闕文君，謝宇頔，余澤波，李鑫，楊曉亮

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院輸血科，重慶 400016

腦出血，指非外傷性腦內(nèi)血管破裂導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血液聚集，年發(fā)病率為12～15/10萬人，占我國(guó)所有腦卒中的18.8%～47.6%，在腦卒中所有亞型中居第二位。腦出血發(fā)病兇險(xiǎn)，急性期病死率高，發(fā)病30 d內(nèi)病死率高達(dá)35%～52%，致殘率達(dá)75%[1-4]。研究顯示，凝血功能障礙導(dǎo)致血腫面積擴(kuò)大是腦出血病情惡化的重要因素之一[5]。因此，凝血功能監(jiān)測(cè)對(duì)腦出血患者病情判斷及預(yù)后評(píng)估十分重要。血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)是一種動(dòng)態(tài)反映凝血因子活性、血小板聚集功能和纖溶過程的檢測(cè)方法[6]。血小板功能檢測(cè)作為TEG檢測(cè)的一部分，目前多用于評(píng)估使用抗血小板藥物(阿司匹林、氯吡格雷等)后的血小板功能和凝血狀態(tài)[7]，以指導(dǎo)臨床用藥，但對(duì)未使用抗血小板藥物患者的臨床指導(dǎo)意義尚無文獻(xiàn)報(bào)道。本研究旨在分析未使用抗血小板藥物的腦出血患者血小板功能檢測(cè)指標(biāo)與疾病發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系，探討其在臨床診治及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2015年1月－2019年12月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科收治的腦出血患者129例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性起??；(2)局灶神經(jīng)功能缺損癥狀(少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損)，常伴有頭痛、嘔吐、血壓升高以及不同程度的意識(shí)障礙；(3)頭顱CT或MRI顯示出血灶；(4)入院即完善TEG血小板功能檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出血原因?yàn)槟X外傷、動(dòng)靜脈畸形、煙霧病、高血壓、特發(fā)性血小板減少性紫癜、血友病等；(2)TEG檢測(cè)前患者服用影響血小板功能或血液系統(tǒng)的藥物，包括華法林、阿司匹林、氯吡格雷、氨甲環(huán)酸等；(3)非血管性腦出血；(4)合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病的患者。

1.2分組及診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)疾病進(jìn)展情況，將患者分為再出血組(53例)與未再出血組(76例)。再出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者在病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定的情況下，突發(fā)頭痛、惡心嘔吐、抽搐、意識(shí)障礙等癥狀加重或再出現(xiàn)，復(fù)查CT顯示顱內(nèi)出血較前增加[8]。根據(jù)疾病預(yù)后，將再出血患者分為生存組與死亡組。生存組為出院時(shí)恢復(fù)良好、病情穩(wěn)定的患者；死亡組為腦出血后再出血導(dǎo)致死亡的患者。

1.3檢測(cè)指標(biāo) 收集患者入院后即檢測(cè)的TEG指標(biāo)。R值：反映凝血因子活性；K值、Angle角：共同反映纖維蛋白原活性水平；最大振幅(maximum amplitude，MA)值：反映血小板功能(80%)和纖維蛋白原水平(20%)；EPL、LY30：均為最大血凝塊形成后30 min內(nèi)血塊溶解率，反映纖維蛋白溶解水平；花生四烯酸(arachidonic acid，AA)抑制率、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)抑制率：通過100%－(MAADPor MAAA)－MAfibrin/(MAthrombin－MAfibrin)×100%計(jì)算得出相應(yīng)抑制率，分別反映AA、ADP誘導(dǎo)的血小板功能抑制程度。

1.4檢測(cè)方法 入院后取前臂肘靜脈血3 ml，分別置于枸櫞酸抗凝管和肝素抗凝管中，15 min至2 h內(nèi)完成檢測(cè)。所有檢測(cè)均采用美國(guó)Haemoscope公司生產(chǎn)的血栓彈力圖分析儀TEG5000完成。同時(shí)從電子病歷系統(tǒng)中調(diào)取所有患者的臨床資料，根據(jù)1.2分組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。利用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布則以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同組變量間與格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)評(píng)分的相關(guān)性采用Spearman檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 129例腦出血患者中，未再出血組76例，其中男42例，女34例，平均47.9歲，死亡4例，有高血壓和糖尿病史者分別為49例和27例；再出血組53例，其中男32例，女21例，平均53.3歲，死亡31例，有高血壓和糖尿病史者分別為36例和17例。兩組性別、年齡、高血壓史、糖尿病史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。再出血組病死率較未再出血組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=28.984，P=0.000)(表1)。

表1 兩組腦出血患者一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between rebleeding group and non-rebleeding group

2.2兩組TEG血小板功能參數(shù)比較 未再出血組與再出血組R值、K值、Angle角、MA值、EPL值、LY30值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。再出血組AA抑制率和ADP抑制率明顯高于未再出血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015、0.025，表2)。

表2 兩組患者TEG血小板功能參數(shù)比較[M(Q1，Q3)]Tab. 2 Comparison of parameters in admission TEG between rebleeding group and non-rebleeding group [M(Q1, Q3)]

2.3再出血組生存情況及與TEG血小板功能參數(shù)的關(guān)系 生存組與死亡組患者R值、K值、Angle角、MA值、EPL值、LY30值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。死亡組AA抑制率和ADP抑制率明顯高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022、0.030，表3)。

表3 腦出血再出血組死亡及生存患者TEG血小板功能參數(shù)比較[M(Q1，Q3)]Tab.3 Comparison of parameters of admission TEG between death patients and survival patients of rebleeding group [M(Q1, Q3)]

2.4各組TEG血小板功能參數(shù)與GCS評(píng)分相關(guān)性再出血組GCS評(píng)分低于未再出血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=–2.622，P=0.009)。再出血死亡組患者GCS評(píng)分低于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=–2.540，P=0.011)。血小板功能檢測(cè)中，AA抑制率和ADP抑制率越高，患者GCS評(píng)分越低，預(yù)后越差，二者與患者GCS評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)(r=–0.183，P=0.038；r=–0.175，P=0.047，圖1)。

圖1 各組腦出血患者TEG血小板功能參數(shù)與GCS評(píng)分的相關(guān)性Fig.1 Correlation between TEG platelet function parameters and GCS score in each group

3 討 論

腦出血，指突發(fā)的非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，分為原發(fā)性腦出血和繼發(fā)性腦出血。原發(fā)性腦出血無明確病因，50%以上由高血壓引起，約30%與腦淀粉樣血管病變有關(guān)。繼發(fā)性腦出血一般有明確的病因，多由腦動(dòng)靜脈畸形、腦動(dòng)脈瘤、口服抗凝藥物等因素導(dǎo)致[9]。腦出血起病急，病情變化快，早期病死率高。研究顯示，急性腦出血后常繼發(fā)出血時(shí)間延長(zhǎng)、纖溶過程異常等凝血功能障礙，早期患者凝血功能異常及血腫擴(kuò)大是導(dǎo)致神經(jīng)功能損害、病情惡化的重要原因[8]。腦出血患者D-二聚體顯著升高，且與疾病嚴(yán)重程度和早期預(yù)后相關(guān)[10-11]，凝血指標(biāo)可作為判斷患者預(yù)后的依據(jù)之一[12-13]。

TEG是一種通過檢測(cè)血栓黏彈力動(dòng)態(tài)變化，反映全血狀態(tài)下凝血因子活性、血小板聚集功能、纖維蛋白原功能和纖維溶解功能的凝血功能檢測(cè)方法，其結(jié)果與傳統(tǒng)凝血四項(xiàng)有良好的相關(guān)性，而靈敏度優(yōu)于凝血四項(xiàng)檢測(cè)[14]，可動(dòng)態(tài)反映全血狀態(tài)下的凝血全貌，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。其中，普通高嶺土檢測(cè)用于評(píng)估未使用抗血小板藥物患者的凝血狀態(tài)，在腦血管疾病的診治中有指導(dǎo)作用，R值越低，表明凝血因子活性越低，腦外傷病情越重，預(yù)后越差[15]，K值、Angle與MA值與患者腦出血量明顯相關(guān)，可作為監(jiān)測(cè)腦出血患者凝血功能的良好指標(biāo)[16]。血小板功能AA抑制率、ADP抑制率分別用于評(píng)估使用抗血小板藥物后花生四烯酸、二磷酸腺苷通道的血小板抑制率，可指導(dǎo)用藥方案的選擇。臨床上通過AA抑制率、ADP抑制率能有效評(píng)估阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物在急性缺血性腦卒中、冠心病中的療效[17-18]。但目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)TEG血小板功能檢測(cè)在未使用抗血小板藥物患者中的應(yīng)用報(bào)道較少。何秋光等[19]探究了血小板功能檢測(cè)在動(dòng)脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血中應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)ADP抑制率與疾病Hunt-Hess分級(jí)、Fisher分級(jí)呈正相關(guān)，且再出血患者AA抑制率、ADP抑制率較未再出血患者顯著增高。但血小板功能檢測(cè)在未使用抗血小板藥物的腦出血患者中的應(yīng)用及其臨床意義目前暫無研究報(bào)道。腦出血早期的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后與凝血狀態(tài)關(guān)系密切，因此本研究分析了未使用抗血小板藥物的腦出血患者血小板功能檢測(cè)與疾病進(jìn)展及預(yù)后的關(guān)系，并探討其臨床意義。

本研究分析了在未使用抗血小板藥物的情況下，129例腦出血患者TEG血小板功能指標(biāo)及其與疾病發(fā)展、預(yù)后的關(guān)系。將所有納入患者分為未再出血組(76例)與再出血組(53例)，兩組年齡、性別、高血壓史、糖尿病史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。再出血組的病死率(58.5%)明顯高于未再出血組(5.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組血小板功能檢測(cè)中，再出血組AA抑制率和ADP抑制率顯著高于未再出血組，提示AA抑制率和ADP抑制率能較好地預(yù)測(cè)腦出血患者發(fā)生再出血的風(fēng)險(xiǎn)，AA抑制率和ADP抑制率越高，AA通道和ADP通道誘導(dǎo)的血小板聚集功能越差，發(fā)生再出血的風(fēng)險(xiǎn)越大。這與何秋光等[19]在蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中TEG血小板功能檢測(cè)的報(bào)道一致。

對(duì)TEG血小板功能與再出血組患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，死亡組AA抑制率和ADP抑制率明顯高于生存組，入院GCS評(píng)分明顯低于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且AA抑制率和ADP抑制率與患者入院GCS評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)。GCS是目前公認(rèn)且臨床常用的評(píng)定腦出血嚴(yán)重程度的評(píng)分量表，評(píng)分越低，表明腦出血嚴(yán)重程度越高[20]。本研究GCS評(píng)分結(jié)果與既往報(bào)道一致，且AA抑制率和ADP抑制率與其具有良好的相關(guān)性，可輔助GCS評(píng)分判斷腦出血的預(yù)后，AA抑制率、ADP抑制率越高，GCS評(píng)分越低，則預(yù)后越差。但本研究為回顧性研究，樣本量有限，所得結(jié)果有待進(jìn)一步通過大樣本前瞻性試驗(yàn)進(jìn)行論證。

綜上所述，凝血功能障礙是腦出血早期出血量擴(kuò)大、病死率增高的重要因素，TEG檢測(cè)血小板功能可作為預(yù)警指標(biāo)輔助評(píng)估腦出血患者的再出血風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后情況，AA抑制率和ADP抑制率越高，發(fā)生再出血的風(fēng)險(xiǎn)越大，病死率越高。