楊程翔 李 強(qiáng) 萬(wàn)雅潔 劉 莎 王 驍 孫躍紅 徐 勇

雙相障礙(Bipolar Disorder，BD)又稱雙相情感障礙，是一種常見的致殘性精神疾病，具有較高的發(fā)病率、致殘率和死亡率，該病臨床癥狀反復(fù)波動(dòng)，早期常容易被誤診為單相抑郁，臨床若治療不當(dāng)會(huì)引起躁狂相或抑郁相,進(jìn)而呈現(xiàn)交替性發(fā)作，延長(zhǎng)病程，損害社會(huì)功能與生命質(zhì)量。世界精神衛(wèi)生調(diào)查倡議報(bào)告報(bào)道，其終身患病率和12個(gè)月患病率估計(jì)分別為2.4%和1.5%[1]?；颊叽蠹s30%以上的時(shí)間無(wú)法正常工作和生活[2]，全球疾病負(fù)擔(dān)研究認(rèn)為BD每年造成990萬(wàn)傷殘所致生命年損失(Years Lost Due to Disability，YLD)，位列所有原因的第16位[3]，也是造成10～24歲傷殘調(diào)整壽命年(Disability Adjusted Life Year，DALY)第6大原因[4]，在國(guó)內(nèi)，雙相情感障礙的發(fā)病率呈逐年發(fā)展的趨勢(shì)。BD具有情緒間斷或持續(xù)地在躁狂相和抑郁相之間搖擺的特征，它被細(xì)分為至少曾有1次躁狂發(fā)作的雙相障礙I型和至少曾有1次輕躁狂發(fā)作的雙相障礙II型。雙相障礙I型和II型的抑郁相時(shí)間比躁狂相更長(zhǎng)，這種情況還可能導(dǎo)致混合狀態(tài)[5,6]。因此，BD具有高誤診率、漏診率，以及低治愈率、高復(fù)發(fā)率、伴有多種合并癥、預(yù)后差等特點(diǎn)[7]。目前，以藥物治療控制病情為主，丙戊酸鎂常被用作BD急性期和維持期治療的臨床一線藥物。此外，第二代抗精神病藥物(Second Generation Antipsychotic，SGA)，如奧氮平、利培酮、齊拉西酮也作為治療BD的常規(guī)藥物[5,6,8]，隨著精神疾病的診療水平不斷提高，SGA常被用于鋰鹽或丙戊酸鹽的輔助治療藥物，但存在服藥期間患者代謝功能紊亂等多種不良反應(yīng)的問(wèn)題[9]。因此，探索單用丙戊酸鹽以及它和SGA的組合對(duì)于臨床癥狀的改善，及其安全性評(píng)價(jià)，顯得尤為重要。

既往研究顯示丙戊酸鎂、齊拉西酮對(duì)于治療BD有效，且齊拉西酮具有不良反應(yīng)小，治療延續(xù)性好，對(duì)認(rèn)知功能恢復(fù)和改善好等優(yōu)點(diǎn)[10～14]。近年來(lái)，快節(jié)奏的生活及超前的工作壓力狀態(tài)導(dǎo)致雙相情感障礙患者明顯增多，成為社會(huì)危害性疾病代表。為了確保雙相情感障礙的治療效果，臨床工作中逐漸開始采用聯(lián)合用藥治療且效果顯著。但是對(duì)于齊拉西酮、丙戊酸鎂聯(lián)合治療雙相情感障礙I型急性躁狂和混合發(fā)作的研究較少[6]，因此本研究著重探索齊拉西酮、丙戊酸鎂和丙戊酸鎂聯(lián)用齊拉西酮對(duì)于雙相情感障礙I型急性躁狂和混合發(fā)作的療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2017年12月～2018月12月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、山西省榮軍精神康寧醫(yī)院、大同市第六人民醫(yī)院、長(zhǎng)治市精神衛(wèi)生中心治療中的雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發(fā)作的患者共120例，其中丙戊酸鎂組、齊拉西酮組、丙戊酸鎂+齊拉西酮組各40例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國(guó)際疾病分類第10版(ICD-10)中關(guān)于雙相障礙躁狂發(fā)作或混合發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者；(2)符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版(DSM-5)雙相障礙Ⅰ型診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合兩名以上副高職稱以上醫(yī)師的獨(dú)立診斷；(3)年齡18～65歲；(4)研究者評(píng)估能夠依從訪視計(jì)劃、治療計(jì)劃、實(shí)驗(yàn)室檢查和遵從其他研究程序者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)當(dāng)前或既往符合ICD-10的精神分裂癥或其他精神病性障礙；(2)合并嚴(yán)重肝硬化、嚴(yán)重糖尿病等軀體疾病或可能干擾試驗(yàn)評(píng)估的疾??；(3)對(duì)丙戊酸鎂、齊拉西酮過(guò)敏。研究終止標(biāo)準(zhǔn)：失訪者；撤銷知情同意者；違反試驗(yàn)方案者；同時(shí)服用其他藥物者；出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者。

1.2 方法

1.2.1 研究流程 所有被試者在基線及治療后第2、4、8周末進(jìn)行楊氏躁狂量表(Young Mania Rating Scale，YMRS)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、臨床大體印象量表(Clinical Global Impression，CGI)、精神科藥物不良反應(yīng)量表(Udvalg for Kliniske Undersogelser, UKU)中的不良反應(yīng)量表評(píng)估，進(jìn)行體質(zhì)量、血糖、肌酐、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)檢測(cè)。

1.2.2 干預(yù)措施 將隨機(jī)分組后的丙戊酸鎂組、齊拉西酮組、丙戊酸鎂聯(lián)用齊拉西酮組，分別給予丙戊酸鎂緩釋片500～1 600 mg/d，齊拉西酮120～160 mg/d，丙戊酸鎂緩釋片500～1 600 mg/d聯(lián)用齊拉西酮120～160 mg/d(齊拉西酮與食物同服)。有睡眠障礙者可合并苯二氮類藥物。

1.2.3 效果評(píng)估 基線及治療后第2、4、8周末測(cè)量被試體質(zhì)量，由兩名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)師獨(dú)立應(yīng)用YMRS、HAMD、HAMA、CGI評(píng)估被試癥狀的有無(wú)以及嚴(yán)重程度，各量表評(píng)分越高，提示患者癥狀越嚴(yán)重；抽取靜脈血檢測(cè)血糖、肌酐、甘油三酯、膽固醇、LDL；由兩名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)師獨(dú)立應(yīng)用UKU不良反應(yīng)量表評(píng)估安全性。YMRS：是用于評(píng)定雙相情感障礙患者中躁狂癥狀嚴(yán)重程度的11項(xiàng)量表，評(píng)定時(shí)間范圍為最近1周，采用1～5分的5級(jí)評(píng)分法，≥20分為有明確躁狂癥狀。HAMA：是用于評(píng)定患者焦慮癥狀嚴(yán)重程度的14項(xiàng)量表，評(píng)定時(shí)間范圍為最近1周，采用0～4分的5級(jí)評(píng)分法，≥7分為可能有焦慮癥狀，≥14分為有明確焦慮癥狀。HAMD：是用于評(píng)定患者抑郁癥狀嚴(yán)重程度的量表，有17項(xiàng)、21項(xiàng)、24項(xiàng)3種版本，本試驗(yàn)使用17項(xiàng)版本，評(píng)定時(shí)間范圍為最近1周，采用0～4分的5級(jí)評(píng)分法，≥7分為可能有抑郁癥狀，≥17分為有明確抑郁癥狀。CGI：是用于評(píng)定患者癥狀的量表，分為評(píng)定癥狀嚴(yán)重程度的CGI-S量表與評(píng)定療效的CGI-I量表，評(píng)定時(shí)間范圍為最近2周，采用0～7分的8級(jí)評(píng)分法。UKU不良反應(yīng)量表：是用于評(píng)定患者不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度的48項(xiàng)量表，評(píng)定時(shí)間范圍為最近1周，采用0～3分的4級(jí)評(píng)分法。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)信息及基線臨床代謝指標(biāo)比較 最終丙戊酸鎂組完成隨訪32例，齊拉西酮組37例，丙戊酸鎂+齊拉西酮組31例。丙戊酸鎂組、齊拉西酮組、齊拉西酮+丙戊酸鎂組基線性別、年齡、YMRS、HAMD、HAMA、CGI-S、體質(zhì)量、血糖、肌酐、甘油三酯、膽固醇、LDL比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，三組間僅有CGI-I評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組人口學(xué)信息和基線臨床特征、代謝指標(biāo)比較

2.2 三組基線及治療后各時(shí)點(diǎn)YMRS評(píng)分比較 重復(fù)測(cè)量方差分析顯示：時(shí)間與組別的交互作用對(duì)YMRS評(píng)分的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以時(shí)間為主效應(yīng)顯示，各組YMRS評(píng)分呈下降趨勢(shì)(F=541.95,P<0.01)，進(jìn)一步比較結(jié)果顯示，三組YMRS評(píng)分治療后第2周末均低于基線，治療后第 4周末均低于治療后第2周末，治療后第8周末均低于治療后第4周末(P<0.05)。以組別為主效應(yīng)顯示，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=10.91,P=0.04)。治療后第4周末三組YMRS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，丙戊酸鎂+齊拉西酮組YMRS評(píng)分低于丙戊酸鎂組、齊拉西酮組(P<0.05)。見表2。

表2 三組基線及治療后各時(shí)點(diǎn)YMRS評(píng)分比較

2.3 三組基線及治療后各時(shí)點(diǎn) HAMA、HAMD評(píng)分比較 重復(fù)測(cè)量方差分析顯示：時(shí)間與組別的交互作用對(duì)HAMA、HAMD評(píng)分的影響均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以時(shí)間主效應(yīng)顯示，各組HAMA(F=36.82,P<0.01)、HAMD(F=104.33,P<0.01)評(píng)分呈下降趨勢(shì)，各組各時(shí)間點(diǎn)變化見表3、表4。以組別為主效應(yīng)顯示，三組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F1=2.21,P1=0.12；F2=2.32,P2=0.10)。治療后第4周末三組HAMA評(píng)分和治療后第8周末三組HAMA、HAMD評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，治療后第4、8周末齊拉西酮組和丙戊酸鎂+齊拉西酮組HAMA評(píng)分均低于丙戊酸鎂組(P<0.05)，治療后第8周末齊拉西酮組HAMD評(píng)分低于丙戊酸鎂組(P<0.05)。

表3 三組治療前后HAMA評(píng)分比較

表4 三組治療前后HAMD評(píng)分比較

3 討論

目前認(rèn)為，雙相障礙應(yīng)進(jìn)行全病程治療。盡快控制癥狀是急性期治療的首要目標(biāo)，癥狀的改善速度越快，患者病程越短，社會(huì)功能恢復(fù)越好，當(dāng)次發(fā)作及終身疾病負(fù)擔(dān)越低，預(yù)后越好[5]?；颊吆图覍俚闹委熞缽男允庆柟?、維持期治療，維持疾病持續(xù)緩解，降低疾病復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵[8]。雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發(fā)作患者往往存在的認(rèn)知癥狀、自知力不完整，且行事沖動(dòng)而善變，不能堅(jiān)持，對(duì)不良反應(yīng)耐受性差，監(jiān)護(hù)人或家屬常存在焦慮情緒，因此依從性不佳。盡快改善癥狀可以迅速緩解患者癥狀，恢復(fù)其自知力，增加患者及家屬對(duì)醫(yī)生和治療方案的信任，較少的不良反應(yīng)也可以增加依從性，從而保證鞏固、維持期治療的效果。

本研究結(jié)果表明：丙戊酸鎂、齊拉西酮、丙戊酸鎂聯(lián)合齊拉西酮均對(duì)雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發(fā)作患者癥狀有效。治療后第8周末三種藥物治療方法YMRS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在治療后第4周末丙戊酸鎂聯(lián)合齊拉西酮療效優(yōu)于兩藥單用(P<0.05)。這說(shuō)明雖然在較長(zhǎng)時(shí)間后，三組藥物治療方法的療效基本一致，但是在急性期緩解過(guò)程中，丙戊酸鎂聯(lián)合齊拉西酮可以加快癥狀改善速度，縮短癥狀改善時(shí)間，在臨床中可以降低患者痛苦，改善患者體驗(yàn)，緩解家屬焦慮情緒，提高依從性，降低醫(yī)療成本，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。納入的雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發(fā)作患者存在一定的焦慮、抑郁癥狀， 與DSM-5的混合特征相對(duì)應(yīng)[15]，提示患者可以在同一時(shí)期同時(shí)存在相反的兩極癥狀。目前認(rèn)為，雙相情感障礙患者存在混合特征，其另一極端發(fā)作(即抑郁發(fā)作患者未來(lái)躁狂發(fā)作或躁狂發(fā)作患者未來(lái)抑郁發(fā)作)概率高于沒(méi)有混合特征的患者，在緩解目前發(fā)作癥狀的同時(shí)改善混合特征，有利于降低未來(lái)另一極端發(fā)作率，對(duì)于預(yù)后也有所改善[5]。齊拉西酮和丙戊酸鎂聯(lián)合齊拉西酮對(duì)雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發(fā)作患者可能存在的焦慮、抑郁癥狀的改善優(yōu)于丙戊酸鎂，有利于患者的預(yù)后，降低其終身抑郁發(fā)作率。

本研究使用了兩種藥物：丙戊酸鎂和齊拉西酮，均是治療雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發(fā)作的一線藥物。丙戊酸鎂可以提高雙相障礙患者的腦內(nèi)和血漿γ-氨基丁酸、5-羥丁酸、谷氨酸和多巴胺濃度，改善其癥狀[16]。細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度過(guò)高，可能是雙相障礙的狀態(tài)標(biāo)志，由于丙戊酸鎂中的Mg2+能與Ca2+競(jìng)爭(zhēng)，降低其細(xì)胞內(nèi)濃度，所以優(yōu)于丙戊酸鈉[17]。此外，齊拉西酮可以激動(dòng)5-HT1A受體，拮抗5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C受體，并通過(guò)抑制去甲腎上腺素的再攝取和拮抗多巴胺能受體改善雙相障礙患者癥狀[18]，代謝不良反應(yīng)及錐體外系不良反應(yīng)少于其他第二代抗精神病藥物[19～21]。丙戊酸鎂和齊拉西酮確實(shí)都對(duì)雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發(fā)作患者癥狀存在明顯改善作用，這與Patkar A等[22]研究的齊拉西酮可以改善雙相障礙Ⅰ型混合發(fā)作患者的抑郁癥狀而不能改善其躁狂癥狀的結(jié)果不一致。兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)可以加快癥狀改善，證明兩種藥物改善癥狀的機(jī)制不完全相同，存在協(xié)同作用。

本研究結(jié)果還表明治療雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發(fā)作時(shí)，丙戊酸鎂組不良反應(yīng)發(fā)生率為59.38%，齊拉西酮組與丙戊酸鎂+齊拉西酮組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.52)，二者不良反應(yīng)發(fā)生率均低于丙戊酸鎂組(P<0.01)。這提示了單用丙戊酸鎂有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，聯(lián)合齊拉西酮對(duì)此有改善作用。可能與齊拉西酮對(duì)M1受體的低活性有關(guān)，其既可以改善丙戊酸鎂導(dǎo)致的震顫等中樞不良反應(yīng)，又具有抗膽堿能不良反應(yīng)的發(fā)生率也較低的優(yōu)點(diǎn)。之前的研究表明，齊拉西酮對(duì)5-HT2c受體的拮抗作用，可能與改善丙戊酸鎂導(dǎo)致的體質(zhì)量增加密切相關(guān)[23]。另外，齊拉西酮對(duì)5-HT2A受體的親和力大約是D2受體的1 000倍[24]，這與較低的錐體外系不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和較低的泌乳素水平升高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，也與既往研究中，齊拉西酮不良事件發(fā)生率低，患者耐受性好，治療中斷率低相符[19～21,25,26]。臨床上丙戊酸鎂常見停藥原因之一為患者無(wú)法耐受不良反應(yīng)，聯(lián)合齊拉西酮是一種可行的選擇。不良反應(yīng)發(fā)生率的降低，可以提高患者全病程依從性，使患者有更好的預(yù)后。

此研究仍然存在一些不足：樣本量小，隨訪時(shí)間短，在未來(lái)的研究中，可以延長(zhǎng)觀察時(shí)間，擴(kuò)大樣本量，從而加深對(duì)此疾病臨床用藥的理解。本研究納入的患者最終滴定藥量不同也可能對(duì)結(jié)果的準(zhǔn)確性產(chǎn)生一定影響。

綜上所述，治療雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發(fā)作患者，單用齊拉西酮與單用丙戊酸鎂療效相當(dāng)，丙戊酸鎂聯(lián)合齊拉西酮較兩藥單用可以加快急性期癥狀改善。丙戊酸鎂聯(lián)合齊拉西酮與單用齊拉西酮不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，均低于單用丙戊酸鎂。 提示臨床上對(duì)于雙相障礙Ⅰ型急性躁狂或混合發(fā)作的患者的治療，丙戊酸鎂聯(lián)合齊拉西酮可以更快速地改善癥狀，單用齊拉西酮較單用丙戊酸鎂不良反應(yīng)發(fā)生率更低。而當(dāng)患者使用丙戊酸鎂出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，聯(lián)合齊拉西酮是一種可行的選擇。