李 想， 劉 燦， 周 維， 何明艷， 熊文婧， 讓蔚清△

1南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)系，衡陽(yáng) 421001 2衡陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院腎病科，衡陽(yáng) 421001

宮頸癌嚴(yán)重威脅女性的健康及生命，是危害女性健康的主要惡性腫瘤之一。2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1]顯示：全球女性癌癥新發(fā)病例高達(dá)860萬(wàn)例，宮頸癌占比6.6%；女性癌癥死亡病例有420萬(wàn)例，宮頸癌占比為7.5%；其在女性惡性腫瘤發(fā)病和死因順位均居第4。各國(guó)之間宮頸癌的發(fā)病率和死亡率差異較大[1]。2013年世界癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)[2]顯示：發(fā)展中國(guó)家宮頸癌的發(fā)病率和死亡率分別是發(fā)達(dá)國(guó)家的1.64倍和2.10倍。中國(guó)宮頸癌的流行現(xiàn)狀不容樂(lè)觀?！吨袊?guó)腫瘤登記年報(bào)》[3]數(shù)據(jù)顯示：2015年宮頸癌的新發(fā)病例為11.1萬(wàn)例，宮頸癌的死亡病例為3.4萬(wàn)例，分別在中國(guó)女性惡性腫瘤發(fā)病和死因順位中位居第6位和第8位。有研究顯示宮頸癌的年齡標(biāo)化死亡率較30年前明顯降低，但農(nóng)村在2005年之后、城市在2008年之后開(kāi)始上升[4]。宮頸癌對(duì)女性健康的危害及其防治是全世界都面臨的重要公共衛(wèi)生難題。

為了研究宮頸癌的科學(xué)防治對(duì)策，需要描述宮頸癌的流行趨勢(shì)，查找宮頸癌的危險(xiǎn)因素、研發(fā)可行的防治措施。本研究收集《中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》中2005～2015年女性人群全國(guó)、城鄉(xiāng)宮頸癌發(fā)病與死亡數(shù)據(jù)，利用Joinpoint軟件揭示中國(guó)宮頸癌發(fā)病率和死亡率的流行特征和時(shí)間變化規(guī)律，以期為宮頸癌的控制提供重要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，促進(jìn)我國(guó)宮頸癌防治規(guī)劃和控制措施的不斷完善。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

1.1.1 2005～2015年宮頸癌發(fā)病、死亡數(shù)據(jù)收集 本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于全國(guó)腫瘤登記中心編撰出版的《中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》，包括2005～2015年宮頸癌發(fā)病及死亡的全部數(shù)據(jù)，整合了全國(guó)31省(州、市)中覆蓋人數(shù)超過(guò)全國(guó)人口13%的地區(qū)所上報(bào)的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的審核與評(píng)價(jià)嚴(yán)格遵循《中國(guó)腫瘤登記工作指導(dǎo)手冊(cè)》、國(guó)際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)和國(guó)際癌癥登記協(xié)會(huì)(International Association for Cancer Registries，IACR)對(duì)登記質(zhì)量的相關(guān)要求。資料的時(shí)效性、有效性、可靠性和完整性評(píng)價(jià)是通過(guò)病理診斷比例(the proportion of microscopic verification，MV%)、死亡/發(fā)病比(mortality/incidence，M/I)、僅有死亡醫(yī)學(xué)證明書(shū)比例(the proportion of death certificate only，DCO%)等指標(biāo)來(lái)進(jìn)行的[5]。

1.1.2 第5次人口普查數(shù)據(jù)收集 第5次人口普查數(shù)據(jù)是以2000年11月1日零時(shí)為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間進(jìn)行的全國(guó)人口普查所得的數(shù)據(jù)，來(lái)源于中國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局官方網(wǎng)站2002年6月發(fā)布的全國(guó)分年齡、性別的人口數(shù)。

1.2 效應(yīng)指標(biāo)及計(jì)算

用Excel 2019摘錄、匯總《中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》中2005～2015年中國(guó)女性人群的覆蓋人口數(shù)，計(jì)算宮頸癌發(fā)病率、死亡率，按地區(qū)(全國(guó)、城市、農(nóng)村)及年齡組(0～，5～，10～，……，85～歲)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分層，分析指標(biāo)包括標(biāo)化發(fā)病率、標(biāo)化死亡率、年齡別發(fā)病率、年齡別死亡率。其中，標(biāo)化率的計(jì)算以2000年全國(guó)第五次普查人口作為標(biāo)準(zhǔn)人口。

分析指標(biāo)的計(jì)算公式如下：

(1)標(biāo)化率Pj=ΣNi×Pij/N [Ni：各年齡組標(biāo)準(zhǔn)人口；N：總標(biāo)準(zhǔn)人口數(shù)；Pij：各年齡組發(fā)病率(死亡率)；ΣNi×Pij：預(yù)期發(fā)病(死亡)人數(shù)之和]

(2)年齡別率P=發(fā)病(死亡)人數(shù)/覆蓋人口數(shù)

1.3 質(zhì)量控制

1.3.1 設(shè)計(jì)信息摘錄表 信息摘錄表包括年份，各年齡組，全國(guó)和城鄉(xiāng)的覆蓋人口數(shù)、發(fā)病率及死亡率、發(fā)病人數(shù)及死亡人數(shù)，城鄉(xiāng)各年齡段2005～2015年合計(jì)覆蓋人口數(shù)、城鄉(xiāng)各年齡段2005～2015年合計(jì)發(fā)病率和合計(jì)死亡率、第5次普查全國(guó)男女合計(jì)人口數(shù)。

1.3.2 摘錄數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)核對(duì) 采取統(tǒng)一的信息摘錄表、通過(guò)雙人雙次錄入。錄入完成后對(duì)比兩次錄入的數(shù)據(jù)是否一致，然后通過(guò)Excel 2019的SUM函數(shù)進(jìn)行合計(jì)數(shù)審核，確保數(shù)據(jù)錄入的完整、無(wú)誤、無(wú)漏，保證資料的準(zhǔn)確性。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析方法

1.4.1 分析方法 本文使用的Joinpoint回歸模型由Kim等[6]在2000年提出，是美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)推薦用來(lái)分析腫瘤變化趨勢(shì)的回歸分析方法。Joinpoint回歸模型可將長(zhǎng)期趨勢(shì)變化科學(xué)地分成若干有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的區(qū)段，通過(guò)蒙特卡洛置換檢驗(yàn)法(Monte Carlo permutation test)尋找有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，并能求出相應(yīng)的P值及95%可信區(qū)間，其趨勢(shì)變化指標(biāo)用年度變化百分比(annual percent change，APC)和平均年度變化百分比(average annual percent change，AAPC)表示[6]；同時(shí)根據(jù)貝葉斯信息準(zhǔn)則(Bayesian Information Criterion，BIC)可選擇出最佳模型。結(jié)果趨勢(shì)圖可用于描述諸如癌癥發(fā)病率或死亡率等數(shù)據(jù)的趨勢(shì)變化，還能對(duì)多個(gè)腫瘤的變化趨勢(shì)進(jìn)行比較分析，并能精準(zhǔn)地確定高發(fā)年齡段，針對(duì)高危人群有重點(diǎn)地制訂防治措施，提高腫瘤控制項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)效益[7]。本研究數(shù)據(jù)分析使用的軟件為美國(guó)國(guó)家癌癥研究所開(kāi)發(fā)的Joinpoint Regression Program 4.7.0.0。

1.4.2 結(jié)果判斷 APC結(jié)果判斷：若APC大于0，表示相應(yīng)時(shí)段的標(biāo)化發(fā)病率或標(biāo)化死亡率逐年遞增，反之則逐年遞減。AAPC結(jié)果判斷：若AAPC大于0，表示該時(shí)期標(biāo)化發(fā)病率或標(biāo)化死亡率平均每年上升具體值百分比，反之則平均每年下降具體值百分比。若無(wú)連接點(diǎn)，則APC=AAPC，說(shuō)明該組數(shù)據(jù)總體趨勢(shì)呈現(xiàn)單調(diào)遞增或單調(diào)遞減趨勢(shì)。該軟件的組間比較選項(xiàng)(pairwise comparison)，可以對(duì)城市和農(nóng)村兩組人群的標(biāo)化發(fā)病率及標(biāo)化死亡率進(jìn)行平行性檢驗(yàn)(test of parallelism)和重合性檢驗(yàn)(test of coincidence)，進(jìn)而分析城市和農(nóng)村的標(biāo)化發(fā)病率、標(biāo)化死亡率隨時(shí)間變化的趨勢(shì)曲線是否一致或平行。

2 結(jié)果

2.1 2005～2015年宮頸癌發(fā)病情況分析

2.1.1 全國(guó)城鄉(xiāng)宮頸癌標(biāo)化發(fā)病率、APC和AAPC結(jié)果 如表1、表2顯示，2005～2015年宮頸癌標(biāo)化發(fā)病率逐年上升，全國(guó)、城鄉(xiāng)變化差異均有顯著性。對(duì)比分析城鄉(xiāng)標(biāo)化發(fā)病率，結(jié)果顯示：兩者的趨勢(shì)變化不平行(P<0.05)，以2013年為界，2005～2013年城市標(biāo)化發(fā)病率高于農(nóng)村，2013～2015年農(nóng)村標(biāo)化發(fā)病率高于城市，見(jiàn)圖1。

圖1 2005～2015年中國(guó)城鄉(xiāng)宮頸癌標(biāo)化發(fā)病率變化趨勢(shì)Fig.1 Changing trends in the standardized incidence of cervical cancer among women in Chinese urban and rural areas from 2005 to 2015

表1 2005～2015年中國(guó)城鄉(xiāng)宮頸癌標(biāo)化發(fā)病率的APC(%)和AAPC(%)Table 1 APC(%)and AAPC(%)of cervical cancer incidence among women in Chinese urban and rural areas from 2005 to 2015

表2 2005～2015年中國(guó)宮頸癌標(biāo)化發(fā)病率與標(biāo)化死亡率(/10萬(wàn))Table 2 The standardized morbidity and standardized mortality rate of cervical cancer in Chinese women from 2005 to 2015(/100000)

2.1.2 全國(guó)、城鄉(xiāng)宮頸癌年齡別發(fā)病率變化趨勢(shì) 全國(guó)、城鄉(xiāng)宮頸癌發(fā)病重點(diǎn)人群為25～45歲女性人群。圖2結(jié)果顯示：除2005(趨勢(shì)變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)與2008年(75歲后快速升高，P<0.05)，其他年份年齡別發(fā)病特點(diǎn)相似，整體趨勢(shì)為在0～25歲全國(guó)宮頸癌發(fā)病處于極低的水平，經(jīng)過(guò)一個(gè)快速升高期達(dá)到發(fā)病高峰，然后又較快下降，在一定的年齡段后下降速度減慢，不同的是轉(zhuǎn)折點(diǎn)。城鄉(xiāng)宮頸癌年齡別發(fā)病率變化趨勢(shì)與全國(guó)宮頸癌年齡別發(fā)病率變化趨勢(shì)相似。除2005年(20歲)，2014年(30歲)，其他年份發(fā)病率快速增長(zhǎng)的起始年齡為25歲。對(duì)比各年的發(fā)病高峰，全國(guó)宮頸癌高發(fā)年齡組在2008年后由40～歲推遲到45～歲年齡組(2015年為50～歲年齡組)。農(nóng)村宮頸癌高發(fā)年齡組由2009年50歲左右提前到2009年后的45～歲年齡組(2015年為50～歲年齡組)。為了能清晰地看出各年份趨勢(shì)變化，本文把11條全國(guó)發(fā)病趨勢(shì)曲線分成2個(gè)圖顯示(左圖2005～2009年；右圖2010～2015年)，下文一致。

A：2005～2009年；B：2010～2015年圖2 2005～2015年全國(guó)女性宮頸癌年齡別發(fā)病率變化趨勢(shì)Fig.2 The changing trend of age-specific incidence of cervical cancer among national female population from 2005 to 2015

2.2 2005～2015年宮頸癌死亡情況分析

2.2.1 全國(guó)城鄉(xiāng)宮頸癌標(biāo)化死亡率、APC和AAPC結(jié)果 如表2、表3顯示,2005～2015年宮頸癌標(biāo)化死亡率逐年上升，全國(guó)、城市變化差異均有顯著性，農(nóng)村變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)比分析城鄉(xiāng)標(biāo)化死亡率，結(jié)果顯示：兩者的轉(zhuǎn)折點(diǎn)不同，趨勢(shì)變化不平行(P<0.05)，其中農(nóng)村標(biāo)化死亡率整體高于城市，城鄉(xiāng)差距隨年份的增加逐漸縮小，見(jiàn)圖3、表3。

圖3 2005～2015年中國(guó)城鄉(xiāng)宮頸癌標(biāo)化死亡率時(shí)間變化趨勢(shì)Fig.3 Changing trends in the standardized mortality of cervical cancer among women in Chinese urban and rural areas from 2005 to 2015

表3 2005～2015年中國(guó)城鄉(xiāng)宮頸癌死亡率的APC(%)和AAPC(%)Table 3 APC(%)and AAPC(%)of cervical cancer mortality among women in Chinese urban and rural aeras from 2005 to 2015

2.2.2 全國(guó)、城鄉(xiāng)宮頸癌年齡別死亡率變化趨勢(shì) 圖4結(jié)果顯示,2005～2015年全國(guó)、城鄉(xiāng)宮頸癌年齡別死亡率趨勢(shì)變化整體呈上升趨勢(shì)，并且隨著年份的發(fā)展各年齡組的死亡率有不同程度的升高，各年份的轉(zhuǎn)折點(diǎn)不全相同。2005～2012年大約65歲后死亡率快速上升(P<0.05)持續(xù)至老年，2013～2015年25歲后死亡率快速上升持續(xù)至老年。其中2008年全國(guó)女性宮頸癌死亡率在50～65歲期間有一個(gè)緩慢下降(P>0.05)。2010年城市宮頸癌死亡率在45～75歲期間有一個(gè)快速升高趨勢(shì)(P<0.05)。2011年農(nóng)村宮頸癌死亡率在75歲后死亡率緩慢下降趨勢(shì)(P<0.05)(未用圖顯示)。

A：2005～2009年；B：2010～2015年圖4 2005～2015年全國(guó)女性宮頸癌年齡別死亡率變化趨勢(shì)Fig.4 The changing trend of age-specific mortality of cervical cancer among national female population from 2005 to 2015

3 討論

本研究結(jié)果提示：2005～2015年全國(guó)、城鄉(xiāng)宮頸癌標(biāo)化發(fā)病率整體趨勢(shì)均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，全國(guó)、城市、農(nóng)村標(biāo)化發(fā)病率平均每年的增長(zhǎng)速度分別為4.9%、3.3%、4.4%；首發(fā)年齡集中在25歲，2009～2014年全國(guó)、城鄉(xiāng)的高峰發(fā)病年齡組均在45歲年齡組，全國(guó)城鄉(xiāng)宮頸癌發(fā)病重點(diǎn)人群為25～45歲育齡期女性人群。有報(bào)道顯示，我國(guó)宮頸癌發(fā)病率逐年增高的影響因素可能有：HPV感染、遺傳易感性、多孕多產(chǎn)、首次性交年齡小、性生活頻繁、性衛(wèi)生不注意、主動(dòng)或被動(dòng)吸煙等[8-10]。國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)及流行病學(xué)研究表明：導(dǎo)致宮頸癌的主要原因是HPV感染，高危型HPV持續(xù)性感染是HPV相關(guān)癌前病變及癌的必要因素[11]。由于從宮頸低度病變發(fā)展為宮頸癌的自然史較長(zhǎng)，一般需5～10年時(shí)間[12]，加上女性45歲進(jìn)入更年期，所以全國(guó)、城鄉(xiāng)的發(fā)病率25歲開(kāi)始上升，均在30歲后超過(guò)10/10萬(wàn)，在45歲達(dá)到發(fā)病高峰可能與此有關(guān)。我國(guó)宮頸癌發(fā)病通常在35歲以后，高峰年齡在45～49歲之間，但本研究發(fā)現(xiàn)2005～2015年我國(guó)女性宮頸癌首發(fā)年齡集中在25歲，宮頸癌有年輕化趨勢(shì)。宮頸癌發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)可能與HPV反復(fù)感染、初潮年齡提前、性生活發(fā)生時(shí)間提早、性行為觀念發(fā)生改變等[13]有關(guān)。

有研究表明，HPV16型和HPV18型病毒長(zhǎng)期反復(fù)感染是宮頸癌年輕化趨勢(shì)的重要原因[13]。近年來(lái)，鄉(xiāng)村城鎮(zhèn)化進(jìn)程不斷推進(jìn)，城鄉(xiāng)差距隨年份的增加逐漸縮小。但與城市相比，農(nóng)村衛(wèi)生資源不足、宮頸癌相關(guān)防治知識(shí)宣傳普及率低等，可能導(dǎo)致農(nóng)村女性高發(fā)年齡段提前，而2012～2015年農(nóng)村標(biāo)化發(fā)病率高于城市可能也與此有關(guān)。

我國(guó)2005～2015年全國(guó)、城鄉(xiāng)宮頸癌標(biāo)化死亡率整體趨勢(shì)均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，全國(guó)、城市宮頸癌標(biāo)化死亡率平均每年的增長(zhǎng)速度分別為6.9%、7.8%；農(nóng)村宮頸癌標(biāo)化死亡率整體高于城市，城鄉(xiāng)差距隨年份的增加逐漸縮小。年齡別死亡率結(jié)果顯示：全國(guó)、城市宮頸癌年齡別死亡率各年份65歲后快速上升；農(nóng)村年齡別宮頸癌死亡率在30～75歲為快速上升期，75歲后緩慢下降。宮頸癌的預(yù)后包括諸多因素，如腫瘤的病理分型、臨床分期、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤治療方案等因素[14-16]，也是宮頸癌的死亡率影響因素。我國(guó)宮頸癌的標(biāo)化死亡率農(nóng)村高于城市，原因可能有：與城市相比，農(nóng)村女性受教育程度低，缺乏宮頸癌相關(guān)防治知識(shí)，經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療衛(wèi)生條件相對(duì)落后，沒(méi)有采取積極的防治措施。同時(shí)由于衛(wèi)生資源不足、專業(yè)人員技能和經(jīng)驗(yàn)缺乏等，宮頸癌新型篩查手段向偏遠(yuǎn)落后地區(qū)的推廣速度慢，致使農(nóng)村宮頸癌的死亡率較城市高。目前，我國(guó)城鄉(xiāng)女性對(duì)于宮頸癌篩查的認(rèn)知度較低[17-18]，高危型HPV感染率均居高不下[19]，宮頸癌防治知識(shí)知曉類(lèi)型中基礎(chǔ)知識(shí)缺乏者及認(rèn)知威脅者占有較大比例[20-21]。2005～2015年城鄉(xiāng)出現(xiàn)高齡女性宮頸癌死亡率增高的趨勢(shì)可能與此相關(guān)。隨著年齡的增長(zhǎng)，城市和農(nóng)村宮頸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)逐步增加。農(nóng)村組在75歲年齡別死亡率達(dá)到高峰可能與人口老齡化、平均壽命延長(zhǎng)和農(nóng)村醫(yī)療衛(wèi)生條件不足有關(guān)。在2009年之前我國(guó)尚未開(kāi)展全國(guó)范圍的宮頸癌篩查項(xiàng)目，從2009年起，我國(guó)政府開(kāi)始努力推行宮頸癌篩查，2011年農(nóng)村女性在75歲后宮頸癌死亡率緩慢下降趨勢(shì)可能與篩查的全面開(kāi)展有關(guān)。

宮頸癌是可以預(yù)防和治愈的，預(yù)防宮頸癌、明顯降低宮頸癌的發(fā)生可以采取早診早治，積極防治癌前病變，阻斷病情發(fā)展等方法[22]。宮頸癌三級(jí)預(yù)防策略對(duì)女性健康至關(guān)重要[23]。由本文可得宮頸癌發(fā)病率和死亡率逐年上升，且首發(fā)年齡提前，呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，故應(yīng)結(jié)合目前病因?qū)W研究，積極開(kāi)展健康教育，提高婦女對(duì)癌癥綜合知識(shí)的知曉率，提高宮頸癌疫苗接種率，加大對(duì)已婚育齡婦女特別是農(nóng)村婦女的排查力度，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，提高療效，改善預(yù)后。結(jié)合本次研究結(jié)果以及我國(guó)目前宮頸癌發(fā)病年齡特點(diǎn)，推薦篩查起始年齡在30歲前[24-25]。此外積極控?zé)?、在全社?huì)中倡導(dǎo)健康的生活方式和合理的膳食模式也尤為重要。鑒于農(nóng)村宮頸癌標(biāo)化死亡率整體高于城市的特點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)在農(nóng)村積極落實(shí)宮頸癌的三級(jí)預(yù)防策略，促進(jìn)新型篩查技術(shù)的推廣使用以及通過(guò)對(duì)宮頸浸潤(rùn)癌早期治療來(lái)降低宮頸癌的疾病負(fù)擔(dān)。

綜上所述，面對(duì)我國(guó)宮頸癌發(fā)病和死亡率逐年增加的情況，且在未來(lái)的幾十年里由于人口老齡化加速和宮頸癌影響因素的復(fù)雜化和多變化，宮頸癌防治形勢(shì)將更加嚴(yán)峻，迫切需要建立適宜我國(guó)國(guó)情的宮頸癌篩查和疫苗相結(jié)合的綜合防治體系[26]，最終達(dá)到有效降低女性人群發(fā)病率、死亡率，提高宮頸癌患者生存率的根本目的。