姜經(jīng)偉，孫琦，倪牧含，許真真，曹守莉，凌亭生，王雷，鄒曉平，呂瑛，徐桂芳

（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院1.消化科；2.病理科，江蘇南京210008）

食管上皮下腫瘤大多為食管平滑肌瘤和間質(zhì)瘤，而食管神經(jīng)鞘瘤極為罕見，文獻(xiàn)[1]報(bào)道的病例不到20例。食管神經(jīng)鞘瘤是起源于食管神經(jīng)叢Schwann細(xì)胞的間葉源性腫瘤，多發(fā)于胸中、上段食管[2]，其生長(zhǎng)緩慢，臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下特征、CT 和MRI 等影像學(xué)特征與其他食管黏膜下腫瘤相比無特殊，主要通過超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺吸取活檢術(shù)（endoscopic ultrasonography guided fine-needle aspiration， EUSFNA）或手術(shù)切除標(biāo)本的病理和免疫組化來診斷[1，3]。大部分食管神經(jīng)鞘瘤為良性腫瘤，也有文獻(xiàn)[4]報(bào)道了食管神經(jīng)鞘瘤的惡性病變。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）和內(nèi)鏡經(jīng)黏膜下隧道腫瘤切除術(shù) （submucosal tunneling endoscopic resection，STER）已成功用于切除食管黏膜下腫瘤[5-6]。張其德等[7]和維妮熱·阿布都外力等[8]報(bào)道，STER 或ESD 可用于治療源自黏膜肌層或固有肌層的食管神經(jīng)鞘瘤。本研究分析了食管神經(jīng)鞘瘤的臨床特征、病理特點(diǎn)、術(shù)后并發(fā)癥和內(nèi)鏡下表現(xiàn)，旨在探討內(nèi)鏡下切除食管神經(jīng)鞘瘤的效果，以期為臨床診療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2007年8月－2019年7月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院確診的11 例食管神經(jīng)鞘瘤患者的臨床特征、內(nèi)鏡下表現(xiàn)、術(shù)后并發(fā)癥和病理特點(diǎn)。根據(jù)內(nèi)鏡治療方式分為ESD 和STER 兩組。11 例患者中，男6 例（54.5%），女5 例（45.5%），年齡40～81 歲，平均（57.5±12.4）歲，腫瘤直徑0.3～5.0 cm，平均（2.5±1.8）cm；6 例（54.5%）有進(jìn)食梗阻感，3 例（27.3%）有上腹不適，2 例（18.2%）無明顯癥狀。1例患者有吸煙史，所有患者均無飲酒史、腫瘤史及家族史；患者血常規(guī)、肝腎功能和腫瘤標(biāo)志物（CA125、CA72-4、CA19-9、癌胚抗原及甲胎蛋白）等指標(biāo)均無明顯異常。所有患者治療前均簽署知情同意書。

1.2 器械

超聲探頭：UM-DP20-25R（Olympus，日本）、GF-UE260-AL5（Olympus，日本）；Dual 刀（型號(hào)：KD-650L；生產(chǎn)廠家：Olympus，日本）；止血鉗（型號(hào)：FD-410LR；生產(chǎn)廠家：Olympus，日本）。

1.3 檢查方法

超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）：由熟練的內(nèi)鏡醫(yī)師在術(shù)前根據(jù)病灶的形態(tài)（巴黎分類法[9]）來評(píng)判病灶的起源、位置和深度，食管神經(jīng)鞘瘤的回聲類型可分成高、低及混合型回聲，每種回聲類型可均勻或不均勻。記錄腫瘤的深度和大小，以EUS圖像上腫瘤最長(zhǎng)軸為病變最大直徑。

1.4 治療方法

由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師采用標(biāo)準(zhǔn)化方案進(jìn)行內(nèi)鏡下切除。

1.4.1 ESD麻醉后，在內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤。先用Dual刀在距離病灶0.5 cm處做標(biāo)記，再將含腎上腺素和亞甲藍(lán)的0.9%氯化鈉溶液注入黏膜下層，使食管腫瘤與周圍組織分離；用止血鉗將切除區(qū)域可見的出血血管凝固，金屬夾閉合創(chuàng)口[10]，對(duì)于不能夾閉的大創(chuàng)口，用金屬夾輔助荷包線縫合，使創(chuàng)口完全閉合[11]。

1.4.2 STER內(nèi)鏡下透明帽輔助以發(fā)現(xiàn)腫瘤。退鏡到距離腫瘤口側(cè)3.0～5.0 cm 處，在此處的食管黏膜上做一切口。將含靛胭脂和腎上腺素的0.9%氯化鈉溶液注入黏膜下層后，抬舉征良好，再用勾刀切開黏膜層1.5～2.0 cm，選擇橫切口，將黏膜下層的組織初步分割開，用勾刀將黏膜下層以及肌層組織逐層分離，在黏膜下層和肌層之間建立縱向隧道?？吹侥[瘤后，在腫瘤周邊進(jìn)行分離，明確其來源，并保留完整的腫瘤包膜，完全剝離腫瘤，盡可能防止對(duì)食管黏膜造成損傷。腫瘤切除后，對(duì)創(chuàng)口進(jìn)行止血，再將內(nèi)鏡從隧道中撤出，使用鈦夾完全縫合黏膜切口[12]。切除病灶后，內(nèi)鏡下未見病灶殘余的為完整切除，顯微鏡下達(dá)到完全切除的為R0 切除，顯微鏡下腫瘤殘留的為R1切除。

1.5 術(shù)后處理

予以禁食、補(bǔ)充液體和抑酸護(hù)胃等治療。術(shù)中發(fā)生穿孔等情況的患者，術(shù)后行胃腸減壓及抗感染等處理，若病情穩(wěn)定，于術(shù)后24 h 進(jìn)食流食。每位患者在術(shù)后3、6 和12 個(gè)月復(fù)查內(nèi)鏡，隨后每年復(fù)查1次。

1.6 術(shù)后病理

使用10%中性福爾馬林對(duì)標(biāo)本進(jìn)行固定后，用石蠟包埋，再切片并進(jìn)行蘇木精-伊紅染色（hematoxylin and eosin staining，HE）。每個(gè)病例由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)專家進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估。免疫組化染色檢查包括：S100 （Dako，Carpinteria，Calif）、CD34 （Beckman Coulter，Inc，Miami，F(xiàn)la）、CD117（Dako）、Smooth muscle actin （Dako）、 Desmin （Dako） 和Ki-67（Dako），設(shè)置陽(yáng)性和陰性對(duì)照。

2 結(jié)果

2.1 內(nèi)鏡下特征

食管神經(jīng)鞘瘤多發(fā)于胸上段（45.5%，5/11），其次是胸中段（27.3%，3/11）。11例（100.0%）病灶在白光內(nèi)鏡下均為隆起型（0～Ⅰ，圖1A），表面黏膜均正常，無潰瘍；周圍黏膜中，僅1例（9.1%）伴黏膜橋；1例（9.1%）出現(xiàn)滑動(dòng)。經(jīng)EUS檢查發(fā)現(xiàn)，食管神經(jīng)鞘瘤表現(xiàn)出特征性回聲，低回聲瘤體內(nèi)部可見片狀不均勻的高回聲。10例（90.9%）起源于固有肌層（圖1B），1 例（9.1%）起源于黏膜下層，腫瘤呈圓形或卵圓形；11 例（100.0%）病灶均為低回聲，其中9 例（81.8%）回聲均勻，2 例（18.2%）回聲不均勻，邊界均清楚；11例病灶EUS下均無血流信號(hào)；6 例（54.5%）病灶為腔內(nèi)生長(zhǎng)，5 例（45.5%）為腔內(nèi)外生長(zhǎng)，均無分葉、囊變和鈣化。超聲彈性成像提示病變質(zhì)地硬（圖1C）。

圖1 食管神經(jīng)鞘瘤的內(nèi)鏡特征Fig.1 Endoscopic examination of esophageal schwannomas

2.2 內(nèi)鏡切除效果

11 例食管神經(jīng)鞘瘤中，ESD 切除4 例，STER 切除7例，完整切除率為100.0%，中位手術(shù)時(shí)間41 min（17～135 min），術(shù)中僅有1例患者出血，經(jīng)熱鉗止血成功，未發(fā)生穿孔，所有患者均未發(fā)生遲發(fā)性出血。術(shù)后首次進(jìn)流食時(shí)間為（1.2±0.6）d，平均住院時(shí)間為（6.9±2.5）d。1 例患者因手術(shù)結(jié)束取出瘤體時(shí)致食管壁撕裂，故放置兩根引流管，術(shù)后共引流出17 mL 褐色液體。術(shù)后有3 例出現(xiàn)頸胸部皮下氣腫，術(shù)后24 h 內(nèi)逐漸吸收。2 例經(jīng)STER 切除的患者，術(shù)后體溫和白細(xì)胞略有上升，經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)。所有患者均未發(fā)生感染。見圖2。

圖2 內(nèi)鏡下治療食管神經(jīng)鞘瘤Fig.2 Endoscopic treatment of esophageal schwannomas

2.3 組織病理學(xué)

肉眼觀：腫瘤的切面呈灰白或灰黃色，半透明且有光澤，實(shí)性、質(zhì)地中等；組織病理學(xué)：瘤細(xì)胞界限清楚，伴包膜，呈梭形、柵欄狀或編織狀排列，沒有核異型（圖3A），食管神經(jīng)鞘瘤的免疫組化顯示Desmin和CD117均為陰性，S100均陽(yáng)性（圖3B），有4例局灶CD34陽(yáng)性，有3例局灶平滑肌肌動(dòng)蛋白和琥珀酸脫氫酶復(fù)合體B亞基重組蛋白陽(yáng)性，1例SOX陽(yáng)性，1例神經(jīng)元特異性烯醇化酶重組蛋白陽(yáng)性，但均無彌漫性免疫反應(yīng)，Ki-67指數(shù)為1%～10%。

圖3 組織病理學(xué)檢查Fig.3 Histopathological examination

2.4 隨訪

中位隨訪時(shí)間53個(gè)月（12～85個(gè)月），期間患者無局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和疾病相關(guān)死亡病例發(fā)生。術(shù)后3個(gè)月復(fù)查內(nèi)鏡，提示創(chuàng)口愈合。見圖4。

圖4 術(shù)后3個(gè)月傷口愈合情況Fig.4 Wound healing at 3 months after operation

3 討論

神經(jīng)鞘瘤，又稱施萬（Schwann）細(xì)胞瘤，起源于胃腸道壁內(nèi)神經(jīng)叢的Schwann 細(xì)胞[13]，是最多見的良性外周神經(jīng)腫瘤，可發(fā)生于身體任何部位，尤其是軟組織，但消化道少見[14]。胃腸道神經(jīng)鞘瘤占所有胃腸道腫瘤的0.2%～1.0%，多發(fā)生于胃，極少發(fā)生于食管[15]，文獻(xiàn)中報(bào)道的食管神經(jīng)鞘瘤病例數(shù)不到20例[1，13]。本研究中，主要見于中老年，平均發(fā)病年齡為57.5 歲，男女比例為1.2∶1.0。本文發(fā)病年齡與文獻(xiàn)[16]報(bào)道一致，但性別比例上有差別，該文獻(xiàn)中以女性更為常見。

食管神經(jīng)鞘瘤患者最常見的癥狀是吞咽困難，其次是疼痛，通常位于食管上部，患者常無明顯臨床表現(xiàn)[17]。本研究中，有54.5%的患者出現(xiàn)進(jìn)食哽咽感，27.3%的患者有上腹部不適，18.2%的患者無明顯癥狀，所有患者均無特殊個(gè)人或家族史；患者術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物（CA125、CA19-9、CA72-4、甲胎蛋白和癌胚抗原等）均正常。食管神經(jīng)鞘瘤的CT 和MRI影像學(xué)特征與其他食管黏膜下腫瘤極為相似，無明顯特異性，影像學(xué)診斷價(jià)值不高[18]。

食管神經(jīng)鞘瘤的內(nèi)鏡特點(diǎn)與食管平滑肌瘤和間質(zhì)瘤類似，無明顯特異性。有研究[17，19]報(bào)道，食管神經(jīng)鞘瘤最常見于食管上部和中部，與本研究相似。本研究中，病變?cè)诎坠鈨?nèi)鏡下均呈隆起型，食管表面黏膜正常，光滑無潰瘍；有1例（9.1%）病灶周圍黏膜可見黏膜橋，瘤體可隨蠕動(dòng)而上下滑動(dòng)，該例患者術(shù)后證實(shí)病變起源于黏膜下層。因食管神經(jīng)鞘瘤起源于黏膜下層和固有肌層，內(nèi)鏡下取黏膜活檢經(jīng)常無法作出診斷。

近年來，EUS越來越多地被用于食管黏膜下腫瘤的術(shù)前判斷，包括腫瘤的起源、回聲模式、邊界和淋巴結(jié)腫大與否等[20]。有研究[21]表明，食管神經(jīng)鞘瘤在EUS下是低回聲病灶，與本文一致。本研究中，病灶源于固有肌層（90.9%）和黏膜下層（9.1%），呈現(xiàn)卵圓形或圓形，低回聲，界限清晰，大部分病灶（81.8%）回聲均勻，所有病灶在EUS 下均無血流信號(hào)，有6 例（54.5%）為腔內(nèi)生長(zhǎng)，5 例（45.5%）為腔內(nèi)外生長(zhǎng)，病灶中均未見分葉、囊變和鈣化。盡管EUS在診斷食管神經(jīng)鞘瘤范圍、形狀和血流信號(hào)等方面發(fā)揮著重要的作用，但最終診斷仍需經(jīng)過組織病理學(xué)檢查來明確。食管神經(jīng)鞘瘤、食管平滑肌瘤和食管間質(zhì)瘤在白光內(nèi)鏡與EUS 下表現(xiàn)類似，術(shù)前難以辨別[22]。EUS-FNA 用于上消化道黏膜下病灶的穿刺，一般是安全有效的，與傳統(tǒng)活檢鉗技術(shù)不同的是，EUS-FNA 可以對(duì)累及黏膜下層或深肌層的病灶進(jìn)行取樣[23]。LI等[24]研究表明，利用免疫組化方法檢測(cè)病灶中蛋白的表達(dá)，可以區(qū)分神經(jīng)鞘瘤與其他食管黏膜下腫瘤，如平滑肌瘤和間質(zhì)瘤。因此，在最終的病理診斷中，免疫組化必不可少。大多數(shù)食管神經(jīng)鞘瘤是良性病灶，但也具有惡變的可能[19]，手術(shù)切除是首選的治療方法。目前，臨床亦開始采用內(nèi)鏡切除食管神經(jīng)鞘瘤[25]。本研究表明，ESD 和STER 用于食管神經(jīng)鞘瘤的治療是安全有效的，且可完整切除位于深肌層的食管神經(jīng)鞘瘤。本文有3 例患者出現(xiàn)術(shù)后皮下氣腫，均在術(shù)后24 h 內(nèi)自行吸收、消失；11 例患者均未出現(xiàn)穿孔、遲發(fā)性出血和感染，2例術(shù)后出現(xiàn)短暫白細(xì)胞及體溫升高，但體溫均于24 h內(nèi)恢復(fù)正常，均未發(fā)生感染，術(shù)后24 h基本恢復(fù)流食，未出現(xiàn)消化道出血、胸膜炎和縱隔膿腫等相關(guān)并發(fā)癥，無死亡病例。有2 例（18.2%）患者因標(biāo)本邊緣見腫瘤組織，考慮為R1 切除，但病理活檢時(shí)未見核異型和侵襲周圍組織等表現(xiàn)，綜合患者情況，沒有追加外科手術(shù)。由此可見，食管神經(jīng)鞘瘤可以在內(nèi)鏡下局部切除。相比于手術(shù)切除，內(nèi)鏡切除可以減輕患者疼痛感，縮短術(shù)后進(jìn)流食時(shí)間，減少住院天數(shù)和降低費(fèi)用[26]。本研究的患者在隨訪中均未出現(xiàn)術(shù)后食管狹窄、局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有2 例患者出現(xiàn)術(shù)后反流，1 例距門齒19.0 cm，另1 例距門齒25.0 cm，考慮與患者本身有胃食管反流病有關(guān)。

本研究顯示，食管神經(jīng)鞘瘤為單發(fā)的灰白、黃白色腫塊，呈半透明狀、有光澤，實(shí)性且質(zhì)地中等；組織學(xué)上，瘤細(xì)胞呈梭形、柵欄狀或編織狀排列；即使病灶大小為5.0 cm，也未見核異型，且無核分裂象及壞死；免疫組化結(jié)果顯示，S100 在所有病灶中均為陽(yáng)性，CD117 和Desmin 均陰性，少數(shù)局灶CD34 陽(yáng)性或其他抗體陽(yáng)性，Ki-67指數(shù)低，均未見彌漫性免疫反應(yīng)。本研究提示：內(nèi)鏡切除是治療食管神經(jīng)鞘瘤可行的方法。

綜上所述，ESD 和STER 能夠完整切除食管神經(jīng)鞘瘤，且安全有效。但本研究樣本量較小，是一項(xiàng)單中心回顧性研究，隨訪時(shí)間較短，仍需今后大樣本、前瞻性研究來進(jìn)一步明確其療效。