姚巧麗，梁知遇，朱 凱，李曉丹，嚴(yán)承功,2，許乙凱,3*

(1.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，廣東 廣州 510515；2.廣東省休克微循環(huán)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510515；3.南方醫(yī)科大學(xué)精神健康研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510515)

原發(fā)性腦腫瘤中，膠質(zhì)瘤占多數(shù)[1]。WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)[2]，其中Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征和強(qiáng)化特征較為相似，鑒別診斷困難。動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic susceptibility contrast MRI， DSC-MRI)的灌注參數(shù)相對(duì)腦血容量(relative cerebral blood volume， rCBV)可用于鑒別高、低級(jí)別膠質(zhì)瘤[3]，但將其用于鑒別Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤的研究較少。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)與血管通透性密切相關(guān)，與DSC-MRI優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。本研究觀察DCE-MRI聯(lián)合DSC-MRI鑒別Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年9月—2020年10月47例于南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的Ⅱ級(jí)及Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤患者，男37例，女10例，年齡16～64歲，中位年齡43歲；其中Ⅱ級(jí)31例(Ⅱ級(jí)組)、Ⅲ級(jí)16例(Ⅲ級(jí)組)，星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤24例、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤23例。Ⅱ級(jí)組男25例，女6例，年齡27～63歲，中位年齡43歲；Ⅲ級(jí)組男12例，女4例，年齡16～64歲，中位年齡44歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前均接受常規(guī)序列、DCE和DSC MR檢查；②檢查前均未接受顱腦手術(shù)、放射及化學(xué)治療等相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；②MRI偽影嚴(yán)重，不能滿足診斷要求。

1.2 儀器與方法 采用Philips Ingenia 3.0T超導(dǎo)MR儀，8通道頭部相控陣列線圈。先行常規(guī)平掃T1W、T2W、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)及彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)。采用快速場(chǎng)回波(turbo field echo， TFE)序列采集頭部DCE-MRI，首先分別行1期FA為5°及15°掃描，再行FA為8°的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，連續(xù)掃描50個(gè)期相；自第3期相始采用高壓注射器以流率2 ml/s經(jīng)肘靜脈注射加樂(lè)顯(Gadovist，Bayer，Germany)，劑量0.1 mmol/kg體質(zhì)量，并以相同流率跟注20 ml生理鹽水，TR 3.6 ms，TE 1.7 ms，層厚5 mm，掃描時(shí)間188 s。以梯度回波-回波平面成像(gradient recalled echo-echo planar imaging， GRE-EPI)序列行DSC灌注成像，TR 1 846 mm，TE 40 ms，層厚5 mm，連續(xù)掃描50個(gè)期相，自第3期相始時(shí)以流率4 ml/s注射加樂(lè)顯(0.1 mmol/kg體質(zhì)量)，并跟注20 ml生理鹽水，掃描時(shí)間98 s。最后采集常規(guī)增強(qiáng)T1WI，TR 4.1 ms，TE 1.8 ms，層厚0.9 mm。

1.3 圖像后處理 由2名影像科主治醫(yī)師閱片，判定病灶范圍；于FLAIR圖像所見(jiàn)腫瘤高信號(hào)區(qū)勾畫ROI，并衍生至對(duì)應(yīng)灌注圖像(DCE、DSC)。于Philips MRI工作站(Extended workspace Philips Healthcare)進(jìn)行DSC、DCE圖像后處理，將動(dòng)脈輸入函數(shù)置于健側(cè)大腦中動(dòng)脈，在病灶實(shí)質(zhì)區(qū)域避開(kāi)壞死、出血、囊變及鈣化區(qū)域勾畫3個(gè)面積為20～30 mm2的ROI，自DCE圖像中獲得容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(volume transfer constant， Ktrans)、血漿容積分?jǐn)?shù)(blood plasma volume， Vp)、速率常數(shù)(rate constant, Kep)、血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)(extravascular extracellular volume fraction， Ve)及時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線下面積(initial area under the signal intensity-time curve， riAUC)。對(duì)DSC圖像進(jìn)行后處理時(shí)，于病灶區(qū)域勾畫ROI，并于對(duì)側(cè)正常腦白質(zhì)區(qū)勾畫1個(gè)ROI作為參照，檢測(cè)rCBV、相對(duì)腦血流量(relative cerebral blood flow， rCBF)、達(dá)峰時(shí)間(time to peak， TTP)及平均通過(guò)時(shí)間(mean transit time， MTT)。對(duì)以上參數(shù)均取2名醫(yī)師測(cè)值的平均值作為結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較；對(duì)計(jì)數(shù)資料行Fisher精確概率檢驗(yàn)。采用受試者工作特性(receiver operating characteristic， ROC)曲線分析各參數(shù)鑒別Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤的效能，再以串聯(lián)、并聯(lián)試驗(yàn)分析觀察聯(lián)合采用DCE-MRI、DSC-MRI參數(shù)的鑒別診斷價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

Ⅱ、Ⅲ級(jí)組之間患者性別(P=0.72)、年齡(Z=-0.25、P=0.81)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1 組間參數(shù)比較 Ⅲ級(jí)組DCE-MRI參數(shù)Ktrans、riAUC均高于Ⅱ級(jí)組(P均<0.05)，DSC-MRI參數(shù)rCBF、rCBV、MTT亦均高于Ⅱ級(jí)組(P均<0.05)，見(jiàn)表1及圖1、2。

圖1 患者男，31歲，Ⅱ級(jí)腦膠質(zhì)瘤，星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤 A.T2WI示病灶呈高信號(hào)； B.T1WI示病灶呈低信號(hào)； C.增強(qiáng)TIWI示病灶內(nèi)條片狀輕度強(qiáng)化； D、E.分別為DCE-MRI參數(shù)riAUC(D)及Ktrans(D)的偽彩圖，riAUC=1.82 mmol/s，Ktrans=0.34 min-1； F～H.分別為DSC-MRI參數(shù)CBF(F)、CBV(G)、MTT(H)的偽彩圖，rCBF=1.67，rCBV=2.10，MTT=4.87 s (箭示病灶)

表1 Ⅱ、Ⅲ級(jí)腦膠質(zhì)瘤DCE-MRI、DSC-MRI參數(shù)比較[中位數(shù)(上下四分位數(shù))]

2.2 診斷效能 ROC曲線結(jié)果顯示，對(duì)于鑒別Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤，DCE-MRI參數(shù)中Ktrans的曲線下面積(area under the curve， AUC)最大(0.75)，診斷閾值為0.26 min-1時(shí)，敏感度68.75%，特異度74.19%；DSC-MRI參數(shù)中rCBV的AUC最大(0.80)，診斷閾值為3.29時(shí)，敏感度87.50%、特異度70.97%。對(duì)Ktrans和rCBV行聯(lián)合試驗(yàn)，二者串聯(lián)鑒別診斷Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)腦膠質(zhì)瘤的敏感度為60.16%，特異度92.51%；二者并聯(lián)診斷敏感度為96.09%，特異度52.66%。見(jiàn)表2及圖3。

圖2 患者女，58歲，腦膠質(zhì)瘤Ⅲ級(jí)，間變型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 A.T2WI示病灶呈高信號(hào)； B.T1WI示病灶呈低信號(hào)； C.增強(qiáng)TIWI示病灶輕度不均勻強(qiáng)化； D、E.分別為DCE-MRI參數(shù)riAUC(D)、Ktrans(E)的偽彩圖，riAUC=3.27 mmol/s和Ktrans=0.4 min-1； F～H.分別為DSC-MRI參數(shù)rCBF(F)、rCBV(G)、MTT(H)的偽彩圖，rCBF=7.49，rCBV=7.51，MTT=4.98 s (箭示病灶)

圖3 Ktrans、riAUC、rCBF、rCBV、MTT鑒別Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤的ROC曲線

表2 各參數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合鑒別Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)腦膠質(zhì)瘤的ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

腦膠質(zhì)瘤患者常規(guī)增強(qiáng)MRI所見(jiàn)強(qiáng)化是血腦屏障(blood brain barrier， BBB)破壞導(dǎo)致對(duì)比劑外溢所致，并不能據(jù)以準(zhǔn)確區(qū)分Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤。隨著膠質(zhì)瘤進(jìn)展，新的微血管生成，為腫瘤細(xì)胞增殖提供營(yíng)養(yǎng)[4]。微血管存在以下發(fā)展趨勢(shì)：①通透性更高，而灌注無(wú)異常；②灌注更高，而通透性無(wú)異常；③通透性及灌注均異常[5]。因此，單一灌注技術(shù)無(wú)法全面評(píng)估Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤微血管血流灌注情況。本研究結(jié)果表明，采用DSC-MRI與DCE-MRI聯(lián)合診斷時(shí)，串聯(lián)試驗(yàn)鑒別診斷Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤的特異度達(dá)92.51%，并聯(lián)試驗(yàn)敏感度高達(dá)96.09%，即二者聯(lián)合鑒別診斷Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤的效能較單一方式更高。

DSC-MRI是臨床常用灌注技術(shù)，既往研究[6-7]結(jié)果表明其衍生參數(shù)rCBV與微血管密度呈正相關(guān)，可間接反映腫瘤惡性程度。rCBV已被廣泛用于膠質(zhì)瘤分級(jí)[8]、預(yù)后評(píng)估[9]及鑒別腫瘤復(fù)發(fā)等[10]；亦有研究[11]認(rèn)為rCBF對(duì)鑒別Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤具有最優(yōu)診斷效能。本研究結(jié)果顯示Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤的rCBV、rCBF、MTT均高于Ⅱ級(jí)，其中rCBV的AUC最高，與ANAZALONE等[12]的結(jié)果相符，提示DSC灌注參數(shù)rCBV可用于鑒別Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)腦膠質(zhì)瘤。各研究所獲結(jié)果不同的原因可能在于不同研究間Ⅱ、Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤中少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤與星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤的比例不同。Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤新生血管較為紆曲，毛細(xì)血管網(wǎng)更為復(fù)雜，不利于對(duì)比劑再循環(huán)，導(dǎo)致MTT增加。SANTAROSA等[13]采用DCE-MRI及DSC-MRI對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行病理分級(jí)，結(jié)果表明Ktrans的AUC為0.98，rCBV為0.93；本研究結(jié)果與之存在差異，可能為納入研究對(duì)象的病理分級(jí)分布不同。然而常規(guī)DSC-MRI可能低估rCBV和rCBF：部分腫瘤因BBB破壞導(dǎo)致對(duì)比劑滲入血管外-細(xì)胞外間隙(extravascular-extracellular space， EES)，造成血管內(nèi)外對(duì)比劑濃度梯度下降，T2*磁敏感效應(yīng)減低，且EES內(nèi)的對(duì)比劑縮短組織T1效應(yīng)，導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差[14]。通過(guò)預(yù)注射對(duì)比劑可校正對(duì)比劑滲入，使所測(cè)灌注參數(shù)更精確，提高診斷準(zhǔn)確性[15]。本研究在DSC-MRI前行DCE-MRI，不僅有助于緩解EES內(nèi)T1效應(yīng)縮短，還能獲得血管通透性相關(guān)信息。

DCE-MRI的基礎(chǔ)為T1弛豫成像。微血管通透性間接反映腫瘤血管增生情況，故可用于評(píng)估腫瘤惡性程度。AREVALO-PEREZ等[16]發(fā)現(xiàn)Ktrans和Vp、ADC均可用于鑒別高低級(jí)別膠質(zhì)瘤，但單獨(dú)以ADC值鑒別Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤的效能較低，而Ktrans的效能較高。本研究結(jié)果顯示，Ktrans取0.26 min-1時(shí)，其鑒別Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤的敏感度為68.75%，特異度74.19%。既往研究[16]采用勾畫感興趣體積方法觀察整體腫瘤內(nèi)部組織特點(diǎn)，其中包含壞死、缺氧等區(qū)域，結(jié)果顯示Vp可用于區(qū)分Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤；而本研究中Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤Vp差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與在腫瘤活性區(qū)域較強(qiáng)的實(shí)質(zhì)部分勾畫ROI有關(guān)。一項(xiàng)Meta分析[17]結(jié)果顯示，Ktrans用于術(shù)前分級(jí)診斷腦膠質(zhì)瘤的可信度高于Vp；另有多中心研究[8]結(jié)果顯示，Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤之間DCE-MRI參數(shù)Ktrans、Vp、Ve及riAUC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)腦膠質(zhì)瘤間僅Ktrans、riAUC差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與采集時(shí)間不同有關(guān)[18]：上述多中心研究[8]DCE采集時(shí)間均>6 min，而本研究DCE掃描持續(xù)約3 min。

綜上，DCE-MRI、DSC-MRI均可用于鑒別診斷Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)腦膠質(zhì)瘤，二者聯(lián)合的鑒別診斷價(jià)值更高。但本研究樣本量小，灌注技術(shù)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(如場(chǎng)強(qiáng)、采集參數(shù)及對(duì)比劑等)，均可能影響參數(shù)測(cè)值，且不同軟件間亦存在差異，有待進(jìn)一步完善。