劉妍 常麗萍 高懷林

摘要 胰島素抵抗是一種由遺傳和環(huán)境因素引起的胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用率下降，機(jī)體對(duì)胰島素生理作用反應(yīng)性、敏感性降低的一種病理狀態(tài)，主要作用于肝臟、脂肪、肌肉組織，由此引起的糖、脂代謝紊亂可導(dǎo)致糖尿病、冠心病、肥胖癥、代謝綜合征等多種代謝紊亂性疾病。近年來(lái)，相關(guān)研究表明脂肪細(xì)胞因子、炎癥反應(yīng)、NF-κB非依賴機(jī)制、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等與胰島素抵抗密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞 胰島素抵抗;發(fā)病機(jī)制;脂肪細(xì)胞因子;炎癥反應(yīng);內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激;線粒體功能障礙

Abstract Insulin resistance is a pathological state in which insulin promotes glucose uptake and utilization and decreases due to genetic and environmental factors，and the body′s responsiveness and sensitivity to the physiological effects of insulin are reduced.It mainly acts on the liver，fat，and muscle tissues.The resulting disorder of glucose and lipid metabolism can lead to a variety of metabolic disorders such as diabetes，coronary heart disease，obesity，and metabolic syndrome.In recent years，related studies have shown that adipocytokines，inflammatory response，NF-κB-independent mechanism，mitochondrial dysfunction，endoplasmic reticulum stress，etc.are closely related to insulin resistance，which are summarized as follows.

Keywords Insulin resistance; Pathogenesis; Adipocytokine; Inflammatory response; Endoplasmic reticulum stress; Mitochondrial dysfunction

中圖分類號(hào)：R58文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.005

胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）是由于遺傳與環(huán)境因素等引起的胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用率下降，機(jī)體對(duì)胰島素生理作用反應(yīng)性、敏感性降低的一種病理狀態(tài)，由此引起的糖、脂代謝紊亂可導(dǎo)致糖尿病、冠心病、肥胖癥、代謝綜合征等多種代謝紊亂性疾病。明確IR的發(fā)病機(jī)制、尋找治療IR的作用靶點(diǎn)，對(duì)于預(yù)防、治療代謝紊亂相關(guān)性疾病至關(guān)重要。然而IR的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，尚不明確。大量研究表明與脂肪細(xì)胞因子、慢性炎癥反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、核因子κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）非依賴機(jī)制、線粒體功能障礙等密切相關(guān)，現(xiàn)將根據(jù)最新研究結(jié)果，對(duì)IR相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述。

1 IR作用靶器官

IR主要作用于肝臟、脂肪、肌肉組織。肝臟組織IR主要表現(xiàn)為胰島素在肝臟不能合成肝糖原、抑制糖異生致使葡萄糖產(chǎn)生增加、脂質(zhì)合成增多，進(jìn)一步引發(fā)糖脂代謝紊亂。脂肪組織IR表現(xiàn)在脂肪組織胰島素抑制脂肪分解的能力下降，外周葡萄糖利用率下降，游離脂肪酸增多。肌肉組織IR表現(xiàn)為葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力降低，葡萄糖利用率下降，從而導(dǎo)致葡萄糖的攝取、氧化和儲(chǔ)存異常狀態(tài)[1]。

2 IR發(fā)病機(jī)制

2.1 胰島素受體缺陷 胰島素受體指能與胰島素發(fā)生特異性結(jié)合的物質(zhì)。胰島素受體缺陷包括受體前、受體自身、受體后缺陷。受體前缺陷指胰島素與受體結(jié)合之前出現(xiàn)異常。受體前缺陷與胰島素相關(guān)調(diào)控基因突變密切相關(guān)，可包括胰島素分子結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常、胰島素相關(guān)抗體產(chǎn)生、胰島素相關(guān)拮抗激素增多、胰島素降解速度加快等。受體缺陷指胰島素受體結(jié)構(gòu)或功能異常。包括胰島素受體合成障礙、與胰島素結(jié)合障礙、再生障礙、向質(zhì)膜移位缺陷、跨膜信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)缺陷等。受體后缺陷指受體與胰島素結(jié)合后向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)障礙引起的一系列的代謝異常狀態(tài)[2]。

2.2 IR與脂肪細(xì)胞因子

近年來(lái)，脂肪細(xì)胞的內(nèi)分泌功能相關(guān)研究取得不斷進(jìn)展，相關(guān)脂肪細(xì)胞因子如瘦素（Leptin）、抵抗素（Resistin）、脂聯(lián)素（Adiponectin）、游離脂肪酸（Free Fatty Acid，F(xiàn)FA）等，與IR密切相關(guān)。

2.2.1 瘦素 瘦素是脂肪細(xì)胞合成和分泌的一種“脂肪調(diào)節(jié)激素”。瘦素的主要功效包括：減少大腦食欲，增加機(jī)體能量消耗、調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪代謝、減輕體質(zhì)量[3]。正常情況下，瘦素與胰島素可雙向調(diào)節(jié)，胰島素可以增加瘦素水平，瘦素可抑制胰島素分泌，一旦負(fù)反饋機(jī)制被破壞，瘦素拮抗胰島素促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖原、脂肪合成功能，進(jìn)而影響胰島素與受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而導(dǎo)致IR發(fā)生[4]。此外，相關(guān)結(jié)果表明，在肥胖人群中血清瘦素水平與IR呈正相關(guān)，提示出現(xiàn)瘦素抵抗[5]。痩素可以促進(jìn)脂肪分解，致使游離脂肪酸增多，加劇IR[6]。

2.2.2 抵抗素 抵抗素是由脂肪細(xì)胞分泌的一類可抵抗胰島素作用的蛋白質(zhì)，相關(guān)研究表明，抵抗素可抑制胰島素信號(hào)IRS-1/PI-3K/AKT途徑，減少激活蛋白激酶B及PI3K，引起脂肪細(xì)胞IR[7]。此外。抵抗素具有促炎特性，可上調(diào)相關(guān)炎癥因子腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）表達(dá)[8]?？赏ㄟ^(guò)作用于NF-κB炎癥信號(hào)通路引起胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常[9]。

2.2.3 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性蛋白質(zhì)，可增強(qiáng)胰島素敏感性。大鼠經(jīng)高脂誘導(dǎo)后，脂聯(lián)素水平下調(diào)，脂肪生成增多，產(chǎn)生IR[10]。肥胖或2型糖尿病患者血漿脂聯(lián)素水平下調(diào)，低脂聯(lián)素血癥與IR密切相關(guān)[11]。減重使個(gè)體脂聯(lián)素水平上調(diào)，脂肪氧化增多，脂肪酸水平和三酰甘油濃度下調(diào)，IR狀態(tài)改善[12]，此外，當(dāng)個(gè)體體內(nèi)脂聯(lián)素因肥胖減少時(shí)，TNF-α能力下降，相關(guān)炎癥反應(yīng)誘發(fā)IR[13]。脂聯(lián)素基因敲除會(huì)加重小鼠IR[14]。

2.2.4 FFA FFA是脂肪代謝的中間產(chǎn)物，是人體的主要能量來(lái)源。與IR密切相關(guān)，肥胖患者脂肪分解加快，三酰甘油釋放FFA增多，F(xiàn)FA過(guò)量進(jìn)入肝臟、肌肉等胰島素靶組織，損傷靶組織中胰島素受體親和力，抑制胰島素受體底物酪氨酸磷酸化，影響胰島信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)通路，引起IR[15]。FFA增多，脂質(zhì)的異常堆積，TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)顯著增多，胰島素信號(hào)抑制，IR發(fā)生[16]。

2.3 IR與炎癥反應(yīng)

肥胖與IR密切相關(guān)，在肥胖狀態(tài)下，脂質(zhì)積累明顯增多，炎癥細(xì)胞促進(jìn)因子分泌增多，發(fā)生相關(guān)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)IR[17]。主要涉及的炎癥介質(zhì)包括：C反應(yīng)蛋白（C-reactive Protein，CRP）、TNF-α、IL-6等。

2.3.1 CRP CRP是機(jī)體受到感染或損傷時(shí)，在血漿中急劇上升的一種蛋白質(zhì)。CRP能有效進(jìn)行預(yù)測(cè)與判斷IR的發(fā)生、發(fā)展乃至預(yù)后[18]。CRP與炎癥密切相關(guān)，患者血清CRP、IL-6、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平上調(diào)，長(zhǎng)期慢性微炎癥水平加劇IR[19]。此外，CRP增多可使肝細(xì)胞合成加快、TNF-α分泌增多，胰島素受體活性被抑制，胰島素信號(hào)通路被干擾，加重IR[20]。

2.3.2 TNF-α TNF-α是由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的能夠抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的一種炎癥介質(zhì)。TNF-α可直接作用于體內(nèi)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，刺激絲氨酸磷酸化，抑制胰島素受體和受體底物酪氨酸磷酸化[21]。TNF-α可抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（Glucose Transporter 4，GLUT4）表達(dá)，阻礙其轉(zhuǎn)錄、翻譯過(guò)程，進(jìn)而影響受胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)程[22]。TNF-α能刺激脂肪分解，游離脂肪酸釋放增多，脂毒性作用引發(fā)IR[23]。TNF-α可刺激升糖激素分泌，最終影響胰島素的作用。在一些嚙齒動(dòng)物研究中，給予TNF-α抗體可防止飲食引起的肥胖和IR[24]。

2.3.3 IL-6 IL-6是一種由免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生、炎性細(xì)胞釋放的調(diào)節(jié)能量代謝平衡的細(xì)胞因子，IL-6水平增高，可興奮下丘腦、垂體、腎上腺軸，進(jìn)而加速脂肪降解、增加肝臟組織三酰甘油含量，由此引起IR[25]。IL-6可抑制胰島素受體相關(guān)信號(hào)通路，進(jìn)而抑制胰島素受體底物磷酸化，抑制GLUT4表達(dá)，阻礙胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[26]。IL-6可抑制脂聯(lián)素表達(dá)、可誘發(fā)瘦素抵抗，致使脂質(zhì)沉積增多、脂代謝紊亂，誘發(fā)IR[27]。

2.4 IR與NF-κB非依賴機(jī)制 NF-κB存在于多種類型細(xì)胞中，調(diào)控多種基因表達(dá)，參與免疫調(diào)控，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。研究結(jié)果表明IκB激酶β（IκB Kinase β，IKKβ）是IR發(fā)生的關(guān)鍵，IKKβ的激活或過(guò)表達(dá)可以減弱細(xì)胞的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[28]。IKKβ可激活NF-κB，刺激NF-α、IL-6等炎癥因子生成，抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，誘發(fā)IR[29]。IKKβ抑制胰島素受體底物磷酸化，進(jìn)一步抑制AKT磷酸化，降低GLUT4相關(guān)表達(dá)，誘發(fā)IR[30]。此外，TNF-α通過(guò)抑制糖原合成酶、脂蛋白酯酶等影響胰島素敏感基因的表達(dá)，促進(jìn)游離脂肪酸的釋放，引起IR[31]。

2.5 IR與線粒體功能障礙 線粒體是一種在能量代謝中起重要作用的細(xì)胞器，線粒體功能障礙指線粒體數(shù)量及基質(zhì)減少、相關(guān)氧化作用減弱。線粒體功能障礙可抑制脂肪酸和葡萄糖氧化代謝，致使葡萄糖利用率下降，游離脂肪酸與脂質(zhì)積累增多，抑制PI3K/AKT信號(hào)通路，致使IR發(fā)生[32]。此外，線粒體損傷后，ROS增多，可激活Jun激酶（Jun Kinase，JNK）、IKKβ等造成胰島素受體底物1（Insulin Receptor Substrate-1，IRS-1）與胰島素受體結(jié)合障礙，影響葡萄糖代謝，誘發(fā)IR[33]。

2.6 IR與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）與蛋白質(zhì)、脂類合成密切相關(guān)。ER對(duì)多種刺激非常敏感，例如氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、膽固醇超負(fù)荷和糖基化改變等。這可能導(dǎo)致ER的功能紊亂，產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER應(yīng)激，ERS）反應(yīng)[34]。蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（Protein Kinase R—Like ER Kinase，PERK）激活促進(jìn)NF-κB活化，TNF-α，IL-6等基因表達(dá)，導(dǎo)致相關(guān)受體磷酸化，進(jìn)而影響胰島素信號(hào)相關(guān)通路，導(dǎo)致IR[35]。

3 中西醫(yī)相關(guān)藥物可改善IR

駱天炯等[36]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用加減四妙散治療后，患者胰島素敏感性指數(shù)（IAI）和IR指數(shù)（IRI）明顯改善，分析可能與加減四妙散降低IL-6水平、提高脂聯(lián)素水平密切相關(guān)。劉陽(yáng)等[37]研究發(fā)現(xiàn)磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效，2型糖尿病治療中，應(yīng)用磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍，能夠有效增強(qiáng)患者的血糖、血脂控制效果，改善IR。王正環(huán)[38]研究表明，大柴胡湯加味聯(lián)合西藥治療肥胖型T2DM，觀察組IR指數(shù)低于對(duì)照組，胰島素敏感指數(shù)、B-細(xì)胞功能指數(shù)均高于對(duì)照組可明顯改善患者血糖控制效果和胰島功能。李意平[39]對(duì)2型糖尿病IR患者采取中西醫(yī)結(jié)合治療，在常規(guī)用藥（羅格列酮）治療基礎(chǔ)之上加用養(yǎng)陰益氣湯，2組2型糖尿病IR患者接受治療之后的空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平比較，2組2型糖尿病IR患者接受治療之后的臨床效果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 小結(jié)與討論

IR是由遺傳、環(huán)境等多種原因?qū)е碌囊环N胰島素效應(yīng)缺陷狀態(tài)，是人類多種的復(fù)雜相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制中的共同環(huán)節(jié)。了解IR的病因及發(fā)病機(jī)制對(duì)預(yù)防和干預(yù)糖尿病、高血壓、冠心病、代謝綜合征等的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。從脂肪細(xì)胞因子、慢性炎癥反應(yīng)、NF-κB非依賴機(jī)制、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激個(gè)方面對(duì)引起IR的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述，對(duì)代謝紊亂相關(guān)性疾病的防治具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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（2021-04-20收稿 責(zé)任編輯：徐穎）