張明凱，彭志浩，黃 海，孫宗科，李燕彬，曹連盟

(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院胃腸外科，山東 濱州，256603)

胃癌是常見的胃腸道惡性腫瘤之一，居全球癌癥相關死亡的第三位[1]。目前，根治性手術仍是最佳治療手段。隨著技術的發(fā)展，腹腔鏡胃切除術逐漸受到人們的青睞，與傳統(tǒng)開放手術相比，具有較多優(yōu)點，如疼痛明顯減輕、術后早期下床、經口進食更早、腸道功能恢復更快、住院時間更短等[2]。加速康復外科(enhanced recovery after surgery, ERAS)理念自1997年由丹麥外科醫(yī)生Henrik Kehlet首次提出[3]，即為使患者快速康復，圍手術期采取一系列措施，以減輕患者應激反應，促進胃腸功能恢復，減少并發(fā)癥等；在多學科均已得到證實[4-6]；然而在胃癌方面，對于ERAS聯(lián)合腹腔鏡胃切除術的治療雖有報道，但樣本量多較少，無法準確對ERAS聯(lián)合胃癌切除術作出評判。本文通過查閱相關文獻，采用Meta分析進行系統(tǒng)分析與評價，旨在評價ERAS聯(lián)合腹腔鏡手術治療胃癌的價值。

1 資料與方法

1.1 文獻收集 本研究收集的均為建庫以來至2019年4月正式發(fā)表的相關文獻，檢索的數據庫包括PubMed、Embase、Cochrane Library、Ovid以及ClinicalKey，采用主題詞檢索，主題詞為：“Laparoscopy”“Stomach Neoplasms”“ERAS”“Fast Track Surgery”“Enhanced Recovery”。根據獲得的報告，適當擴大檢索范圍，以確保未遺漏相關報告。

1.2 文獻納入標準 (1)胃癌；(2)自建庫以來至2019年4月發(fā)表的關于ERAS聯(lián)合腹腔鏡與傳統(tǒng)圍術期護理相對照的臨床研究；(3)至少報告以下結局指標之一：手術時間、術中出血量、術后離床活動時間、胃腸功能恢復時間(術后首次排氣時間)、首次恢復流質飲食時間、術后住院時間、并發(fā)癥、死亡率、費用及C反應蛋白(C reactive protein，CRP)表達水平等；(4)來自同一機構或作者的兩項包含重疊患者的研究報告，納入較高質量或最新發(fā)表的文獻；(5)根據ERAS方案的指導原則，每項研究至少包含10個項目。

1.3 文獻排除標準 (1)評論、海報、綜述、動物實驗研究等；(2)缺乏必要的統(tǒng)計分析數據；(3)同一機構或作者的重復研究；(4)缺乏實驗組與對照組的直接對比。

1.4 數據提取與質量評價 由兩名評價者對納入文獻進行獨立提取并核對，如發(fā)現爭議問題，則由第三名研究人員介入討論，解決爭議問題；如仍有爭議，則提交討論小組。提取的數據包括以下方面：作者、發(fā)表時間、事件類型、國家、樣本量及術中、術后各項指標。病例對照研究采用紐卡斯爾-渥太華質量評價量表以雙盲形式評價納入的文獻，量表范圍0～9分；隨機對照研究則根據Cochrane協(xié)作網工作組制定的Cochrane偏倚風險評價工具進行評價。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用Review Manager 5.3進行操作，利用I2檢驗或Q檢驗進行異質性分析，若具有顯著異質性，則采用隨機效應模型；反之，采用固定效應模型。二分類數據采用比值比(odds ratio，OR)作為統(tǒng)計指標，連續(xù)型數據則根據是否采用相同的量表及計量單位分別采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)或標準均數差(standardized mean difference，SMD)作為統(tǒng)計指標；通過漏斗圖評價發(fā)表偏倚；二分類變量數據、連續(xù)變量數據均計算95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)及P值，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 納入文獻的一般特征 本文初步檢索到文獻308篇，經過篩選，最終納入12篇，包括8篇隨機對照研究、4篇病例對照研究，見表1、表2，ERAS聯(lián)合腹腔鏡作為實驗組，共413例；傳統(tǒng)護理聯(lián)合腹腔鏡作為對照組，共420例。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻一般特征

表2 ERAS措施在納入文獻中的應用

2.2 質量評價 納入的4篇[9,15,17-18]非隨機對照研究均≥6分；納入的8篇[7-8,10-14,16]隨機對照研究中4篇講明了具體隨機方法；僅1項研究[11]明確提出非盲設計，其余對于受試者、實施者及評價者是否采用盲法均未充分描述，不能判斷測量偏倚及實施偏倚；研究均未發(fā)生隨訪偏倚及報告偏倚。偏倚風險評價總結圖見圖2。

圖2 偏倚風險評價總結圖

2.3 臨床結果分析

2.3.1 手術時間 納入的研究中共10篇[7-14,16-17]涉及手術時間，結果顯示無異質性(P=0.98，I2=0)，采用固定效應模型，合并統(tǒng)計量WMD=1.45,95%CI=-2.67～5.57,P=0.49，差異無統(tǒng)計學意義。隨機對照研究及病例對照研究亞組分析顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義(WMD=1.60,95%CI=-2.57～5.77,P=0.45；WMD=-4.59,95%CI=-31.28～22.10,P=0.74)。見圖3。

圖3 兩組手術時間的Meta分析結果

2.3.2 術中失血量 納入的研究中共10篇[7,8,10-14,16-18]報道了術中失血量，結果顯示，各研究間具有輕度異質性(P=0.20，I2=26%)，采用固定效應模型，合并統(tǒng)計量WMD=-1.05,95%CI=-6.86～4.76,P=0.72，差異無統(tǒng)計學意義，隨機對照研究及病例對照研究亞組分析顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義(WMD=-3.83,95%CI=-10.41～2.74,P=0.25;WMD=8.81,95%CI=-3.56～21.19,P=0.16)。見圖4。

圖4 兩組術中失血量的Meta分析結果

2.3.3 術后離床活動時間 僅4篇[7,12,17-18]報道了術后離床活動時間，結果表明各研究間具有顯著異質性(P=0.0002，I2=85%)，采用隨機效應模型，合并統(tǒng)計量WMD=-1.41,95%CI=-2.17～-0.65,P=0.0003，差異有統(tǒng)計學意義；隨機對照研究及病例對照研究亞組分析顯示，兩組差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-0.96,95%CI=-1.84～-0.07,P=0.03；WMD=-2.07,95%CI=-2.58～-1.56,P<0.00001)。見圖5。

圖5 兩組術后離床活動時間的Meta分析結果

2.3.4 胃腸功能恢復時間 8項研究[9,11-13,15-18]報道了腸功能恢復時間，結果顯示各研究間具有顯著異質性(P<0.00001，I2=90%)，因此采用隨機效應模型，合并統(tǒng)計量WMD=-0.87,95%CI=-1.31～-0.43,P=0.0001，差異有統(tǒng)計學意義；隨機對照研究及病例對照研究亞組分析顯示，兩組差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-0.37,95%CI=-0.54～-0.21,P<0.00001；WMD=-1.46,95%CI=-1.68～-1.23,P<0.00001)。見圖6。

圖6 兩組術后腸功能恢復時間的Meta分析結果

2.3.5 術后恢復流質飲食時間 5篇文獻[7,9,12,14,17]報道了術后恢復流質飲食時間，結果顯示各研究間具有顯著異質性(P<0.00001，I2=92%)，因此采用隨機效應模型，合并統(tǒng)計量WMD=-1.84,95%CI=-2.46～-1.21,P<0.00001，差異有統(tǒng)計學意義；隨機對照研究及病例對照研究亞組分析顯示，兩組差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-1.45,95%CI=-2.21～-0.69,P=0.0002；WMD=-2.50,95%CI=-2.91～-2.09,P<0.00001)，即與傳統(tǒng)組相比，ERAS組術后恢復流質飲食時間明顯縮短。見圖7。

圖7 兩組術后恢復流質飲食時間的Meta分析結果

2.3.6 術后住院時間 10篇文獻[7,9,11-18]報道了術后住院時間，結果顯示各研究間具有顯著異質性(P<0.00001，I2=87%)，因此采用隨機效應模型，合并統(tǒng)計量WMD=-2.56,95%CI=-3.41～-1.72,P<0.00001，差異有統(tǒng)計學意義；隨機對照研究及病例對照研究亞組分析顯示，兩組差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-1.77,95%CI=-2.59～-0.96,P<0.0001；WMD=-3.77,95%CI=-5.34～-2.20,P<0.00001)，即與傳統(tǒng)組相比，ERAS組術后住院時間明顯縮短。見圖8。

圖8 兩組術后住院時間的Meta分析結果

2.3.7 術后并發(fā)癥及死亡率 11篇文獻[7-14,16-18]報道了術后并發(fā)癥，結果顯示P=0.19，I2=26%，各研究間存在輕度異質性，采用固定效應模型，合并統(tǒng)計量OR=0.79，95%CI：0.51～1.21,P=0.27，差異無統(tǒng)計學意義；隨機對照研究及病例對照研究亞組分析顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.87，95%CI：0.55～1.38,P=0.56;OR=0.41,95%CI：0.12～1.38,P=0.15)。見圖9。此外，本文納入的12項研究隨訪時間均≥30 d，患者術后均未發(fā)生死亡。

圖9 ERAS組與傳統(tǒng)組術后并發(fā)癥Meta分析結果

2.3.8 住院費用 3篇文獻[8,11,13]報道了住院費用，結果顯示各研究間具有顯著異質性(P=0.002，I2=83%)，采用隨機效應模型，合并統(tǒng)計量SMD=-1.12,95%CI=-2.07～-0.18,P=0.02，差異有統(tǒng)計學意義。見圖10。

圖10 兩組住院費用的Meta分析結果

2.3.9 CRP表達水平 術后第1、3、4天ERAS組CRP水平低于對照組(WMD=-13.43,95%CI=-24.77～-2.09,P=0.02；WMD=-21.94,95%CI=-37.53～-6.35,P=0.006；WMD=-14.15,95%CI=-23.02～-5.28,P=0.002)；術后第5天，兩組CRP反應水平差異無統(tǒng)計學意義(WMD=-6.94,95%CI=-17.19～3.31,P=0.18)。見圖11。

圖11 兩組術后CRP表達水平的Meta分析結果

2.4 偏倚風險評估 以術后并發(fā)癥為指標，制作漏斗圖評價本研究是否存在偏倚。結果顯示，散點基本對稱分布在漏斗圖，僅有兩項分布在漏斗圖外，表明本次Meta分析存在發(fā)表偏倚的可能性較低。見圖12。

圖12 并發(fā)癥漏斗圖(橫坐標：OR；縱坐標:SE(Log[OR]))

3 討 論

ERAS是指由多科室相互協(xié)作，采取一系列圍術期護理措施，包括術前準備、術中麻醉方式的轉變、微創(chuàng)操作、控制液體量及術后多模式鎮(zhèn)痛、早期經口進食、離床活動等，將其結合在一起，從而形成的新理念[19]。其核心在于減少患者圍手術期應激反應，促進早期恢復。有學者對ERAS在胃癌治療中的臨床實用性及安全性進行了研究，但這些研究多受小樣本及單因素限制，對其臨床療效尚不能全面評價；如Chen等[20]分析了4篇關于腹腔鏡手術聯(lián)合ERAS與傳統(tǒng)處理、開腹手術聯(lián)合ERAS與傳統(tǒng)處理對比的文獻，結果顯示在腹腔鏡及開腹手術中，ERAS組術后住院時間、術后排氣時間縮短，住院費用及CRP降低；而術后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。本研究中我們重點分析了兩組患者術中及術后各項指標，截至目前，本文納入關于ERAS聯(lián)合腹腔鏡手術的文獻及樣本量最多，此外進行了亞組分析，因此更利于評估ERAS聯(lián)合腹腔鏡手術治療胃癌的安全性及有效性。

本研究對納入的12篇相關文獻進行了評價，結果顯示，與傳統(tǒng)護理組對比，ERAS組術后離床活動時間縮短，這可能與術后鎮(zhèn)痛有關，ERAS組采用多模式鎮(zhèn)痛方案，鎮(zhèn)痛效果更佳，利于患者早期下床活動；此外，ERAS組術后首次排氣時間、術后首次恢復流質飲食時間、術后住院時間短于對照組。研究發(fā)現，禁食可加強患者術后胰島素抵抗，使其血糖升高[21]，不利于患者術后切口及吻合口的恢復。相較傳統(tǒng)手術前禁飲食，ERAS理念建議術前禁飲食，能在一定程度上加快術后胃腸功能恢復速度，而術后早期經口飲食容易被吸收，可促進胃腸蠕動，保護腸黏膜屏障功能。術中輸注過多液體會導致胃腸道水腫，使胃腸功能恢復延遲[22]，這也恰恰符合早期進飲食、限制術中過多液體量攝入等ERAS理念。此外，ERAS可減輕患者術后疼痛強度、機體的應激反應，利于促進胃腸道的蠕動，恢復腸功能，而且不會增加并發(fā)癥，相對而言，比較安全[23]；ERAS組術后早期CRP水平低于對照組，CRP是一種急性相蛋白，參與全身炎癥反應，可反映患者創(chuàng)傷及應激反應，因手術創(chuàng)傷可導致促炎因子大量釋放并激發(fā)炎癥反應，通過ERAS組與對照組對比，表明ERAS可有效減少患者術后所致的全身炎癥反應程度，從而促進康復速度，縮短住院時間。與對照組相比，ERAS組術后住院費用減少。隨著患者離床活動時間縮短，腸蠕動恢復時間提前,住院時間縮短，患者可更迅速地回歸到正常生活，更迅捷的康復不僅可減少床位的需要量，而且可減少治療費用。但在手術時間、術中失血量及術后并發(fā)癥方面，本研究通過對文獻的評價討論目前尚無證據表明ERAS聯(lián)合腹腔鏡胃癌根治術能縮短手術時間，也無理由認為ERAS聯(lián)合腹腔鏡胃癌根治術會減少失血量。

目前Meta分析仍存在一定不足，包括：(1)納入相關研究樣本量較少；(2)大部分研究均在亞洲進行，其結論可能無法代表西方國家；(3)部分結局指標可能存在偏倚，雖然本研究關于術后并發(fā)癥的漏斗圖表明未見明顯發(fā)表偏倚；但漏斗圖相對直觀，無法得出客觀的結論。

綜上所述，ERAS聯(lián)合腹腔鏡胃切除術明顯縮短了術后下床活動時間，促進胃腸功能恢復，縮短術后恢復流質飲食時間及術后住院時間，住院費用降低，術后應激反應減少，不會增加手術時間、術中失血量及術后并發(fā)癥，為胃癌治療開辟了新的方式。但仍需要多中心、大樣本、高質量的隨機對照試驗評價ERAS方案在胃癌治療中的臨床價值，為ERAS的應用提供臨床證據支持。