何品，胡爾曼·巴合提別克，張妙如，劉周，王士旭，梁龍飛，龍莉，鄧文明，魏明輝*，羅德紅，3*

作者單位：1.國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院放射診斷科，深圳 518000；2.國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院頭頸外科，深圳 518000；3.國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院影像診斷科，北京 100021

在過去的幾十年中，甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病率顯著增加。隨著影像學(xué)檢查的廣泛應(yīng)用，健康人群的檢出率從16%～67%不等[1]。檢出的大多數(shù)結(jié)節(jié)為良性，但仍有約7%～15%結(jié)節(jié)為惡性，其中分化型甲狀腺癌(主要是乳頭狀癌和濾泡癌)占大多數(shù)[2-3]。甲狀腺結(jié)節(jié)管理的主要挑戰(zhàn)是識別其良惡性，以便于進(jìn)一步規(guī)劃治療方案和手術(shù)干預(yù)的程度。目前，細(xì)針穿刺抽吸活檢(fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB)是鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)最準(zhǔn)確的工具，然而仍存在約3%～5%的假陰性以及約10%～20% FNAB產(chǎn)生的非診斷性結(jié)果，增加了不必要甲狀腺切除次數(shù)[4-6]。

超聲是甲狀腺腫瘤診斷的首選方法，它可以明確結(jié)節(jié)位置、大小、特征以及甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但診斷結(jié)果容易受到操作者水平、熟練程度及臨床經(jīng)驗(yàn)的影響[7]。動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)是用于評估組織灌注及毛細(xì)血管通透性等狀態(tài)的一種新興、公認(rèn)的診斷工具，與傳統(tǒng)的MRI 不同，它能夠揭示腫瘤的血流動力學(xué)特征。DCE-MRI 在甲狀腺結(jié)節(jié)中的應(yīng)用研究較少，且結(jié)果不盡相同。有研究者提出DCE-MRI在甲狀腺良性和惡性病變中使用定量或半定量方法沒有顯著差異[8]；也有研究者認(rèn)為在評估甲狀腺結(jié)節(jié)中，彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)聯(lián)合定量DCE-MRI 可作為有效的診斷工具[9]。筆者旨在探討動態(tài)增強(qiáng)MRI 血流動力學(xué)定量和半定量參數(shù)在鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)中的效能。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性研究自2019 年11 月至2021 年4 月本院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的甲狀腺結(jié)節(jié)患者共45 例，男性13 例，女性32 例，年齡8～69 (38.20±13.88)歲。共收集46個結(jié)節(jié)，其中良性結(jié)節(jié)12個，惡性結(jié)節(jié)34個，結(jié)節(jié)直徑約1.00～9.10 cm，良性結(jié)節(jié)為(3.46±2.31) cm，惡性結(jié)節(jié)為(2.03±1.00) cm。所有患者均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)：惡性結(jié)節(jié)均為甲狀腺乳頭狀癌，其中包括濾泡亞型3 例，嗜酸細(xì)胞型1 例，余均為經(jīng)典性；良性結(jié)節(jié)組包括2 例甲狀腺腺瘤，余均為甲狀腺腫伴腺瘤樣增生。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，且術(shù)前均行MRI 常規(guī)檢查與DCE-MRI 動態(tài)增強(qiáng)掃描；(2)所有結(jié)節(jié)直徑≥1 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)完全囊變的結(jié)節(jié)；(2)圖像質(zhì)量差而無法進(jìn)行后處理，彌漫性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的患者。本研究經(jīng)過本單位醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：2018-37)，免除受試者知情同意。

1.2 掃描設(shè)備及參數(shù)

患者手術(shù)前均進(jìn)行MRI 掃描，采用3.0 T MR 超導(dǎo)磁共振成像掃描儀(GE Discovery 750w)，8通道甲狀腺專用表面線圈(蘇州眾志，Medcoil TL80)。患者取頭先進(jìn)、仰臥位，為避免運(yùn)動偽影，囑每位患者平靜呼吸，并在掃描期間避免咳嗽與吞咽動作。所有的患者均行常規(guī)MRI 掃描與DCE 掃描，掃描范圍口咽部至主動脈弓，具體參數(shù)如下：軸位T1WI (TR 766 ms，TE 11 ms，NEX為1.5，F(xiàn)OV 18 cm×18 cm，層厚4 mm，采集時間2 min 21 s)；軸位T2WI (TR 4500 ms，TE 48.9 ms，NEX 為2.5，F(xiàn)OV 18 cm×18 cm，層 厚4 mm，采集時間3 min 5 s)；冠狀位T2WI (TR 2056 ms，TE 76 ms，NEX為1.5，F(xiàn)OV 20 cm×20 cm，層厚3.5 mm，層間距2 mm，采集時間3 min 5 s)；軸位DWI (TR 3480 ms，TE 73.4 ms，F(xiàn)OV 20 cm×20 cm，層厚4 mm，b 值=0、700 ms/mm2，采集時間4 min 54 s)；軸位DCE(TR 4.4 ms，TE 1.6 ms，NEX為1，F(xiàn)OV 20 cm×20 cm，層厚4 mm，采集時間4 min 54 s)，對比劑為釓特酸葡胺(Gd-DOTA，Guerbet，法國)，靜脈注射，注射藥量按0.2 mL/kg給藥。

1.3 DCE-MRI圖像分析和數(shù)據(jù)的測量

圖像分析在GE (AW Volume Share 7)后處理工作站，使用Functool中的Gen IQ及Ready view軟件包分別進(jìn)行圖像后處理。所有的參數(shù)ROI由2名主治及以上放射科醫(yī)生分別進(jìn)行勾畫，獲取定量、半定量參數(shù)以及時間-信號曲線(time-intensity curves，TIC)類型(圖1，2)，具體步驟如下。

圖1 女，35歲，甲狀腺左側(cè)葉乳頭狀癌。A：軸位T2WI示左側(cè)甲狀腺高信號結(jié)節(jié)；B～D：DCE定量參數(shù)，Ktrans為1.40 min-1，Kep為6.20 min-1，Ve為0.25 min-1；E：TIC 曲線呈速升緩降型Ⅲ型曲線；F～H：DCE 半定量參數(shù)，Max Slope為0.07 s，CER 為1.41 s，IAUGC 為1.46 s 圖2 女，8 歲，甲狀腺左側(cè)葉甲狀腺腺瘤。A：T2WI 示左側(cè)甲狀腺高信號結(jié)節(jié)；B～D：DCE 定量參數(shù)，Ktrans為2.40 min-1，Kep為2.970 min-1，Ve為0.870 min-1；E：TIC 曲線呈Ⅲ型曲線；F～H：DCE 半定量參數(shù)，Max Slope為0.08 s，CER為2.33 s，IAUGC為1.50 sFig.1 35-year-old woman with papillary thyroid carcinoma.A:Axial T2-weighted image shows small mass located in left thyroid lobe hyperintense.B—D:DCE-MRI quantitative parameters. Ktrans: 1.40 min-1; Kep: 6.20 min-1; Ve: 0.25 min-1. E: The nodule showed rapid inflow and washout pattern (type-Ⅲ) on DCE-MRI.F—H: DCE-MRI semiquantitative parameters. Max Slope: 0.07 s; CER: 1.41 s; IAUGC: 1.46 s. Fig. 2 8-year-old girl with thyroid adenoma.A:Axial T2-weighted image shows small mass located in left thyroid lobe slightly hyperintense.B—D:DCE-MRI parameters.Ktrans:2.40 min-1;Kep:2.970 min-1;Ve:0.870 min-1.E:The nodule showed rapid inflow and washout pattern(type-Ⅲ)on DCE-MRI.F—H:DCE-MRI semiquantitative parameters.Max Slope:0.08 s;CER:2.33 s;IAUGC:1.50 s.

1.3.1 定量參數(shù)獲取

以T2WI 作為參考圖像，在動態(tài)增強(qiáng)圖像上選取信號異常的最大層面畫一個ROI，避免囊變、鈣化、出血等區(qū)域；基于藥代動力學(xué)模型計(jì)算出定量參數(shù)：容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)、血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(Ve)，單位均為min-1。

1.3.2 半定量參數(shù)獲取

在增強(qiáng)圖像上選取強(qiáng)化最明顯的一層畫ROI，得到半定量參數(shù)包括：(1)增強(qiáng)曲線下初始面積(initial area under the gadolinium curve，IAUGC)，即注射對比劑開始90 s 內(nèi)TIC 下面積；(2)最大增強(qiáng)斜率Max Slope=最大[Cti+1-Cti]/(ti+1-ti)，其中C 為對比劑濃度，ti為增強(qiáng)開始的時間點(diǎn)，ti+1 為強(qiáng)化最明顯的時間點(diǎn)；(3)對比增強(qiáng)比率(contrast enhancement rate，CER)=(增強(qiáng)后峰值信號強(qiáng)化－基線信號強(qiáng)度)/基線信號強(qiáng)度。

1.3.3 TIC曲線獲取

將圖像導(dǎo)入GE后處理工作站中Ready view軟件包進(jìn)行，在結(jié)節(jié)強(qiáng)化最明顯的地方進(jìn)行勾畫得到動態(tài)增強(qiáng)時間-信號曲線(time-intensity curves，TIC)，曲線的橫坐標(biāo)代表時間，縱坐標(biāo)代表信號強(qiáng)度，根據(jù)曲線形態(tài)可分為3種類型：Ⅰ型緩慢上升型(整個掃描過程中信號持續(xù)上升)；Ⅱ型速升平臺型(早期信號達(dá)峰后，至約增強(qiáng)中晚期時降低幅度＜10%)；Ⅲ型速升流出型(早期信號強(qiáng)度達(dá)峰后，至約增強(qiáng)中晚期時降低幅度＞10%)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0 對良惡性結(jié)節(jié)的動態(tài)增強(qiáng)定量及部分半定量參數(shù)進(jìn)行Mann-WhitneyU檢查，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對于甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的三種曲線類型進(jìn)行Fisher檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；檢驗(yàn)效能α=0.05，均行雙邊檢驗(yàn)。另外，所有的參數(shù)繪制ROC 曲線，獲得最佳診斷閾值及敏感度、特異度，從而明確DCE-MRI 在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)鑒別診斷中的價值。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)DCE-MR定量及半定量參數(shù)的比較

良性結(jié)節(jié)定量參數(shù)：Kep、Ktrans、Ve平均值分別為(3.63±2.83) min-1、(1.41±1.01) min-1、(0.48±0.19) min-1；惡性結(jié)節(jié)分別為(2.70±2.42) min-1、(1.23±1.23) min-1、(0.51±0.22) min-1，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05)；良性結(jié)節(jié)的半定量參數(shù)：Max Slope、CER、IAUGC 值分別為(0.10±0.10) s、(2.04±0.67) s、(0.78±0.38) s；惡性結(jié)節(jié)分別：(0.07±0.10) s、(1.55±0.67) s、(0.94±0.67) s，其中兩組間CER 值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04) (表1)，其特異度、敏感度分別為0.75、0.62 (表2)，AUC 曲線下面積為0.72 (圖3)。

表1 良惡性結(jié)節(jié)DCE-MRI定量半定量參數(shù)比較(±s)Tab.1 DCE-MRI quantitative parameters for benign versus malignant lesions(±s)

表1 良惡性結(jié)節(jié)DCE-MRI定量半定量參數(shù)比較(±s)Tab.1 DCE-MRI quantitative parameters for benign versus malignant lesions(±s)

注：Kep：速率常數(shù)；Ktrans：容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)；Ve：血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)；Max Slope：最大增強(qiáng)斜率；CER：對比增強(qiáng)比率；IAUGC：增強(qiáng)曲線下初始面積。

參數(shù)定量參數(shù)(min-1)良性結(jié)節(jié)(12個)惡性結(jié)節(jié)(34個)P值Kep Ktrans Ve半定量參數(shù)(s)Max Slope CER IAUGC 3.63±2.83 1.41±1.01 0.48±0.19 2.70±2.42 1.23±1.23 0.51±0.22 0.28 0.66 0.62 0.10±0.10 2.04±0.67 0.78±0.38 0.07±0.10 1.55±0.67 0.94±0.67 0.37 0.04*0.45

表2 甲狀腺良惡性結(jié)的DCE-MRI參數(shù)的AUC值、最佳閾值、特異度、敏感度等Tab.2 AUC,optimal threshold,specificity and sensitivity of DCE-MRI quantitative parameters for benign versus malignant lesions

圖3 對比增強(qiáng)比率(CER) ROC 曲線。CER 的診斷閾值為1.58，AUC 為0.72，敏感度及特異度分別為0.75、0.62Fig. 3 ROC curve of Contrast enhancement rate (CER). The diagnostic threshold of CER was 1.58, the AUC was 0.72, and the sensitivity and specificity were 0.75 and 0.62,respectively.

2.2 甲狀腺結(jié)節(jié)的TIC曲線類型

結(jié)果所示：甲狀腺良性結(jié)節(jié)中常見Ⅲ型曲線，約占83.33%；而惡性結(jié)節(jié)以Ⅱ型多見(表3)。

表3 甲狀腺結(jié)節(jié)的時間-信號曲線類型Tab.3 Time-intensity curve(TIC)patterns of thyroid nodules

3 討論

3.1 DCE-MRI的臨床應(yīng)用

DCE-MRI 是基于對比劑濃度直接反映組織生理學(xué)，且與灌注及血管通透性相關(guān)。在既往研究中，DCE-MRI 的定量參數(shù)如Ktrans、Kep被描述為具有潛在功能的強(qiáng)大工具，已被廣泛應(yīng)用于多個腫瘤，如腮腺良惡性腫瘤鑒別、乳腺癌及直腸癌新輔助化療后反應(yīng)等[10-13]。目前，甲狀腺定量研究集中在ADC值、DCE定量參數(shù)及TIC曲線，多個研究顯示定量ADC值可作為鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的有效工具[14-15]，而DCE-MRI的定量參數(shù)及灌注參數(shù)研究結(jié)果不盡相同，其作用仍待商榷。

3.2 DCE-MRI 定量參數(shù)對鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的價值

在本研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的定量參數(shù)Kep、Ktrans均低于良性結(jié)節(jié)，且兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Ben-David 等[8]和Song 等[9]的研究結(jié)果相一致；Sakat 等[16]的研究也得出惡性結(jié)節(jié)Ktrans值低于良性結(jié)節(jié)，但兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DCE-MRI 定量參數(shù)Ktrans用于評估病變灌注，并會隨著微血管血流量、血管通透性和病變組織微血管密度的增加而增加。這表明甲狀腺惡性結(jié)節(jié)與其他惡性腫瘤的血管滲透率不一樣，意味著甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的獨(dú)特性。究其原因甲狀腺惡性結(jié)節(jié)中約85%為甲狀腺乳頭狀癌，其次是低分化甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、濾泡性甲狀腺癌等。甲狀腺結(jié)節(jié)的生長擴(kuò)散與血管的生成有關(guān)，而促進(jìn)新生血管生成的重要因子是血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，它能增加血管滲透性。Selemetjev 等[17]稱多數(shù)甲狀腺乳頭狀癌淋巴管生成因子(VEGF-C)高表達(dá)，它只誘導(dǎo)淋巴管的增生而沒有血管生成，因此其表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，且表現(xiàn)出低血管滲透率。另外，在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的微血管密度一項(xiàng)病理學(xué)研究表明，甲狀腺癌的微血管數(shù)目更多[18]。Sakat等[16]認(rèn)為雖然甲狀腺惡性結(jié)節(jié)中存在許多微血管，其推測大多數(shù)可能是發(fā)育不良的微血管，而通透性測量與功能性微血管密度有關(guān)；其次甲狀腺是一個內(nèi)分泌器官，有豐富的血液供應(yīng)，選擇動脈輸入功能是基于兩室模型，而甲狀腺結(jié)節(jié)的選擇動脈輸入功能仍需進(jìn)一步討論。Ben-David 等[8]認(rèn)為可能的解釋是甲狀腺擁有一個相對滲漏的血管床，以允許甲狀腺激素分泌到血液中，當(dāng)結(jié)節(jié)開始形成時，腺體功能減弱，腫瘤血管性的滲漏達(dá)不到生理狀態(tài)下甲狀腺床固有的滲漏率，從而表現(xiàn)出低Ktrans、Kep。另外，有研究[19]顯示Ktrans值評估甲狀腺乳頭狀癌侵襲性表現(xiàn)出良性的診斷效能，該研究采用改良后的兩室模型TOFT 模型進(jìn)行分析，而本研究使用的是標(biāo)準(zhǔn)的兩室模型(TOFTs model)。本研究中惡性結(jié)節(jié)平均Kep、Ktrans[(2.70±2.42) min-1、(1.23±1.23) min-1] 與Ben-David 等[8]研究中惡性結(jié)節(jié)平均Kep、Ktrans(3.57±3.53、0.96±0.57)及Sakat 等[16]研究中惡性結(jié)節(jié)平均Kep、Ktrans(1.046、0.265)有所差異，究其原因可能是使用掃描機(jī)器及后處理軟件不同。本研究采用GE公司3.0 T 機(jī)器，而上述研究均使用西門子機(jī)器，這可能是造成不同研究得出Kep、Ktrans值不盡相同的原因之一；另外入組的惡性結(jié)節(jié)病理類型的不同也會造成組間差異，而本研究納入患者均為甲狀腺乳頭狀癌，組間差異相對較小，且納入病例數(shù)為45 例，均多于上述研究；另外，本研究首次采用8 通道甲狀腺專用表面線圈，大大提高了圖像的質(zhì)量。

3.3 DCE-MRI 半定量參數(shù)對鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的價值

在半定量參數(shù)中，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的CER小于良性結(jié)節(jié)且兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，余Max Slope、IAUGC 參數(shù)在兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ben-David 等[8]研究結(jié)果同樣得出惡性結(jié)節(jié)對比增強(qiáng)比率(enhancement ratio，ERmax)低于良性結(jié)節(jié)，但其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，Yuan 等[20]研究結(jié)果顯示與良性結(jié)節(jié)相比，甲狀腺癌表現(xiàn)明顯較低的Max Slope和較高的Tpeak，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，雖然本研究結(jié)果Max Slope在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但惡性結(jié)節(jié)的Max Slope低于良性結(jié)節(jié)，這和既往研究有一定相似之處。究其原因可能是大多數(shù)甲狀腺癌結(jié)節(jié)內(nèi)部缺乏血流，只有部分亞型如包膜內(nèi)濾泡型乳頭狀癌或?yàn)V泡狀腺癌大多數(shù)為富血供，而大多數(shù)甲狀腺良性結(jié)節(jié)如腺瘤、腺瘤樣結(jié)節(jié)等為富血流[21]。

3.4 動態(tài)曲線對鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的價值

TIC 曲線能夠同時反映病灶的血流灌注與流出狀況，本研究中良性結(jié)節(jié)多為Ⅲ型曲線，而惡性結(jié)節(jié)中有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型三種曲線，且以Ⅱ、Ⅲ型曲線為主。這可能與甲狀腺惡性結(jié)節(jié)不同亞型、增殖活性及血管密度有關(guān)，本研究結(jié)果雖然顯示TIC曲線類型在良惡性結(jié)節(jié)之間有差異，但在實(shí)際工作中良惡性結(jié)節(jié)的曲線之間存在部分重疊，難以區(qū)別，需要結(jié)合其他序列考慮?？拙S丹等[22]的研究結(jié)果也顯示TIC 類型在良惡性結(jié)節(jié)中存在顯著性差異，同時惡性結(jié)節(jié)以Ⅱ型曲線居多，良性結(jié)節(jié)以Ⅲ型曲線為主，這與本研究結(jié)果相一致。這可能是因?yàn)榧谞钕賽盒越Y(jié)節(jié)與普通癌癥不同，但與其他內(nèi)分泌腫瘤如垂體和腎上腺皮質(zhì)腫瘤相似，甲狀腺癌相比于正常組織血管生成減少[23]。

本研究的局限性：本研究為回顧性研究，僅納入術(shù)后患者，存在一定的選擇偏性；另外本研究中納入樣本量較小，尤其是甲狀腺良性結(jié)節(jié)，今后將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

雖然本研究中的平均Ktrans、Max Slope 值在良性組織和惡性組織之間沒有顯著性差異，但其表現(xiàn)出隨著惡性腫瘤的增加，Ktrans、Max Slope 值降低，這還需要大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。而半定量參數(shù)對比增強(qiáng)比率在鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)方面表現(xiàn)出良好的特異性和敏感性。另外大多數(shù)惡性結(jié)節(jié)表現(xiàn)Ⅱ型曲線，而良性結(jié)節(jié)多表現(xiàn)速升流出型Ⅲ型曲線。以上在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷中起到一定的幫助。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。