0.968±0.027 0.864±0.094 0.914±0.052 0.650±0.047 0.554±0.047 0.974±0.035 0.971±0.023 0.863±0.073 0.929±0.053 0.646±0.044 0.549±0.049 0.991±0.029 0.974±0.028 0.888±0.082 0.912±0.058 0.654±0.034 0.564±0.034橋腦左右1.202±0.042 1.244±0.067 0.751±0.071 0.711±0.024 0.628±0.073 0.551±0.064 1.182±0.043 1.240±0.064 0.733±0.066 0.711±0.034 0.619±0.070 0.541±0.058 1.184±0.037 1.249±0.062 0.745±0.064 0.718±0.024 0.614±0.070 0.547±0.061小腦0.396±0.073 0.365±0.043左右0.992±0.090 1.345±0.040 0.639±0.041 0.761±0.049 0.376±0.047 0.358±0.052 0.988±0.087 1.354±0.037 0.633±0.049 0.772±0.036 0.377±0.063 0.360±0.051 0.981±0.096 1.359±0.048 0.631±0.045 0.765±0.032

高血壓合并T2DM 組的MK 值在左海馬回、左半卵圓中心、雙側尾狀核頭部、左內(nèi)囊后肢、雙側丘腦、左黑質(zhì)與正常對照組比較降低，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。高血壓合并T2DM 組的MK 值在左海馬回、左半卵圓中心、雙側尾狀核頭部、左內(nèi)囊后肢、左黑質(zhì)與單純高血壓組比較降低，其中在左海馬回、右尾狀核頭部、左黑質(zhì)差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，在左半卵圓中心、左尾狀核頭部、左內(nèi)囊后肢差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。單純高血壓組的MK值在左海馬回、左半卵圓中心、雙側尾狀核頭部、左內(nèi)囊后肢、雙側丘腦與正常對照組比較降低，其中在左海馬回、左半卵圓中心差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，在雙側尾狀核頭部、左內(nèi)囊后肢、雙側丘腦差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

2.2 三組間MD值的比較結果(表1)

高血壓合并T2DM 組的MD 值在右尾狀核頭部、右丘腦與正常對照組比較升高，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。高血壓合并T2DM 組的MD 值在右尾狀核頭部、右丘腦與單純高血壓組比較升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。單純高血壓組的MD值在右丘腦與正常對照組比較升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.3 三組間FA值的比較結果(表1)

高血壓合并T2DM 組的FA 值在左半卵圓中心、雙側內(nèi)囊后肢與正常對照組比較降低，其中在左半卵圓中心差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，在雙側內(nèi)囊后肢差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。高血壓合并T2DM 組的FA 值在左半卵圓中心、雙側內(nèi)囊后肢與單純高血壓組比較降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。單純高血壓組的FA值在左內(nèi)囊后肢與正常對照組比較降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

3 討論

3.1 高血壓與T2DM病理基礎

高血壓是最常見的心血管疾病之一，長期高血壓可促進動脈粥樣硬化的形成及發(fā)展，最終可導致心、腦、腎等重要靶器官出現(xiàn)缺血性損傷。有研究者認為高血壓患者在出現(xiàn)腦出血、腦梗死等常規(guī)磁共振可以檢測的腦形態(tài)學改變之前，腦細胞的結構和功能損傷在早期亞臨床階段就已經(jīng)存在，只是常規(guī)磁共振尚不能有效檢出這些腦細胞水平的改變[4-5]。T2DM 患者長期的碳水化合物及蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂可引起多系統(tǒng)損害，其表現(xiàn)為慢性、逐漸進展過程，早期不易發(fā)現(xiàn)，最終可出現(xiàn)腦損害的一系列臨床表現(xiàn)以及心血管、腎等并發(fā)癥，但其在未出現(xiàn)腦卒中等可檢測到的病變之前，常規(guī)MRI亦常無異常發(fā)現(xiàn)。在臨床上，高血壓與T2DM互為危險因素，常常相互伴發(fā)。

3.2 DTI的研究現(xiàn)狀

DTI 反映的是組織內(nèi)水分子的高斯分布運動，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面有比較廣泛的研究應用，是評估神經(jīng)退行性疾病最廣泛使用的擴散MRI技術，如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化癥等[6]。此外，還有研究用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分級[7]及高血壓、糖尿病等腦白質(zhì)的亞臨床腦白質(zhì)損害[8-11]。

3.3 DKI的參數(shù)意義及研究現(xiàn)狀

DKI 可以看作是DTI 技術的升級版，既可以提供DTI 的參數(shù)(MD 值和FA 值)，還能提供峰度參數(shù)，更深層次地反映生物體內(nèi)微結構的復雜性。DKI 主要峰度參數(shù)中的MK應用較為廣泛。MK是各個方向上峰度的平均值，反映組織結構的復雜程度，并與之呈正相關。組織結構復雜程度越大，水分子擴散的受限程度越嚴重，從而MK 值越大。MK 值不僅可反映白質(zhì)結構，亦可反映灰質(zhì)結構，神經(jīng)元的丟失、神經(jīng)突結構的稀疏、脫髓鞘最終都會導致腦組織結構的松散，使MK 值降低。MD 反映的是水分子擴散運動的快慢，細胞膜等微結構屏障退化增加，擴散運動越快，MD 值越大。FA 反映的是腦組織擴散性各向異性，主要對神經(jīng)纖維完整性的評估起一定作用。FA 值的降低可能與神經(jīng)纖維的內(nèi)在性質(zhì)的變化有關，如軸索的損害引起的結構紊亂，神經(jīng)纖維髓鞘完整性受損，使原有的結構排列紊亂[12]。目前國內(nèi)外的大部分DKI 研究，在神經(jīng)系統(tǒng)方面主要應用在器質(zhì)性病變當中，如中風后的康復效果、多發(fā)性硬化、癲癇、肝性腦病、腦震蕩后綜合征等[13-18]?？偠灾珼KI 在神經(jīng)系統(tǒng)方面的研究應用非常之廣泛，且比DTI 更具有優(yōu)勢，但是目前在高血壓和(或)糖尿病的亞臨床腦細胞損害方面的研究甚少。Shimoji 等[2]對常規(guī)頭顱MRI 掃描陰性的男性高血壓患者進行DKI序列檢測，發(fā)現(xiàn)患者組大腦的MK 值高于對照組，并有統(tǒng)計學意義，而FA 與MD 值差異沒有統(tǒng)計學意義。Xie 等[3]對T2DM 患者行DKI 檢測發(fā)現(xiàn)其能提供更為詳細的腦白質(zhì)微結構異常證據(jù)，該研究證明在糖尿病認知功能下降前已存在腦白質(zhì)微結構異常，并且DKI可能作為神經(jīng)影像學特征預測T2DM患者早期認知功能損害。

3.4 本研究結果的可能機制和臨床意義

本研究應用DKI 技術檢測無神經(jīng)功能缺損臨床表現(xiàn)的高血壓合并T2DM患者的早期亞臨床腦細胞損害，為早期診斷時間的前移提供客觀影像學依據(jù)，并為此研究領域增加具有參考意義的客觀影像學數(shù)據(jù)。本研究結果顯示，高血壓合并T2DM 組的MK 值在左海馬回、左半卵圓中心、雙側尾狀核頭、左內(nèi)囊后肢、左黑質(zhì)分別與正常對照組、單純高血壓組比較均降低。單純高血壓組的MK 值在左海馬回、左半卵圓中心、雙側尾狀核頭、左內(nèi)囊后肢、雙側丘腦與正常對照組比較亦出現(xiàn)降低。說明高血壓合并T2DM 患者、單純高血壓患者在上述多個部位，包括白質(zhì)、灰質(zhì)微結構均受損，合并糖尿病的高血壓患者比單純患高血壓患者的受損程度更高，部位更加廣泛。高血壓可導致動脈粥樣硬化而出現(xiàn)腦組織缺血，而T2DM 則可能在腦組織缺血的狀態(tài)下進一步導致其代謝出現(xiàn)異常，使腦組織損害更加嚴重，最終表現(xiàn)為腦組織結構的松散，因為MK值可同時反映白質(zhì)、灰質(zhì)結構，最終在腦細胞水平表現(xiàn)為神經(jīng)細胞胞體的破壞或殘缺、神經(jīng)軸突的稀疏、髓鞘的脫失。有兩項研究[19-20]均發(fā)現(xiàn)，MK 值在T2DM 患者腦組織部分區(qū)域降低，從側面說明了合并糖尿病的高血壓患者為什么會比單純患高血壓患者有更高的受損程度。因為單純T2DM患者本身就存在腦微結構損害。

高血壓合并T2DM 組的MD 值在右尾狀核頭、右丘腦與正常對照組、單純高血壓組比較均升高。單純高血壓組的MD 值在右丘腦與正常對照組比較升高。本研究MD 值的變化主要在少數(shù)灰質(zhì)核團內(nèi)，原因可能為尾狀核頭、丘腦對水分子擴散快慢相對敏感，其細胞膜屏障受損，導致細胞內(nèi)外水分子擴散變快，最終使MD值升高。

高血壓合并T2DM 組的FA 值在左半卵圓中心、雙側內(nèi)囊后肢與正常對照組、單純高血壓組比較均降低，而單純高血壓組的FA 值只在左內(nèi)囊后肢與正常對照組比較降低。本研究FA值未在灰質(zhì)區(qū)表現(xiàn)出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)在白質(zhì)區(qū)出現(xiàn)異常，這與該參數(shù)反映的腦組織結構一致，也就是FA主要反映腦白質(zhì)結構，對灰質(zhì)結構變化不敏感。此結果說明在上述部位的神經(jīng)纖維的軸索和(或)髓鞘受損，白質(zhì)結構紊亂，從而使FA值降低。

樊秋菊等[21]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者在額葉白質(zhì)、側腦室旁白質(zhì)、丘腦、殼核、頂葉白質(zhì)、尾狀核頭、胼胝體壓部、半卵圓中心的MK值均隨血壓升高而降低，該研究的部分ROI與本研究具有一致性。

王偉新等[22]研究發(fā)現(xiàn)，血壓控制正常的高血壓患者在右小腦、右內(nèi)囊膝及右額葉MK 值均低于正常對照組，在右頂葉MK值高于正常對照組，并提出右小腦可能是高血壓患者腦實質(zhì)微結構最早發(fā)生改變的區(qū)域，這與本研究并不相符，本研究三組患者在雙側小腦的MK、MD、FA 值的差異均無統(tǒng)計學意義，原因可能是本組研究對象的血壓并未控制到正常范圍有關。

3.5 結論及不足之處

綜上所述，DKI，特別是MK值可能為敏感指標，能夠早期發(fā)現(xiàn)高血壓合并T2DM患者的亞臨床腦細胞損害，其同時累及腦白質(zhì)及灰質(zhì)，且比單純高血壓患者損害部位更加廣泛、程度更加嚴重。早期發(fā)現(xiàn)，有利于早期干預，從而對靶器官的保護時間前移。不過，本研究仍存在不足之處，如樣本量小，未對高血壓級別、病程長短進行深入研究，未增加合并認知功能損害患者進行對比分析，未剔除服藥因素，今后需要進一步完善相關因素進行研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。