李鈺艷，吳艷，喻荷淋，付彩雯，劉陽，黃秀麗

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病微血管病變引起的慢性腎臟疾病，患者常伴高血壓。糖尿病、高血壓屬于心腦血管疾病的獨立危險因素，DN伴高血壓會增加心腦血管疾病發(fā)病率及病死率。積極控制血壓、保護腎功能是治療的關鍵[1-2]。依那普利是一種血管緊張素轉換酶抑制劑，能競爭性抑制血管緊張素Ⅱ的合成，降低血管阻力[3]。苯磺酸氨氯地平屬于一種鈣離子拮抗劑，能選擇性抑制鈣離子跨膜進入平滑肌，具有抗高血壓、保護腎臟功能的作用[4]。兩者聯(lián)合應用具有協(xié)同、增效的作用，治療DN伴高血壓患者效果值得肯定[5]。DN、高血壓均為炎性浸潤性疾病，DN伴高血壓患者中多種炎性細胞因子表達異常，且與腎功能受損程度密切相關[6]?，F(xiàn)以炎性因子、腎功能為切入點，分析依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平在DN伴高血壓患者中的應用效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年6月—2020年5月四川省遂寧市中心醫(yī)院內分泌代謝病科診治DN伴高血壓患者85例，男51例，女34例，年齡42～74歲，糖尿病病程4～12年。采用分層隨機法分為觀察組43例、對照組42例。2組DN伴高血壓患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準(審批號：LLSNCH20210009)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組DN伴高血壓患者基線資料比較 [例(%)]

1.2 病例選擇標準 納入標準：(1)均符合“中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識”“中國高血壓防治指南2010”中DN、高血壓診斷標準[7-8]；(2)糖尿病腎病分期Ⅱ～Ⅳ期；(3)入組前4周內未服用血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣離子拮抗劑治療。排除標準：(1)合并嚴重心、腦、肝等疾病者；(2)伴有高鉀血癥、原發(fā)性腎小球腎炎、腎動脈狹窄者；(3)伴有其他內分泌疾病、合并感染者；(4)中途退出者。

1.3 治療方法 所有患者均常規(guī)給予二甲雙胍、胰島素等控制血糖。對照組同時給予依那普利(江蘇揚子江藥業(yè)公司生產)口服，10 mg/次，1次/d，連續(xù)治療8周。觀察組給予依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療，依那普利同對照組，苯磺酸氨氯地平(重慶藥友制藥公司生產)，5 mg/次，1次/d。連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標與方法 (1)血壓與血糖測定：治療前后，采用便攜式血壓測量儀測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)；采集患者空腹靜脈血4 ml，采用日立7600全自動生化分析儀測量空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)。(2)炎性因子測定：治療前后，上述靜脈血，應用日立7600全自動生化分析儀采用酶聯(lián)免疫法檢測血清白介素-6(IL-6)、高敏C-反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。(3)腎功能指標檢測：治療前后，采用日立7600全自動生化分析儀檢測24 h尿蛋白定量(24 hUPr)及血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)。(4)不良反應：統(tǒng)計2組治療期間惡心、頭暈、面色潮紅等不良反應發(fā)生情況。

2 結 果

2.1 2組治療前后血壓與血糖比較 治療前，2組血壓、血糖比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療8周后，2組FPG、2 hPG與同組治療前及組間比較差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，2組SBP、DBP均低于同組治療前(P<0.05)，且觀察組患者SBP、DBP低于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 2組DN伴高血壓患者治療前后血壓與血糖比較

2.2 2組治療前后血清炎性因子比較 治療前，2組患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療8周后，2組患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α低于同組治療前(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組DN伴高血壓患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.3 2組治療前后腎功能比較 治療前，2組患者24 hUPr和血清 SCr、BUN等腎功能指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療8周后，2組患者24 hUPr、SCr、BUN均低于同組治療前(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 2組DN伴高血壓患者治療前后腎功能指標比較

2.4 2組不良反應比較 治療期間，觀察組患者發(fā)生惡心2例，頭暈3例，面色潮紅1例。對照組發(fā)生惡心1例，頭暈1例，面色潮紅1例。觀察組與對照組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(13.95% vs.7.14%，χ2=1.041,P>0.05)。

3 討 論

我國2019年糖尿病患病人數(shù)高達1.164億，據(jù)不完全統(tǒng)計，DN占糖尿病患病人數(shù)的30%～40%，同時DN患者合并高血壓為25%～40%[9]。相關研究表明，血糖控制不佳會誘發(fā)糖尿病患者腎功能損害，隨著糖尿病病程的延長，15～20年內超過70%的DN患者會進展為終末期腎病，高血壓是誘發(fā)終末期腎病的獨立危險因素[10-11]。腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)異常激活是誘發(fā)DN的重要原因，血管緊張素Ⅱ是腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的重要活性物質，其水平升高會促進血清轉化生長因子-β1合成，兩者共同作用會進一步加劇DN患者腎功能損害，因此抑制血管緊張素Ⅱ活性是治療DN伴高血壓的關鍵[12-13]。

依那普利為血管緊張素轉換酶抑制藥物，口服后能迅速代謝為依那普利拉，通過阻斷腎素—血管緊張素系統(tǒng)，抑制血管緊張素Ⅰ轉換酶，減少血管緊張素Ⅱ的合成，進而舒張血管、降低血壓、增加腎小球濾過率[14]。苯磺酸氨氯地平屬于第三代吡啶類鈣離子拮抗劑，能選擇性地作用于鈣離子通道，阻滯鈣離子經細胞膜進入平滑肌細胞與心肌細胞。苯磺酸氨氯地平作為一種典型的外周動脈擴張劑，具有舒張血管平滑肌、拮抗高血壓、增加腎小球濾過率、保護腎功能的效果。而且口服后吸收良好，6～12 h可達血藥高峰，半衰期長達35～50 h，絕對生物利用度接近80%[15]。依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平能夠從不同作用路徑發(fā)揮協(xié)同作用，達到降低血壓、保護腎功能的效果[16]。本研究中，治療8周后，觀察組患者SBP、DBP低于對照組，24 hUPr、SCr、BUN低于對照組，且2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與秦建華等[17]報道基本一致，說明依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療DN伴高血壓患者有效性及安全性值得肯定。

持續(xù)高血糖、高血壓會誘導多種氧化應激反應，激活多種炎性因子參與DN病理生理過程，導致DN患者腎功能不可逆性損傷[18]。IL-6可通過增加內皮細胞通透性、誘導腎小球系膜細胞增殖等途徑，參與DN腎小球病理改變過程[19]。hs-CRP是預測早期微血管病變最敏感的指標，與DN患者慢性低水平炎性反應、內皮功能受損等密切相關。TNF-α可通過激活炎性細胞、增加環(huán)氧化酶活性、損害微血管等途徑，參與DN微血管病變過程[20]。依那普利通過阻斷腎素—血管緊張素系統(tǒng)、抑制血管緊張素Ⅱ合成等途徑，降解DN患者炎性反應，改善血管內皮功能[21]。苯磺酸氨氯地平可通過單核細胞趨化因子1、超氧化物歧化酶等途徑，發(fā)揮抗炎、抗氧化應激的作用。付曉昉等[22]研究報道，氨氯地平聯(lián)合依那普利更能夠緩解老年高血壓患者炎性反應癥狀，減少血管靶器官損傷。本研究中，觀察組患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α低于對照組，這也可能是DN伴高血壓患者血壓控制較好、腎功能得以改善的主要原因。

綜上所述，依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平應用于DN伴高血壓患者中，可能通過拮抗炎性反應等途徑，達成控制患者血壓、改善腎功能的目的。需要指出的是，本研究尚缺乏依那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平影響炎性因子的路徑分析，同時也未對炎性因子與血壓、腎功能指標進行相關性分析，后期需要繼續(xù)探討。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

李鈺艷：負責研究方案設計、過程實施和論文撰寫，負責統(tǒng)計學分析；吳艷、喻荷淋：負責提出研究思路，實驗分析數(shù)據(jù)、論文審核；付彩雯、劉陽、黃秀麗：負責樣本對象收集、資料整理