黃蕊，朱飛，宋巍，方娜，羅輝，劉志國

[1.西安市人民醫(yī)院（西安市第四醫(yī)院）消化內(nèi)科，陜西西安710004；2.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西西安710032]

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是一種特殊類型的腫瘤，起源于腸黏膜隱窩深部的嗜鉻細胞，可分泌5-羥色胺等生物活性物質(zhì)，約占消化道NETs的8%～30%，大多數(shù)患者無明顯臨床癥狀，在行結腸鏡檢查時可偶然發(fā)現(xiàn)，類癌綜合征罕見[1]。隨著結腸鏡篩查的普及和超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）技術的發(fā)展，直腸NETs的診斷率明顯上升[2-4]。

既往文獻報道約80%的直腸NETs 直徑小于1 cm，且在發(fā)現(xiàn)病變時并無浸潤及轉(zhuǎn)移情況[5]。2012年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會指南推薦：直徑小于2 cm 的結直腸NETs 較少發(fā)生轉(zhuǎn)移，行內(nèi)鏡下切除或經(jīng)肛切除可達到治愈性切除的目的，并可獲得較長的生存期[6-7]。因直腸NETs 多位于黏膜下層，傳統(tǒng)內(nèi)鏡下治療如內(nèi)鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）通常無法將病變完整切除，病變殘留風險較高。近年來，內(nèi)鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）常用于治療直腸NETs，具有較高的整塊切除率，腫瘤殘留風險小，但ESD 操作過程相對復雜，且技術要求較高[8-9]。國內(nèi)外文獻[10]曾報道，對于小于1 cm 的直腸NETs，可使用內(nèi)鏡下黏膜套扎切除術（endoscopic mucosal resection with a ligation device，EMR-L）治療。EMR-L 與ESD 相比，操作過程相對簡單，技術便于掌握，且花費較低[11]。本研究回顧性分析了空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院及西安市人民醫(yī)院（西安市第四醫(yī)院）2016年10月－2019年12月收治的經(jīng)單環(huán)套扎器輔助EMR切除直腸小NETs患者的相關臨床資料，通過分析其內(nèi)鏡下表現(xiàn)、操作時間、病理特征、治療結果和并發(fā)癥等情況，進一步探討單環(huán)套扎器輔助EMR 在直腸小NETs中的治療價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年10月－2019年12月空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院及西安市人民醫(yī)院（西安市第四醫(yī)院）收治的26 例單環(huán)套扎器輔助EMR 治療后病理證實為直腸小NETs 的患者。術前均行EUS 檢查，明確病變邊界及起源，完善血、尿、糞常規(guī)及凝血化驗，行心電圖及胸片檢查，并行全腹部及盆腔增強CT 檢查，排除淋巴結及遠處臟器轉(zhuǎn)移。患者術前均被告知內(nèi)鏡下治療的益處及可能存在的風險，并簽署手術知情同意書。所有患者均為單發(fā)病灶，其中1 例患者為直腸NETs ESD術后4年異位復發(fā)病例?；颊咧校?2例，女14例，平均年齡（48.9±8.8）歲，4 例病變位于距肛門≤5 cm，22 例位于距肛門5～10 cm，病變中位長徑6.0 mm（5.0～10.0 mm），術前EUS 顯示23 例病變起源于黏膜下層，3例病變起源于黏膜肌層。

1.2 方法

術前清潔腸道，術中給予丙泊酚等藥物進行靜脈麻醉。單環(huán)套扎器輔助EMR 操作由兩位內(nèi)鏡專家（已有超過100 例消化道ESD 及EMR 操作經(jīng)驗）完成。因病變位于直腸，為便于操作，術中使用Olympus GIF-Q260z或Olympus GIF-HQ290胃鏡操作，主機為ERBE VIO 200D。發(fā)現(xiàn)病變并進行黏膜下注射后，安裝單環(huán)套扎器（MD-48709，Sumius）于內(nèi)鏡前端，再次進鏡使用套扎器套扎病變。單環(huán)套扎器見圖1。隨后使用圈套器（SD-210U，Olympus）圈套并電凝切除病變，如創(chuàng)面出血給予熱活檢鉗止血處理。操作過程見圖2。黏膜下注射時使用一次性黏膜下注射針（NM-400U-0425，Olympus），黏膜下注射液為腎上腺素生理鹽水（0.01 mg/mL）加少量靛胭脂，術中止血使用熱活檢鉗（FD-411QR，Olympus）。術畢前使用熱活檢鉗處理創(chuàng)面滲血或裸露血管，預防術后出血，最后使用鈦夾封閉創(chuàng)面。

圖1 單環(huán)套扎器及其安裝使用過程Fig.1 Instructions for single band ligation device

圖2 單環(huán)套扎器輔助EMR操作過程Fig.2 Procedure of EMR assisted by single band ligation device

1.3 病理學評估

切除標本充分展開并使用細針固定于泡沫板，標記病變口側，測量切除病灶最大長徑和與之垂直的短徑，甲醛溶液固定并送病理檢查。病理診斷依據(jù)2010年版新的WHO分級（G分級）、分期（TNM）標準。依據(jù)腫瘤的增殖活性分級為G1級、G2級、G3級，G1級為低級別，核分裂像數(shù)為每高倍視野1 個，Ki-67陽性指數(shù)≤2%；G2級為中級別，核分裂像數(shù)為每高倍視野2～20 個，Ki-67 陽性指數(shù)＞2%～20%；G3級為高級別，核分裂像數(shù)為每高倍視野20個以上，Ki-67陽性指數(shù)＞20%[12]。

1.4 術后處理及隨訪

患者術后禁食水12～24 h，給予補液、預防感染等治療，密切觀察術后是否存在出血、穿孔等并發(fā)癥，術后24 h復查血常規(guī)及大便常規(guī)，必要時行急診內(nèi)鏡檢查。術后1個月復查結腸鏡，觀察手術創(chuàng)面愈合情況。根據(jù)術后病理及WHO 分級情況，完全切除者術后1、3 和5年或每年進行內(nèi)鏡及CT 復查，非完全切除患者建議追加外科手術，復發(fā)者考慮二次內(nèi)鏡下治療或外科手術治療（根據(jù)患者具體病情而定），并重復上述隨訪過程。

1.5 觀察指標及定義

觀察指標包括患者一般資料（性別、年齡）、病變特征（部位、大小、起源層次）、手術相關指標（整塊切除、切除病變長徑、切除病變短徑、操作時間）、術中及術后不良事件（出血、肌層損傷、穿孔）、術后病理及隨訪情況。整塊切除指病變以一整塊形式切除。完全切除指術后病理提示水平及垂直切緣均陰性。切除病變長徑指標本切除后充分展開固定于泡沫板測量的最大直徑，與之垂直的最大徑為切除病變短徑。操作時間指從發(fā)現(xiàn)病變至病變完全切除，包括創(chuàng)面止血、鈦夾封閉的總時間。肌層損傷在術中通過內(nèi)鏡觀察并記錄。術中出血指術中觀察到黏膜下血管活動性出血，需熱活檢鉗電凝止血。術后出血指患者出現(xiàn)便血癥狀。穿孔指內(nèi)鏡下直接觀察到直腸腔外組織、經(jīng)腹部立位片提示膈下游離氣體或CT 直腸周圍滲出等情況。

2 結果

2.1 手術情況

26例患者均成功實施單環(huán)套扎器輔助EMR治療，整塊切除率100%。病變切除后，測量切除標本的中位長徑為15.0 mm （6.0～22.0 mm），中位短徑為13.0 mm（6.0～20.0 mm），操作中位時間為5.0 min（3.0～13.0 min）。1 例患者出現(xiàn)術中出血，給予熱活檢鉗電凝止血后出血停止。2例患者出現(xiàn)術后遲發(fā)性出血（術后24 h 內(nèi)出現(xiàn)便血），急診內(nèi)鏡熱活檢鉗電凝止血成功。術中可見1處創(chuàng)面肌層輕度損傷，術中及術后均無穿孔發(fā)生。術后病理提示：24 例病變WHO 分級為G1級，2 例分級為G2級。所有病變TNM分期均為T1aNx。1 例患者術后病理提示病變可疑殘留，患者拒絕進一步追加手術治療，建議密切隨訪復查。術后統(tǒng)計手術費用，人均約為2 000元。

2.2 隨訪情況

患者術后1個月復查結腸鏡，鏡下觀察創(chuàng)面均愈合。平均隨訪24.7 個月（8～36 個月），結腸鏡檢查提示所有患者均無復發(fā)跡象。CT 檢查未發(fā)現(xiàn)淋巴結和遠處轉(zhuǎn)移病例。

3 討論

2017年一項關于中國胃腸胰腺NETs 的流行病學調(diào)查共納入2 010例患者，結果發(fā)現(xiàn)直腸NETs所占比例為29.6%，居第二位[13]。NETs起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，由于遠端結腸和直腸NETs 的胚胎多屬后腸起源，不產(chǎn)生緩激肽、組織胺、5-羥色胺等生物活性物質(zhì)，常無典型的類癌綜合征表現(xiàn)，早期不易發(fā)現(xiàn)[14]。隨結腸鏡檢查的普及以及對直腸NETs 認識的提高，我國直腸NETs的發(fā)現(xiàn)率呈明顯上升趨勢。

2010年WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分類中，根據(jù)NETs患者的病理分化程度（以Ki-67 陽性指數(shù)作分級標準），分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（G1級、G2級）與神經(jīng)內(nèi)分泌癌（G3級），研究顯示，WHO 新分級與直腸NETs的預后密切相關，G1級多為低度惡性，患者腫瘤轉(zhuǎn)移、復發(fā)率低，生存率高，G2級腫瘤轉(zhuǎn)移率明顯高于G1級，腫瘤有較高的惡性行為，遠期生存率較G1級下降，G3級腫瘤則具備高度惡性，多合并全身或局部癌灶轉(zhuǎn)移，手術或化療的療效有限，死亡率較高[12]。目前，外科手術仍是治療NETs 的首選方式，但隨著內(nèi)鏡設備及治療技術的發(fā)展，NETs 已能在早期被發(fā)現(xiàn)并確定其起源層次。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學會2012年版共識中提到，內(nèi)鏡治療方式是消化道NETs的重要治療方式，其具有創(chuàng)傷小、恢復快、費用低、完整切除率高、操作時間短和并發(fā)癥少等優(yōu)點，是安全可行且值得推薦的治療方式[6]。HONG 等[15]報道，小于1 cm 的NETs，Ki-67 通常呈低表達，極少發(fā)生轉(zhuǎn)移，經(jīng)過內(nèi)鏡下局部治療，絕大多數(shù)可達到治愈的目的。

內(nèi)鏡下治療直腸NETs 的方法包括EMR、ESD 及改良的EMR 術。ESD 可將消化道黏膜病變整塊切除并進行病理學評估，也可用于部分黏膜下病變的切除，在切除過程中可直觀地觀察到黏膜下病變的水平及垂直邊緣。ESD 已廣泛用于治療直徑小于2 cm 的無遠處轉(zhuǎn)移的NETs，治療效果好，完整切除率高，但ESD對內(nèi)鏡操作技巧要求較高，難度較大，需要較多附件配合。相對于ESD，EMR 操作過程簡單、便于掌握。一項Meta 分析[16]表明，EMR 治療直腸NETs后，病變殘留風險較高，而改良的EMR 技術，如：透明帽輔助EMR、套扎器輔助EMR 等，可達到與ESD相似的完全切除率，費用明顯降低。本研究使用單環(huán)套扎器輔助EMR治療直腸小NETs，單環(huán)套扎器安裝簡便，技術容易掌握，套扎成功率高，切除病變范圍較大，有較高的整塊切除率。國內(nèi)文獻[17]報道，ESD 中位操作時間為25 min（10～49 min），與之相比，本研究中行單環(huán)套扎器輔助EMR 所需的操作時間較短，且術后統(tǒng)計手術費用，人均約為2 000 元，與ESD 手術費用（約為6 000 元）比較明顯降低。本研究發(fā)現(xiàn)，行單環(huán)套扎器輔助EMR 的不良事件為術中及術后出血，發(fā)生率均較低，且未發(fā)生內(nèi)鏡下難以控制的出血。因直腸黏膜下組織疏松，固有肌層張力較高，套扎吸引時注意控制吸引力度，可避免將固有肌層吸引至套扎器內(nèi)，不易引起嚴重的肌層損傷及穿孔。

本研究共收治26 例病變，在進行單環(huán)套扎器輔助EMR 操作時，需注意以下幾點：①術前應行EUS判斷病變深度，如病變深度超過黏膜下層，則不適合該方法治療；②由于套扎器直徑限制，該方法不適用于切除直徑大于1 cm 的病變，對于直徑大于1 cm 的病變，仍建議選擇ESD或外科等方式治療；③病變處活檢可能造成黏膜下纖維化，若黏膜下注射后抬舉不佳，此時不宜選用套扎器輔助EMR 治療；④套扎時應將病變充分吸引至套扎器內(nèi)，再釋放橡皮圈，從而保證足夠的切除范圍及深度。

綜上所述，對于直徑小于1 cm、起源深度不超過黏膜下層的直腸NETs，單環(huán)套扎器輔助EMR是一種安全而有效的治療手段，不僅可提供準確的病理學評估，還可達到根治目的。因此，除ESD以外，采用單環(huán)套扎器輔助EMR 治療直腸小NETs 也是較好的選擇。但由于本研究為回顧性分析，病例數(shù)較少，且隨訪時間相對較短，該方法治療直腸小NETs 的遠期療效仍有待進一步研究。