李曉玲，朱艷霞，胡麗葉，趙莉，楊軼文

大量流行病學(xué)研究提示，糖尿病是認(rèn)知功能障礙的重要危險因素之一，早期主要以輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)為特征。MCI是一種介于正常衰老和癡呆的中間狀態(tài)，是糖尿病合并認(rèn)識功能障礙的主要表現(xiàn)，具有轉(zhuǎn)化為癡呆的高風(fēng)險[1-2]。目前研究表明，內(nèi)皮功能障礙在糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用，被認(rèn)為是動脈粥樣硬化進程中的始動環(huán)節(jié)并貫穿其全過程[3-4]，尋找有效的藥物保護血管內(nèi)皮細(xì)胞預(yù)防血管并發(fā)癥是重中之重。津力達(dá)顆粒為臨床常用治療糖尿病復(fù)合制劑，研究表明其具有降脂、抗氧化應(yīng)激、保護內(nèi)皮細(xì)胞等多重功效[5-8]。現(xiàn)觀察津力達(dá)顆粒對2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)合并輕度認(rèn)知功能障礙患者的療效及對血管內(nèi)皮功能的影響，并探討其相關(guān)機制，為臨床提供治療依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年2月—2020年5月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第980醫(yī)院內(nèi)分泌科和神經(jīng)內(nèi)科治療T2DM合并MCI患者80例，期間自愿退出6例，隨機數(shù)字表法分為觀察組(n=38)和對照組(n=36)。觀察組男20例，女18例；年齡42～73(60.3±4.2)歲；糖尿病病程3～15(9.6±2.5)年；基礎(chǔ)疾病:高脂血癥13例，高血壓9例，冠心病7例；有糖尿病家族史10例。對照組男18例，女16例；年齡 45～70(58.3 ±5.1)歲；糖尿病病程2～16(10.2± 3.3)年；基礎(chǔ)疾病:高脂血癥12例，高血壓10例，冠心病5例;有糖尿病家族史8例。2組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖尿病病程、基礎(chǔ)疾病、受教育程度、血壓等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0．05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(審批號：2020-KY-86)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組T2DM合并MCI患者臨床資料比較

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合“中國2型糖尿病防治指南(2017版)”診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；MCI的診斷符合Petersen 經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，單用二甲雙胍降糖不佳，即糖化血紅蛋白(HbA1C)≥7%或餐后2 h血糖(2 hPG)>10 mmol/L?；颊弑救嘶蚣覍訇愂龅恼J(rèn)知功能有下降，蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分<26 分，復(fù)雜的工具性日常能力可能有輕微損害，日常生活能力正常，不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):有明確引起認(rèn)知功能的心腦血管疾病、器質(zhì)性腦病、顱腦外傷及腫瘤疾病等；合并嚴(yán)重肝腎及心肺功能等異常；有明確精神神經(jīng)癥狀；甲狀腺功能減退；糖尿病高滲狀態(tài)或酮癥酸中毒；酗酒及藥物濫用；視覺、聽覺功能或交流功能障礙，依從性差等。

1.3 治療方法 患者均由內(nèi)分泌?？漆t(yī)師給予運動及飲食健康指導(dǎo)。合并高血壓、冠心病者維持相應(yīng)治療。期間停服調(diào)脂藥物。對照組：二甲雙胍(上海施貴寶制藥有限公司)0.5 g，2次/d，阿卡波糖(拜耳制藥有限公司)50 mg，3次/d，隨餐嚼服，監(jiān)測血糖調(diào)整劑量，直至達(dá)到目標(biāo)血糖值。觀察組：二甲雙胍聯(lián)合津力達(dá)顆粒治療，二甲雙胍服用方式及劑量與對照組相同；津力達(dá)顆粒(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)起始劑量9 g，3次/d，飯前沖服，監(jiān)測血糖，調(diào)整劑量，使2組患者血糖均達(dá)到中國T2DM控制目標(biāo)。2組均治療6個月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血糖、血脂及內(nèi)皮素(ET)、一氧化碳(NO)等相關(guān)指標(biāo)測定：分別于治療前及治療后6個月，采集患者隔日清晨靜脈血6 ml，采用美國貝克曼AU5821全自動生化分析儀測定空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等指標(biāo)；采用美國伯樂 D-10分析儀用高效液相色譜(HPLC)法檢測HbA1c；標(biāo)準(zhǔn)餐后采集靜脈血測定餐后2 hPG。硝酸還原酶法測定NO水平(試劑盒購自南京建成生物工程研究所)，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測定ET水平(試劑盒購自美國RD公司)。

1.4.2 內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(EDD)測定：患者檢查當(dāng)天空腹，測試前至少12 h內(nèi)禁止吸煙、飲咖啡、飲茶或使用血管活性藥物。平臥休息至少15 min后由專門培訓(xùn)的超聲醫(yī)生運用通用型超聲診斷裝置Mylabtwice(意大利百勝Esaote)，探頭L5-12 MHz。按照《內(nèi)皮依賴性血流介導(dǎo)的肱動脈血管舒張的超聲評估指南》的規(guī)定測量肱動脈血管介導(dǎo)的舒張功能(FMD)[11],FMD=[(動脈反應(yīng)性充血后內(nèi)徑-動脈基礎(chǔ)內(nèi)徑)/動脈基礎(chǔ)內(nèi)徑]×100%。FMD正常值>10%，F(xiàn)MD≤10%表示存在血管內(nèi)皮功能障礙。

1.4.3 認(rèn)知功能測定[10]：采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)、MoCA進行認(rèn)知功能評估。MMSE量表包括19個項目和5個維度，滿分30分，>27分為認(rèn)知功能正常；>21～27 分為MCI；10～21 分為中度認(rèn)知功能障礙，<10分為嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙。MoCA量表內(nèi)容包含語言、記憶、執(zhí)行能力等11個項目，包括8 個維度，滿分30分，對受教育程度偏倚進行校正，受教育時間在 12 年及以下者，MoCA 總分加1分。MoCA 評分>26 分為認(rèn)知功能正常，12～26 分為 MCI。認(rèn)知功能量表評分由2名神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師進行，采用統(tǒng)一的量表，測試時避免外界的干擾。

1.4.4 不良反應(yīng)：記錄低血糖發(fā)生率及藥物不良反應(yīng)等。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血糖指標(biāo)比較 治療前2組FPG、2 hPG、HbA1c比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6個月后2組FPG和2 hPG、HbA1c均降低(P<0.05)，且觀察組HbA1c患者降低較對照組更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 2組T2DM合并MCI患者治療前后血糖水平比較

2.2 2組治療前后血脂指標(biāo)比較 治療前2組TC、TG、LDL-C、HDL-C指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組TC、LDL-C均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組LDL-C降低較對照組更明顯(P<0.01)，見表3。

表3 2組T2DM合并MCI患者治療前后血脂水平比較

2.3 2組治療前后血管內(nèi)皮功能比較 治療前2組EDD、ET、NO比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6個月后2組EDD、NO均較治療前升高(P<0.05)，ET較治療前有所降低(P<0.05)，且觀察組EDD、NO水平顯著高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組T2DM合并MCI患者治療前后EDD、ET、NO指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后認(rèn)知功能比較 治療前2組MMSE、MoCA 評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6個月后2組MMSE、MoCA 評分均較治療前有所升高(P<0.05)，且觀察組MoCA顯著高于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 2組T2DM合并MCI患者治療前后MMSE、MoCA評分比較分)

2.5 不良反應(yīng)比較 2組患者均無明顯低血糖事件發(fā)生，無肝腎功能異常及其他藥物不良反應(yīng)。

3 討 論

目前，糖尿病(DM)和阿爾茨海默病(AD)的發(fā)病逐年遞增，嚴(yán)重威脅人類健康。MCI是一種介于正常衰老和癡呆的中間狀態(tài)，是DM合并認(rèn)識功能障礙的主要表現(xiàn)，調(diào)查發(fā)現(xiàn)DM患者發(fā)生癡呆的比例是普通人群的2倍，DM患者可提前3年出現(xiàn)癡呆，且有2/3的AD患者是由MCI轉(zhuǎn)變而來[1-2]。因此，對其早期防治具有重要臨床意義。

糖尿病性認(rèn)知功能障礙發(fā)病機制十分復(fù)雜，研究表明，血管內(nèi)皮功能障礙是糖尿病及其并發(fā)癥形成的主要啟動因素，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可引起血管痙攣、血管異常收縮、血栓形成及血管增生等典型的病理生理變化，被認(rèn)為是動脈粥樣硬化進程中的始動環(huán)節(jié)并貫穿其全過程，也是引起認(rèn)知功能障礙的重要機制，在糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用。因此，如何保護血管內(nèi)皮功能、改善認(rèn)知功能防治癡呆是重要臨床課題[3-4，12]。

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病認(rèn)知功能障礙稱為“消渴腦病”，屬“癡呆”“健忘”等范疇?！皻怅巸商摗薄跋省比^程，若“氣陰兩虛”不能有效控制，則發(fā)生“氣不行血”“瘀血阻滯”，病機是陰虛燥熱，病位在肺、脾、腎三臟，病久陰虛及陽，則三臟虧虛，功能失調(diào)，運化水濕功能減弱，故治療的重點為健脾益氣，消痰利濕。目前國內(nèi)有研究借助MMSE、MoCA等神經(jīng)心理學(xué)量表評估中醫(yī)證候的相關(guān)性，結(jié)果顯示，氣血不足證、瘀阻腦絡(luò)證、腎精虧虛證、痰濁阻竅證等MCI患者容易出現(xiàn)視空間、執(zhí)行能力及記憶減退等認(rèn)知功能障礙[13-15]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，中藥復(fù)方制劑具有多靶點、多環(huán)節(jié)干預(yù)特點，整體調(diào)節(jié)，安全性高，毒副作用小，能更有效地改善患者的臨床癥候群，延緩并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，顯示出其獨特的優(yōu)勢。因而中藥復(fù)方制劑開發(fā)研制成為醫(yī)學(xué)界的熱點。津力達(dá)顆粒秉承中醫(yī)絡(luò)病理論，主要由人參、黃精(制)、蒼術(shù)、苦參、麥冬、黃芪、葛根、丹參等組方，其中人參可治脾氣不足，黃精可補脾潤肺，蒼術(shù)可活血化濕，苦參、麥冬可養(yǎng)陰生精，黃芪可滋陰補氣，葛根可清熱利濕等，諸藥合用，可益氣養(yǎng)陰，健脾運津，活血化瘀，從而糾正糖脂代謝紊亂，改善胰島素抵抗、抗炎、抗氧化應(yīng)激、保護血管內(nèi)皮功能，降低血液黏度，減輕腦組織缺血性損傷等作用[5-8，16]，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。且基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，T2DM可導(dǎo)致大鼠海馬組織結(jié)構(gòu)受到明顯破壞，神經(jīng)細(xì)胞凋亡，誘發(fā)明顯認(rèn)知功能障礙。中藥津力達(dá)顆粒能夠有效增強海馬組織抗氧化應(yīng)激能力，保護海馬神經(jīng)元避免氧化應(yīng)激損傷，可促進腦細(xì)胞生長，維持其正常組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而抵制糖尿病對大鼠認(rèn)知功能的損害，改善神經(jīng)功能[17]。

ET和NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放的血管活性物質(zhì)，其中 NO 是血管舒張因子，可以抑制血小板聚集，防止血栓形成，抗氧自由基，起到血管平滑肌松弛和血管舒張的作用[18-21]。ET是目前為止發(fā)現(xiàn)的最強的內(nèi)源性收縮血管因子，它具有促氧化、促血管平滑肌細(xì)胞增殖和促炎性反應(yīng)及活性因子釋放等作用。NO、ET均是內(nèi)皮功能受損的分子標(biāo)志物，血NO-ET水平可以調(diào)節(jié)血管張力及收縮舒張功能，兩者水平失衡易導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[22]。EDD可反映血管內(nèi)皮產(chǎn)生 NO 的能力，準(zhǔn)確反映患者血管內(nèi)皮早期舒張功能受損狀況。

綜上，津力達(dá)顆粒治療能調(diào)節(jié)糖脂質(zhì)代謝，促進內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，減少ET釋放，有效改善EDD功能,更有利于保護血管內(nèi)皮功能，保持血管供血及彈性，促進神經(jīng)細(xì)胞的代謝，延緩神經(jīng)元變性，提高認(rèn)知功能，明顯改善患者的精神狀態(tài)及生活質(zhì)量[23-26]，可能為其改善認(rèn)知功能的重要機制之一。且療效可靠，無明顯不良反應(yīng)，對阻止糖尿病認(rèn)知功能的發(fā)生與發(fā)展有積極的意義，值得推廣。由于本研究病例數(shù)有限，其機制還有待進一步深入研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

李曉玲:研究設(shè)計及監(jiān)督實施，論文統(tǒng)計及撰寫；朱艷霞、胡麗葉：臨床資料收集，分析數(shù)據(jù)及論文資料整理；趙莉、楊軼文:臨床資料搜集整理，分析試驗數(shù)據(jù)