鄭龍 豆曉杰 安金剛 唐驍 爽 鄭向紅 屈偉

1 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科710004；2西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科710004；3 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科710004

尖銳濕疣（condyloma acuminata，CA）是由人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）引起的一種性傳播疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國女性人群中CA 的發(fā)病率約為1.2/1000，男性約為1.1/1000[2]。CO2激光單獨(dú)或聯(lián)合藥物治療CA 在臨床中的應(yīng)用已經(jīng)超過20年，但存在療效不理想且復(fù)發(fā)率高等缺點(diǎn)[3-4]。90Sr敷貼是利用放射性核素衰變時(shí)產(chǎn)生的β 射線進(jìn)行治療的，對血管瘤、瘢痕疙瘩和跖疣等頑固性皮膚病有較好的治療效果[5-8]。90Sr 敷貼已被應(yīng)用于CA 的治療并取得了令人滿意的效果，但是，作為核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的特色療法，90Sr 敷貼相比傳統(tǒng)治療的療效如何，目前尚缺乏相關(guān)研究來評判。筆者對90Sr 敷貼和CO2激光治療CA 患者的療效進(jìn)行Meta 分析，旨在比較兩種方法的療效，為90Sr敷貼在CA 中的應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

由2 位統(tǒng)計(jì)員使用計(jì)算機(jī)獨(dú)立檢索2000 至2017 年P(guān)ubMed、中國知網(wǎng)、萬方、維普等中英文數(shù)據(jù)庫收錄的相關(guān)文獻(xiàn)。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為“ 尖銳濕疣”、“ 二氧化碳激光”、“ CO2激光”、“ 同位素”、“ 敷貼”、“ 鍶90”、“ 鍶-90”、“90Sr”；英文數(shù)據(jù) 庫 檢 索 詞 為“c ondyloma acuminata”、“c arbon dioxide laser”、“ CO2laser”、“ isotope”、“ applicator”、“ strontium 90”、“ strontium-90”、“90Sr”。中英文數(shù)據(jù)庫的檢索式為上述檢索詞的邏輯組合。

1.2 文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對象為CA 患者；研究類型為病例對照或隊(duì)列研究，包括90Sr 敷貼治療組和CO2激光治療組；有明確的治愈、復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)；包括各組患者總例數(shù)和治愈、復(fù)發(fā)的例數(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：研究對象為動物或細(xì)胞；綜述或病例報(bào)告類文獻(xiàn)；研究中只有單一組或者隊(duì)列無對照組；患者例數(shù)信息缺失或無法通過計(jì)算獲得。

最終納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)采用文獻(xiàn)[9]中的Jadad量表，從隨機(jī)方案、盲法、退出與失訪病例的原因及例數(shù)這3 個(gè)方面進(jìn)行評價(jià)，采用0～5 分記分法，≤2 分認(rèn)定為低質(zhì)量證據(jù)，≥3 分認(rèn)定為高質(zhì)量證據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取

閱讀納入文獻(xiàn)的全文，提取作者信息、發(fā)表時(shí)間、研究設(shè)計(jì)類型、試驗(yàn)與對照組方法、病例總數(shù)和不良反應(yīng)等資料。由2 位統(tǒng)計(jì)員采用統(tǒng)一、規(guī)范的方法進(jìn)行評價(jià)，建立文獻(xiàn)信息采集表，由第3 位統(tǒng)計(jì)員核對檢查。若3 位統(tǒng)計(jì)員的意見出現(xiàn)分歧，通過協(xié)商達(dá)成統(tǒng)一意見。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Stata 12.0 軟件對計(jì)數(shù)資料進(jìn)行Meta 分析，計(jì)算納入文獻(xiàn)的合并比值比（odds ratio，OR）和95%CI。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)（α=0.05），當(dāng)P＞0.05 且I2＜50%時(shí)，判定納入文獻(xiàn)間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型中的Mantel-Haenzel 法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析；當(dāng)P≤0.05 且I2≥50%，則判定為存在異質(zhì)性，分析可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素并進(jìn)行亞組分析或靈敏度分析。若異質(zhì)性仍存在，則采用DerSimonian&Laird（D-L）法進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。若異質(zhì)性過大，無法進(jìn)行合并，則采用描述性分析。采用Begg 法和漏斗圖法檢測納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，P＞0.05 說明納入文獻(xiàn)間不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共檢索出中文文獻(xiàn)64 篇，其中中國知網(wǎng)23篇、萬方21 篇、維普20 篇，未檢索到符合要求的英文文獻(xiàn)。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入3 篇符合要求的中文文獻(xiàn)，合計(jì)228 例患者（劉秦元等在2010 和2011 年發(fā)表的2 篇文獻(xiàn)[10]和[11]，因研究時(shí)間、治療方案、結(jié)局效應(yīng)不完全相同，作為2 項(xiàng)獨(dú)立研究）。入選文獻(xiàn)均為干預(yù)性隨機(jī)對照研究，發(fā)表時(shí)間為2003 至2011 年，觀察指標(biāo)均為治愈率、復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)。采用文獻(xiàn)[9]中的Jadad量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果見表1。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.190Sr 敷貼與CO2激光治療對CA 治愈率的影響

由圖1 可見，所有納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0、P=0.685。納入分析的研究文獻(xiàn)之間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。與CO2激光治療相比，90Sr 敷貼治療對CA 治愈率影響的合并OR 為1.05，95%CI為0.72～1.54，這說明在治愈率方面，90Sr 敷貼治療CA 并不優(yōu)于CO2激光治療。

2.2.290Sr 敷貼與CO2激光治療對CA 復(fù)發(fā)率的影響

由圖2 可見，所有納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0、P=0.954。納入分析的研究文獻(xiàn)之間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。與CO2激光治療相比，90Sr 敷貼治療對CA 復(fù)發(fā)率影響的合并OR 為0.06，95%CI為0.02～0.24。這提示90Sr 敷貼治療后CA 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是CO2激光治療的1/16，復(fù)發(fā)率明顯降低。

2.3 發(fā)表偏倚分析結(jié)果

由圖3 可見，納入的3 篇研究文獻(xiàn)均分布于漏斗圖形內(nèi)，這提示納入研究間不存在發(fā)表偏倚。Begg 法檢驗(yàn)結(jié)果也說明納入文獻(xiàn)間不存在發(fā)表偏倚（Z=0.045，P=0.602）。

表 1 90Sr 敷貼和CO2 激光治療尖銳濕疣臨床療效納入文獻(xiàn)的基本情況和質(zhì)量評價(jià)Table 1 Basic information and quality evaluation of included literatures about clinical curative effect of treating condyloma acuminata by 90Sr applicator and CO2 laser

圖 1 90Sr 敷貼和CO2 激光治療對尖銳濕疣治愈率影響比較的森林圖 OR 為比值比；CI 為可信區(qū)間Figure 1 The forest map of effects of 90Sr applicator and CO2 laser on condyloma acuminata cure rate

圖 2 90Sr 敷貼和CO2 激光治療對尖銳濕疣復(fù)發(fā)率影響比較的森林圖 OR 為比值比；CI 為可信區(qū)間Figure 2 The forest map of effects of 90Sr applicator and CO2 laser on condyloma acuminata recurrence rate

圖 3 90Sr 敷貼和CO2 激光治療尖銳濕疣臨床療效納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析的漏斗圖 OR 為比值比Figure 3 Analysis of publication bias among included literatures about clinical curative effect of treating condyloma acuminata by 90Sr applicator and CO2 laser

2.4 不良反應(yīng)

納入的3 篇文獻(xiàn)中有2 篇報(bào)道了不良反應(yīng)。李艷等[12]報(bào)道的90Sr 敷貼治療組（90 例）有6 例出現(xiàn)局部疼痛，2 例繼發(fā)感染；CO2激光治療組（60 例）有35 例出現(xiàn)局部疼痛，8 例繼發(fā)感染，5 例治療后形成瘢痕。經(jīng)χ2檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示90Sr 敷貼治療的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于CO2激光治療。劉秦元等[10]報(bào)道的39 例患者在進(jìn)行90Sr 敷貼治療后均未出現(xiàn)明顯的全身反應(yīng)，其中5 例患者出現(xiàn)局部水腫，立即停止照射，未行特殊處理自行消退；3 例患者局部破潰并有滲出，經(jīng)局部清創(chuàng)、抗感染處理后愈合。

3 討論

CA 是皮膚病和性病領(lǐng)域的難題，傳統(tǒng)藥物和物理治療效果差、易復(fù)發(fā)。因此，探索治療CA 的有效方法顯得尤為必要。筆者對90Sr 敷貼和CO2激光治療CA 的效果進(jìn)行Meta 分析后發(fā)現(xiàn)：90Sr 敷貼治療在治愈率上并不優(yōu)于傳統(tǒng)CO2激光治療；但90Sr 敷貼治療CA 的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是CO2激光的1/16，復(fù)發(fā)率明顯降低。納入的兩篇文獻(xiàn)結(jié)果皆說明90Sr 敷貼治療的不良反應(yīng)也明顯少于傳統(tǒng)CO2激光治療。

HPV 感染是導(dǎo)致CA 的主要原因，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在中國人群中，HPV6 和HPV11 單獨(dú)感染導(dǎo)致的CA 分別占38.7%和36.3%，HPV11、HPV16、HPV18 或HPV31 復(fù)合感染導(dǎo)致的CA 占25%[13]。少數(shù)患者的病變經(jīng)久不愈，甚至惡化成鱗狀細(xì)胞癌。CA 的治療目標(biāo)是祛除疣體，防止復(fù)發(fā)。目前采用CO2激光、冷凍等治療CA 后，雖然疣體可以消退，但療程相對較長，且對該病易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)尚未見有較滿意的療效，少數(shù)患者甚至進(jìn)展為鱗狀細(xì)胞癌[14]。目前學(xué)界認(rèn)為CA 復(fù)發(fā)的原因有以下幾點(diǎn)：第一，CA 患者對HPV 特異性免疫功能低下；第二，局部細(xì)胞免疫的改變，導(dǎo)致HPV 感染持續(xù)；第三，CA 的疣體中毛細(xì)血管較為發(fā)達(dá)，血供豐富，為疣體的再生長提供了良好的條件。在臨床上，CO2激光被廣泛用于CA 的治療，具有操作簡單、療效確切、創(chuàng)面愈合快及止血效果良好等優(yōu)點(diǎn)，但存在含有HPV 的蒸汽顆粒因局部高溫環(huán)境散落在患者疣體上導(dǎo)致復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[8]。袁恩和羅青華[15]報(bào)道，單獨(dú)行CO2激光治療后的第4、8、12 周CA 的復(fù)發(fā)率分別為24.0%、42.0%、56.0%，遠(yuǎn)高于CO2激光聯(lián)合藥物治療（10.0%、15.0%、18.3%）。Padilla-Ailhaud[16]研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用CO2激光治療后6 個(gè)月CA 的復(fù)發(fā)率為25%。

90Sr 發(fā)射純β 射線，在皮膚組織內(nèi)的射程為2～3 mm，不會對深部組織和臨近臟器造成輻射損傷，適合體表部位的直接照射治療[8]。當(dāng)一定劑量的β 射線作用于淺表組織和疣體組織時(shí)，病變組織細(xì)胞變性，細(xì)胞分裂速度減緩，分裂期延長，從而抑制局部皮膚過度修復(fù)，達(dá)到治療目的[7]。因而利用β 射線對病變組織的輻射效應(yīng)，使其直接作用于皮膚病變部位，可以破壞或抑制細(xì)胞生長，致使病變組織細(xì)胞變性、壞死，從而避免CA 的復(fù)發(fā)[17]。此外，90Sr 發(fā)射的β 射線可對疣體內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，破壞局部血供，起到阻止疣體復(fù)發(fā)的作用[18]。

本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，分析原因?yàn)?0Sr敷貼和CO2激光需要的特種設(shè)備多集中于省部級醫(yī)院，市縣級以下醫(yī)院無法配置。90Sr 發(fā)生器屬于放射源，需要較為嚴(yán)格的審批、生產(chǎn)、運(yùn)輸及保管程序，故有條件開展90Sr 敷貼治療的單位不多，相關(guān)臨床研究較少。盡管納入的文獻(xiàn)較少，但漏斗圖分析顯示資料分布基本對稱。Begg 法檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)P＞0.05，說明納入的文獻(xiàn)間不存在發(fā)表偏倚。從Meta 分析結(jié)果來看，90Sr 敷貼治療CA 的復(fù)發(fā)率低于傳統(tǒng)CO2激光治療，是一種行之有效的治療手段。本研究尚有不足之處：一是納入的臨床研究設(shè)計(jì)之間存在差異性；二是入選研究總體樣本量偏小。因此，今后需要更多關(guān)于此方面的臨床研究數(shù)據(jù)來進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明鄭龍、屈偉負(fù)責(zé)研究命題的提出與設(shè)計(jì)、論文的撰寫與修訂、文獻(xiàn)的篩選與分析；豆曉杰、安金剛負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的篩選與分析；唐驍爽、鄭向紅負(fù)責(zé)論文的修訂與審閱。