侯晶晶，郭華林

1.黃河科技學(xué)院附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000； 2.河南省生殖健康科學(xué)技術(shù)研究院，河南 鄭州 450002

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent abortion，RSA)是婦科常見疾病，指發(fā)生兩次及以上、妊娠≤28周、胎兒體質(zhì)量≤1 000 g的妊娠失敗情況[1]。近年來，自然流產(chǎn)發(fā)生率呈逐年升高趨勢，其中RSA占1%～5%[2]。在實際臨床中，自然流產(chǎn)患病率為15%～25%，≥2次流產(chǎn)占5%，≥3次流產(chǎn)占1%[3-4]。引起RSA原因較多，與基因、黃體功能不足、子宮形態(tài)異常、病毒感染、基礎(chǔ)疾病等因素相關(guān)[5]。其中宮腔因素影響胚胎著床，在先天性畸形、獲得性疾病等因素刺激下，會影響宮腔環(huán)境，使胚胎著床、發(fā)育受到干擾，故而引起RSA。對宮腔粘連(intrauterine adhesion，IUA)引起的RSA，臨床常采用宮腔鏡檢查并輔以鏡下分離術(shù)，解除IUA，改善宮腔環(huán)境[6]。同時術(shù)后給予雌激素、孕激素補充，降低RSA復(fù)發(fā)率。但單純西醫(yī)治療，起效慢，長期應(yīng)用不良反應(yīng)多，部分患者整體效果欠佳[7]。中醫(yī)將RSA歸屬于“滑胎”“胎漏”范疇。歷代醫(yī)家認為，腎藏精，主生殖、發(fā)育，若機體稟賦不足，后天失養(yǎng)，損傷腎氣，使胞宮失去濡養(yǎng)。故反復(fù)流產(chǎn)會損傷腎氣，使氣血運行受阻，而致血瘀，血瘀影響胞宮，難系胎元造成流產(chǎn)[8]。因此，中醫(yī)以“預(yù)培其損”為治療原則，強調(diào)未病先防、未孕先防、既孕防變治療理念，總結(jié)出補腎活血、安胎固元之法，使女性能順利安胎，提高妊娠成功率。筆者采用中西醫(yī)結(jié)合治療IUA引起的RSA療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年1月至2020年9月在黃河科技學(xué)院附屬醫(yī)院就診的68例RSA患者，采用摸球法平均分為對照組和觀察組。對照組年齡 24～35(29.91±2.73)歲；流產(chǎn)次數(shù)2～5(3.08±0.49)次；體質(zhì)量指數(shù)18～28(23.89±1.05) kg·m-2；IUA分級：Ⅰ級10例，Ⅱ級21例，Ⅲ級3例。觀察組年齡24～35(30.05±2.80)歲；流產(chǎn)次數(shù)2～5(3.13±0.48)次；體質(zhì)量指數(shù)18～28(24.06±1.02) kg·m-2；IUA分級：Ⅰ級8例，Ⅱ級21例，Ⅲ級5例。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可對比。倫理要求：該研究無倫理糾紛，遵循臨床研究透明、公開、實事求是的原則，明確向受試者講明本次試驗過程與方法的詳細情況，嚴格規(guī)定醫(yī)患雙方的義務(wù)和切實規(guī)范兩方責任，符合黃河科技學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批標準。

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷標準：≥兩次自然流產(chǎn)，陰道有或無少量出血，存在小腹墜痛；存在停經(jīng)；超聲提示宮內(nèi)妊娠，胚胎發(fā)育與孕周相符合[9]。

中醫(yī)診斷標準：主癥：屢孕屢墮；次癥：平素月經(jīng)量少，有血塊，小腹墜痛、刺痛，腰膝酸軟，夜尿頻多，耳鳴；舌質(zhì)暗淡，或存在瘀斑、瘀點，舌苔薄，脈沉細，或脈沉澀[10]。

1.3 病例納入與排除標準納入標準：①患者符合上述診斷標準；②患者有生育要求；③距上次流產(chǎn)時間≥6個月；④無藥物過敏；⑤存在IUA；⑥對研究知情，簽署同意書。排除標準：①有基因或染色體異常；②免疫缺陷、內(nèi)分泌疾病、生殖系疾??；③精神分裂癥、認知異常者；④惡性腫瘤；⑤因其他原因?qū)е碌腞SA；⑥近3個月接受激素等藥物治療。

1.4 治療方法兩組患者均由同一組經(jīng)驗豐富、技術(shù)嫻熟的手術(shù)醫(yī)師實施宮腔鏡下宮頸粘連分離術(shù)。對照組：戊酸雌二醇片(拜耳醫(yī)藥，國藥準字J20030089)，術(shù)后第2天服用，口服，每次1 mg，每日1次，連續(xù)3周；在服用后第11天，服用黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥，國藥準字H20041902)，每次 100 mg，每日2次，連續(xù)10 d；上述為1個療程。下個療程于月經(jīng)來潮第5天服開始，共3個療程。觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上加用補腎活血湯加減治療，方藥組成：當歸、熟地黃各12 g，莬絲子20 g，黃芪30 g，川續(xù)斷、桑寄生各15 g，丹參9 g，黃芩10 g。辨證施治：氣虛甚者加黨參、白術(shù)各20 g；腰膝酸軟甚者加杜仲15 g；出血量多者加血余炭10 g，地榆炭15 g；陰虛甚者加墨旱蓮、女貞子各15 g。以上中藥由本院藥房提供，統(tǒng)一煎煮。每劑煎煮400 mL，口服，每次200 mL，每日2次，月經(jīng)期停用，連續(xù)服用3個月。

1.5 觀察指標①比較兩組患者癥狀體征評分：對主癥、次癥進行評分，嚴重等級按無、輕、中、重度分別計0～3分，總分值隨病情加重而增加[11]。②比較兩組患者治療前后的子宮內(nèi)膜容受性：于治療前后由彩超測定，記錄其子宮內(nèi)膜厚度；于第2個月經(jīng)周期排卵第5天開始測定子宮內(nèi)膜胞飲突，采集少量子宮內(nèi)膜組織，脫水干燥，電子顯微鏡觀察成熟程度。成熟：內(nèi)膜表面凸起光滑，微絨毛數(shù)量少；發(fā)育中：內(nèi)膜表面凸起較為光滑；退化：凸起降低，存在類似蘑菇狀微絨毛，褶皺增加。③比較兩組治療前后的炎性表達：采集空腹靜脈血3 mL，酶聯(lián)免疫吸附法測定白細胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α；免疫比濁法測定C反應(yīng)蛋白(Creaction protein，CRP)。④比較兩組治療前后的子宮恢復(fù)情況：1分：粘連范圍≤1/3；2分：1/3<粘連范圍≤2/3；3分：粘連范圍>2/3。粘連類型：1分：薄膜樣，2分：介于薄膜樣或為致密型；3分：呈致密粘連樣。⑤比較兩組治療前后的妊娠結(jié)局?；颊叨ㄆ诘皆簭?fù)查，或有醫(yī)護人員進行電話隨訪，統(tǒng)計患者持續(xù)妊娠率、孕6周與孕12周的自然流產(chǎn)率。⑥比較兩組治療期間的不良反應(yīng)。觀察患者治療期間與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，比如胃腸道不適、皮疹、乳房脹痛等。

1.6 臨床療效判定標準顯效：宮腔正常，雙側(cè)輸卵管通暢，評分降低≥90%；有效：宮腔形態(tài)恢復(fù)正常，或有局部宮腔組織粘連，50%≤評分降低<90%；無效：宮腔環(huán)境有所恢復(fù)，評分降低<50%[12]。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組有效率為94.12%，高于對照組的70.59%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較治療后，兩組中醫(yī)證候評分減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度與子宮恢復(fù)程度比較治療后，兩組患者子宮內(nèi)膜厚度均顯著增厚(P<0.05)，粘連范圍、粘連類型評分降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組粘連評分低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度與子宮恢復(fù)程度比較

2.4 兩組患者子宮內(nèi)膜胞飲突發(fā)育程度比較觀察組子宮內(nèi)膜胞飲突發(fā)育成熟率為73.53%，高于對照組的41.18%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。據(jù)我們觀察，治療前，患者子宮內(nèi)膜局部有少量胞飲突表達，形態(tài)不一，微絨毛不明顯，細胞分界模糊。而在治療后，多例患者子宮內(nèi)膜表面形態(tài)規(guī)則，表面有豐富的胞飲突，突起明顯，細胞間隙明顯。見表4、圖1、圖2。

圖1 治療前子宮內(nèi)膜圖示例

圖2 治療后子宮內(nèi)膜圖示例

表4 兩組患者子宮內(nèi)膜胞飲突發(fā)育程度比較 例(%)

2.5 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較治療后，兩組患者炎癥表達降低明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組炎癥因子水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后炎癥各因子水平比較

2.6 兩組患者妊娠結(jié)局比較觀察組持續(xù)妊娠率為73.53%，高于對照組的50.0%，見表6。

表6 兩組患者妊娠結(jié)局比較 例(%)

2.7 兩組患者不良反應(yīng)比較觀察組有1例胃腸道不適，1例乳房腫脹，占5.88%；對照組有2例胃腸道不適，1例皮疹，1例乳房腫脹，占11.76%；兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.731，P=0.393)。

3 討論

IUA是因手術(shù)、感染等因素導(dǎo)致子宮腔、峽部及宮頸管等部位出現(xiàn)粘連現(xiàn)象，甚至出現(xiàn)閉塞情況。研究證實，IUA是導(dǎo)致女性流產(chǎn)的主要原因，常出現(xiàn)月經(jīng)量少、閉經(jīng)、繼發(fā)性不孕等情況[13]。據(jù)報道，40%不孕、1.7%繼發(fā)性閉經(jīng)患者存在不同程度的IUA[14-15]。RSA病因復(fù)雜，與免疫缺陷、內(nèi)分泌疾病、遺傳學(xué)、感染、環(huán)境等因素相關(guān)。由于正常宮腔是胚胎發(fā)育的前體條件，宮腔病變會影響胚胎發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)[16]。外傷性子宮粘連是導(dǎo)致RSA發(fā)生的主要因素，占全部宮腔異常的1/3。IUA主要是瘢痕組織造成的粘連組織，此時血供不良，影響胚胎發(fā)育所需，導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)[17]。臨床治療IUA缺乏徹底性根治方法，采用宮腔鏡下對粘連組織進行分離術(shù)，能解除粘連程度，改善周圍組織血供，為受精卵的著床、胚胎發(fā)育提供必需條件[18]。黃體酮膠囊是一種常用的孕激素藥物，可促進宮頸細胞分泌，減輕宮腔感染，促使增殖期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變至分泌期，為孕卵著床提供有利條件[19]。戊酸雌二醇是一種雌激素藥物，可促進間質(zhì)細胞有絲分裂，加快子宮內(nèi)膜生長速度，預(yù)防子宮粘連的發(fā)生[20]。

RSA屬中醫(yī)“滑胎”“胎漏”范疇[21]?！吨T病源候論》初次提出“數(shù)墮胎”。《葉氏女科》首次提出滑胎，并將其作為獨立病名?！毒霸廊珪份d：“蓋胎氣不安……或寒或熱，皆能為胎氣之病?！睔v經(jīng)幾千年，中醫(yī)對滑胎、胎漏的病因、病機有了較為深入的認識。本病病因多為腎虛、血瘀、氣血兩虛等，造成胎元不固、胎動不安，導(dǎo)致女性流產(chǎn)。腎虛是該病發(fā)生的重要病機[22-23]?！鞍j(luò)者系于腎”，腎與胞絡(luò)相連，主藏精，主生殖，輸注胞宮，直接影響胞宮氣血，腎氣充足，則沖任二脈通盛、胎固母安。IUA、屢孕屢墮會損傷胞絡(luò)，瘀阻經(jīng)絡(luò)，或?qū)m腔損傷，更傷子宮，瘀血留滯胞宮，影響氣血化生，使胎元受損[24]。中醫(yī)提出的“養(yǎng)胎之源”“預(yù)培其損”等治療原則，注重個體差異及病變發(fā)生機制，提出補腎、活血、益氣方劑。補腎活血湯方中莬絲子歸肝、脾、腎三經(jīng)，有補腎益陽、固精縮尿、安胎止瀉之功，使腎旺，而自能蔭胎；續(xù)斷有補肝益腎、補氣調(diào)血、安胎固元之功；桑寄生有補肝益腎、強筋壯骨、安胎固元之功；當歸專能補血，又能行血，是血中之氣藥，有調(diào)經(jīng)止痛、活血補血之功[25]；熟地黃是補腎之要藥，有滋陰益精、補血填髓之功；丹參有活血涼血、調(diào)經(jīng)安神、補氣安胎之功；黃芪歸脾、肺、腎經(jīng)，有補氣升陽、益衛(wèi)固表之功；黃芪有清熱止血、安胎、化熱之功；山萸肉歸腎、肝經(jīng)，有補肝益腎、收斂固澀、填精益髓之功[26]。因此，諸藥合用，共奏補肝益腎、養(yǎng)血活血、安胎固元之功，以期提高患者恢復(fù)效果。

胚胎著床、妊娠維持在極大程度上受到機體的黃體功能、子宮內(nèi)膜容受性等因素影響。同時影響子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)因素較多，例如宮腔侵入性操作或機體炎癥反應(yīng)，會極大程度降低子宮內(nèi)膜容受性；或者手術(shù)操作用力過猛，術(shù)中內(nèi)膜組織去除較多，會嚴重損傷機體的內(nèi)膜基底層組織，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜厚度降低，使子宮內(nèi)膜容受性異常[27]。若體內(nèi)產(chǎn)生微炎癥反應(yīng)，會加重機體免疫排斥反應(yīng)，導(dǎo)致胎盤組織局部缺氧缺血，影響胚胎發(fā)育，誘發(fā)RSA。本研究采用的IL-6、TNF-α、CRP是反映機體炎癥反應(yīng)的重要指標。在宮腔組織受損、宮腔鏡粘連分解術(shù)等因素影響下，IL-6、TNF-α、CRP因子表達水平持續(xù)升高，而機體表現(xiàn)的持續(xù)炎癥反應(yīng)，會阻礙胎盤組織的血供、氧供，導(dǎo)致機體出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)，影響胚胎正常、可持續(xù)發(fā)育。

本組研究顯示，觀察組有效率為94.12%，高于對照組的70.59%(P<0.05)。治療后，觀察組月經(jīng)量少、小腹墜痛、腰膝酸軟、夜尿頻多、宮腔粘連程度及范圍評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組子宮內(nèi)膜胞飲突發(fā)育成熟率為73.53%，高于對照組的41.18%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，兩組患者白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、C反應(yīng)蛋白水平均顯著降低，且觀察組治療后低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，兩組患者子宮內(nèi)膜厚度均顯著增厚(P<0.05)。觀察組治療后持續(xù)妊娠率為73.53%，高于對照組的50.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療宮腔粘連引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效顯著，可顯著降低中醫(yī)證候評分、炎癥因子水平，提高子宮內(nèi)膜厚度、胞飲突發(fā)育成熟率和持續(xù)妊娠率。