武佳，邢壹，李佳鸝，趙賀宇，胡大為，張宏旭

(河北省承德市承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺外科，河北 承德 067000)

0 引言

乳腺癌是全球女性惡性腫瘤相關(guān)性死亡的最主要病因，其發(fā)病率也在逐年上升，目前位于女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位[1]。盡管隨著人們對(duì)乳腺癌認(rèn)知程度的加深及檢查手段的進(jìn)步使得早期乳腺癌的檢出率較前提高，但我國仍有6%～7%的乳腺癌患者確診時(shí)即為局部晚期乳腺癌(local advanced breast cancer，LABC)[2]。

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)在對(duì)于治療LABC方面，具有能夠縮小腫瘤體積，降低乳腺癌臨床分期特點(diǎn)。同時(shí)由于不同分子亞型乳腺癌對(duì)化療敏感性各不相同，新輔助化療還可為術(shù)后化療提供指導(dǎo)依據(jù)[3]。但另一方面，新輔助化療后再行手術(shù)治療可能會(huì)延誤治療時(shí)機(jī)導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移進(jìn)而影響患者的預(yù)后。

本研究旨在通過對(duì)我院102例局部晚期乳腺癌患者進(jìn)行隨訪及臨床病理資料分析，研究不同分子亞型LABC的療效及預(yù)后情況，分析其相關(guān)影響因素，為臨床提供新的研究方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至 2020年6月承德醫(yī)學(xué)院附屬乳腺外科收治的接受新輔助化療的臨床分期為IIa-IIIc期的乳腺癌患者共102例作為研究對(duì)象。所有患者術(shù)前均接受病理學(xué)檢查檢確診乳腺癌，同時(shí)接受以蒽環(huán)類和紫衫類化療藥物為基礎(chǔ)的治療方案，且治療前經(jīng)系統(tǒng)檢查除外有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、既往腫瘤史或診斷為男性乳腺癌、炎性乳腺癌的患者。對(duì)于觀察組患者每兩次治療行b超或MRI檢查評(píng)估療效。

1.2 治療方案

所有患者均接受蒽環(huán)聯(lián)合或序貫紫杉類藥物的化療方案，包括TEC、EC-TH、TE、TA，每21天為1個(gè)化療周期。HER-2陽性的患者由于經(jīng)濟(jì)狀況和其他因素僅9例獲得曲妥珠單抗治療?；熎陂g常規(guī)予以抗過敏、止吐、保肝治療，同時(shí)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防白細(xì)胞缺乏，全程監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝、腎功能。

1.3 免疫組化的判定和乳腺癌分子亞型的分類

ER及PR陽性定義[4]為≥1%的腫瘤細(xì)胞核染色陽性；Ki-67高表達(dá)定義為≥14%的腫瘤細(xì)胞核染色陽性，Ki-67低表達(dá)定義為<14%的腫瘤細(xì)胞核染色陽性；通過熒光原位雜 交(Fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)評(píng) 估HER-2狀態(tài)，HER-2陽性定義為HER-2 +++、HER-2 ++同時(shí)FISH檢測(cè)提示擴(kuò)增。依據(jù)2013年圣加倫共識(shí)[5]將乳腺癌分子亞型分為：(1)Luminal A型(ER和[或]PR陽性，HER2陰性，Ki-67<15%)；(2)Luminal B/HER-2(+)型(ER和[或]PR陽性，HER2陽性，Ki-67無限制)；(3)Luminal B/HER-2(-)型(ER和[或PR 陽性，HER2陰性，Ki-67≥15%)；(4)HER-2過表達(dá)型(ER和PR陰性，HER2陽性，Ki-67無限制)；(5)三陰性(ER陰性，PR陰性，HER2陰性，Ki-67無限制)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效評(píng)估依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]分為完全緩解(Complete response，CR)，患側(cè)乳房無可觸及的腫塊同時(shí)腋窩未觸及腫大淋巴結(jié)；部分緩解(Partial response，PR)，腫瘤最大徑之和縮小≥30%但未達(dá)到CR；疾病進(jìn)展(Progressive disease，PD)，腫瘤最大徑之和增大≥20%，或化療后患側(cè)乳房其他部位出現(xiàn)新病灶，或化療前腋窩未觸及腫大淋巴結(jié)而化療后腋窩可觸及淋巴結(jié)腫大；疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)，腫瘤最大徑之和有縮小但未達(dá)PR或有增大但未達(dá)PD?？傆行?Objective response rate，OPP)為CR＋PR。病理療效評(píng)估采用Miller-Payne組織學(xué)分級(jí)[7]系統(tǒng)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)并分為部分緩解組(G1-G4)與完全緩解組(G5)。本研究中病理完全緩解(pCR)定義為乳房和腋窩淋巴結(jié)手術(shù)切除標(biāo)本中均未見浸潤性癌細(xì)胞殘留。

1.5 不良反應(yīng)及術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥

化療不良反應(yīng)包括：(1)血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)；(2)非血液系統(tǒng)的毒副反應(yīng)，包括心臟毒性、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害。同時(shí)依照抗癌藥物毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[8]，將其分為0～I(xiàn)V度。術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要為術(shù)后上肢水腫及活動(dòng)受限。

1.6 隨訪情況

總生存時(shí)間(overall survival，OS)定義為從首次確診起到任何原因引起死亡的時(shí)間。無病生存時(shí)間(disease free survival，DFS)是指從首次確診起到任何部位發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。隨訪方式采用門診隨訪結(jié)合電話隨訪，隨訪時(shí)間為手術(shù)后每3個(gè)月隨訪1次。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較使用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。生存分析選用Kaplan-Meier生存函數(shù)表示，并用Log-rank進(jìn)行檢驗(yàn)；對(duì)影響生存的多因素采用 COX 回歸模型。均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療臨床療效分析

臨床總有效率為79.4%，其中Luminal A型有效率為76.9%；Luminal B/Her-2(-)型 有 效 率 為80.8%；Luminal B/Her-2(+)型有效率為78.3%；HER-2過表達(dá)型有效率為84.2%；三陰性76.2%，五組間比較差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同分子亞型新輔助化療后臨床療效比較(例)

2.2 新輔助化療病理療效分析

102 例局部晚期乳腺癌患者新輔助化療后能夠達(dá)到病理完全緩解者共24例(23.5%)。單因素分析顯示：pCR與乳腺癌患者確診時(shí)的年齡、絕經(jīng)情況、BMI均無相關(guān)性(P>0.05)，見表2。

表2 新輔助化療病理療效比較(例)

依據(jù)腫瘤大小分組，組間的pCR率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。依據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分組，組間病理完全緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。根據(jù)TNM分期分組，組間病理完全緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。按照ER、PR、HER-2是否表達(dá)及Ki-67表達(dá)水平分組，其中PR、HER-2是否表達(dá)的組間病理完全緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，ER是否表達(dá)組間pCR率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Ki-67表達(dá)水平≥15%和<15%的組間病理完全緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。依據(jù)分子分型進(jìn)行分組，組間pCR率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 新輔助化療影響預(yù)后因素分析

依據(jù)分子分型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及ER、PR、HER-2、Ki-67表達(dá)情況分組，組間無病生存率、總生存率差異均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。依據(jù)患者是否達(dá)pCR分組，組間無病生存率存在差異性(P<0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而組間總生存率則未見明顯差異性(P>0.05)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。依據(jù)臨床療效分組，組間無病生存率、總生存率差異均有顯著性差異(P<0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 新輔助化療預(yù)后比較

2.4 生存分析

新輔助化療患者隨訪時(shí)間為6～61月，中位隨訪時(shí)間為21月，其中Luminal A型、Luminal B/HER-2(-)型、Luminal B/HER-2(+)型、HER-2過表達(dá)型、三陰性乳腺癌患者的組間1年、3年的DFS、OS率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，詳見表4，圖1。新輔助化療中獲得pCR的患者，其1年、3年DFS率為100%、93%，優(yōu)于病理未緩解組(80%、56%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5，圖2。

圖1 新輔助化療不同分子亞型生存曲線圖

圖2 新輔助化療病理完全緩解率生存曲線圖

表4 新輔助化療不同分子亞型乳腺癌患者預(yù)后情況分析

表5 新輔助化療后達(dá)到pCR對(duì)預(yù)后情況分析

3 討論

局部晚期乳腺癌一方面由于其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性高，同時(shí)也存在著治療后腫瘤完整切除的可能性，是早期乳腺癌到不可治愈乳腺癌的過渡階段。對(duì)于局部晚期乳腺癌的治療，目前指南推薦新輔助化療作為標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，但新輔助化療后哪些指標(biāo)可以用于預(yù)測(cè)患者的生存情況仍未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于新輔助化療而言，研究數(shù)據(jù)[9]顯示，其總有效率可高達(dá)60%～90%，且約3%～30%的患者可達(dá)到病理完全緩解。本研究中新輔助化療的總有效率為79.4%，pCR率為23.5%，與上述結(jié)果一致，說明新輔助化療可以縮小原發(fā)病灶，以便對(duì)臨床分期較晚的局部晚期乳腺癌患者實(shí)施手術(shù)治療，進(jìn)而改善預(yù)后。本研究通過對(duì)臨床療效進(jìn)行組間OS、DFS分析，認(rèn)為新輔助化療敏感的患者能在DFS和OS上獲益，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且對(duì)各分子亞型進(jìn)行臨床療效亞組分析時(shí)認(rèn)為組間比較并差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此對(duì)于新輔助化療評(píng)估療效時(shí)判定為不敏感的病例來說，無論哪種分子亞型均不建議為追求療效增加化療周期，以免延誤時(shí)機(jī)。

隨著NSABP B-18[10]、B-27[11]的研究結(jié)果證實(shí)NACT后pCR與DFS、OS呈正相關(guān)，認(rèn)為NACT后能否達(dá)到pCR對(duì)預(yù)后具有重要意義，pCR已成為大多數(shù)的研究中用于評(píng)估預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)[11-12]。本研究中獲得pCR的患者3年無病生存率和總生存率分別為93%和100%，而未獲得pCR者僅為56%和80%，證實(shí)新輔助化療的療效達(dá)到pCR的患者能在DFS和OS上獲益，但僅在DFS上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究隨訪時(shí)間較短有關(guān)，也許進(jìn)一步增長隨訪時(shí)間后，能得到更加明確的結(jié)論。

Haque W等[13]的最新研究中表明，通過匯總來自美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫中新輔助化療的乳腺癌患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)新輔助化療對(duì)治療不同分子亞型LABC的療效并不相同，認(rèn)為僅部分新輔助化療療效達(dá)pCR的患者其OS和DFS明顯高于未達(dá)pCR者，說明pCR并不能成為乳腺癌患者替代預(yù)后的唯一預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究中Luminal A型患者的pCR為7.7%，Luminal B/HER-2(-)型患者pCR為7.7%，Luminal B/HER-2(+)型患者pCR為26.1%，與TECHNO研究結(jié)果[14]一致。HER-2過表達(dá)型乳腺癌、三陰性乳腺癌與Luminal 型乳腺癌相比，二者新輔助化療的pCR率遠(yuǎn)大于Luminal 型乳腺癌，pCR率分別是36.8% 、38.1%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Huober等在 Gepar Trio研究[15]中觀察結(jié)果一致。由于病人的依從性問題以及地方經(jīng)濟(jì)原因，本研究觀察組43例HER-2陽性患者僅9例接受了含曲妥珠單抗的EC-TH方案，其中5例獲得pCR，pCR率為55.56%，說明曲妥珠單抗可以顯著提高HER-2陽性患者的pCR率。以分子亞型為亞組，本研究還對(duì)組間進(jìn)行3年總生存率和無病生存率的比較，未發(fā)現(xiàn)明顯差異性，認(rèn)為新輔助化療可以使預(yù)后較差的HER-2過表達(dá)型和三陰性患者在預(yù)后上達(dá)到與Luminal型相同的效果，這與汪令成等[9]研究類似。因此對(duì)于HER-2過表達(dá)型及三陰性乳腺癌患者而言，新輔助化療后達(dá)到pCR的患者其生存前景較好，而對(duì)于Luminal型乳腺癌患者，則需要期待未來有更好的預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)預(yù)后進(jìn)行更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。

臨床上對(duì)于免疫組化結(jié)果能否作為新輔助化療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)尚未達(dá)成統(tǒng)一意見，但是諸多臨床試驗(yàn)研究[16-17]表明ER陰性、PR陰性的患者在新輔助化療中獲益明顯多于陽性患者，本研究中僅發(fā)現(xiàn)ER陰性患者新輔助化療達(dá)到pCR率更高，可能與本研究樣本量不夠大、隨訪時(shí)間較短有關(guān)。同時(shí)本研究還對(duì)腫瘤大小進(jìn)行療效分析，認(rèn)為腫瘤越小，新輔助化療后局部晚期乳腺癌患者獲得pCR率越高。

綜上所述，新輔助化療在局部晚期乳腺癌患者中的應(yīng)用日趨廣泛，大量研究表明新輔助化療應(yīng)用于LABC時(shí)療效受不同分子亞型、腫瘤大小、ER狀態(tài)等多種臨床病理因素的影響，因此新輔助化療的研究方向應(yīng)從如何使局部晚期乳腺癌患者在療效上獲得更高的pCR率從而取得預(yù)期的生存目標(biāo)，轉(zhuǎn)變?yōu)橐罁?jù)乳腺癌的生物特性，制定出不同的新輔助化療方案及其對(duì)應(yīng)的最佳評(píng)估預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，從而滿足臨床對(duì)療效評(píng)價(jià)的精準(zhǔn)、個(gè)體化要求，進(jìn)而提高患者的預(yù)后。