劉鑫 徐靜 綦瑤 林高陽 王慧哲 鄒曉

[摘要] 目的 探討Kruppel樣因子5（KLF5）及其下游基因在乳癌組織中的表達(dá)，分析其與乳癌病理特點(diǎn)的相關(guān)性及在預(yù)測(cè)乳癌肺轉(zhuǎn)移中的臨床意義。

方法 應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法，檢測(cè)乳癌肺轉(zhuǎn)移乳癌組織（35例）、乳癌無肺轉(zhuǎn)移乳癌組織（35例）、乳腺良性腫瘤組織（20例）及乳癌肺轉(zhuǎn)移原發(fā)灶癌旁正常組織（20例）KLF5、腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白2（TNFAIP2）和β-連環(huán)蛋白（β-catenin）表達(dá)，分析各因子表達(dá)與乳癌肺轉(zhuǎn)移病人臨床病理特征間的關(guān)系，Kaplan-Meier生存分析模型分析各因子表達(dá)與乳癌病人5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（DFS）及總生存率（OS）的相關(guān)性，單因素卡方檢驗(yàn)和多因素二元Logistic回歸模型分析KLF5、TNFAIP2和β-catenin對(duì)乳癌肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

結(jié)果 乳癌肺轉(zhuǎn)移組KLF5（χ2=25.881，P<0.01）、TNFAIP2（χ2=23.669，P<0.01）和β-catenin（P=0.002）陽性表達(dá)明顯高于其他3組，乳癌肺轉(zhuǎn)移組KLF5、TNFAIP2、β-catenin表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)、脈管內(nèi)癌栓有關(guān)（P=0.001～0.048）;與年齡、分子亞型、ER、PR、HER-2、Ki67及生存狀態(tài)無關(guān)（P>0.05）。Kaplan-Meier生存分析顯示，乳癌病人KLF5、TNFAIP2和β-catenin表達(dá)與DFS（χ2=5.371～7.084，P<0.05）、OS（χ2=4.152～7.670，P<0.05）顯著相關(guān)。單因素和多因素分析表明，KLF5表達(dá)是乳癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=3.246，95%CI=1.197～12.046，P=0.034）。

結(jié)論 KLF5、TNFAIP2和β-catenin在乳癌肺轉(zhuǎn)移乳癌組織中高表達(dá)且KLF5可能為預(yù)測(cè)乳癌肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的分子標(biāo)志物。

[關(guān)鍵詞] 乳房腫瘤;腫瘤轉(zhuǎn)移;Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子類;生物標(biāo)記，腫瘤

[中圖分類號(hào)] R73-37

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2021）03-0339-06

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.121

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210628.1618.003.html;2021-06-29 09：38：39

CLINICAL SIGNIFICANCE OF KRUPPEL-LIKE FACTOR 5 TRANSCRIPTION FACTOR IN PREDICTING LUNG METASTASIS OF BREAST CANCER

LIU Xin， XU Jing， QI Yao， LIN Gaoyang，? WANG Huizhe， ZOU Xiao

（Department of Breast Surgery， Qingdao University Affiliated Central Hospital， Qingdao 266042， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the expression of Kruppel-like factor 5 （KLF5） and its downstream genes in breast cancer tissue， as well as their association with the pathological features of breast cancer and their clinical significance in predicting lung metastasis of breast cancer.

Methods Immunohistochemistry was used to measure the expression of KLF5， TNF-α-induced protein 2 （TNFAIP2）， and β-catenin in breast cancer tissue with lung metastasis （35 cases）， breast cancer tissues without lung metastasis （35 cases）， benign breast tumor tissue （20 cases）， and adjacent breast tissue of breast cancer with primary lung metastasis （20 cases）， and the association of the expression of each factor with the clinicopathological features of patients with lung metastasis of breast cancer was analyzed. The Kaplan-Meier survival analysis model was used to investigate the correlation of the expression of each factor with 5-year distant metastasis-free survival （DFS） and overall survival （OS） of patients with breast cancer， and the univariate chi-square test and the multivariate binary logistic regression analysis were used to analyze the value of KLF5， TNFAIP2， and β-catenin in predicting the risk of lung metastasis of breast cancer.

Results Compared with the other three groups， the breast cancer+lung metastasis group had significantly higher positive expression rates of KLF5 （χ2=25.881，P<0.01）， TNFAIP2 （χ2=23.669，P<0.01）， and β-catenin （P=0.002）. In the breast cancer+lung metastasis group， the expression of KLF5， TNFAIP2， and β-catenin was associated with histological grade and intravascular tumor thrombus （P=0.001-0.048） and was not associated with age， molecular subtype， ER， PR， HER-2， Ki67， and survival status （P>0.05）. The Kaplan-Meier survival analysis showed that in breast cancer patients， the expression of KLF5， TNFAIP2， and β-catenin was significantly asso-

ciated with DFS （χ2=5.371-7.084，P<0.05） and OS （χ2=4.152-7.670，P<0.05）.

The univariate and multivariate analyses showed that KLF5 expression was an independent risk factor for lung metastasis of breast cancer （HR=3.246，95%CI=1.197-12.046，P=0.034）.

Conclusion KLF5， TNFAIP2， and β-catenin are highly expressed in breast cancer tissue with lung metastasis， and KLF5 can be used as a molecular marker for predicting the risk of lung metastasis of breast cancer.

[KEY WORDS]breast neoplasms; neoplasm metastasis; kruppel-like transcription factors; biomarkers， tumor

乳癌目前仍是全球女性中最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率、死亡率持續(xù)上升，為僅次于肺癌的女性癌癥死亡的第二大原因[1-2]。乳癌綜合治療模式的出現(xiàn)使部分早期、局部晚期、局部復(fù)發(fā)病人被治愈，而一些病人在診斷時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率僅約20%[3]。90%乳癌病人的死亡源于癌轉(zhuǎn)移。乳癌細(xì)胞優(yōu)先侵及肺、骨、肝、腦等器官，其中肺轉(zhuǎn)移治療效果最差，中位生存期僅22個(gè)月，在死亡的轉(zhuǎn)移性乳癌病人中肺轉(zhuǎn)移占60%～70%[4-5]。研究乳癌肺轉(zhuǎn)移的機(jī)制，尋找更敏感高效的預(yù)測(cè)分子標(biāo)志物和新的治療方法是該領(lǐng)域的核心問題。

Kruppel樣因子5（KLF5）是一種含有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中調(diào)控大量基因的表達(dá)，在聲門上型喉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腎透明細(xì)胞癌以及前列腺癌等多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[6]。然而，目前關(guān)于KLF5及其下游基因表達(dá)對(duì)乳癌肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)作用的研究尚無。本研究通過免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè) KLF5、腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白2 （TNFAIP2）和β-連環(huán)蛋白（β-catenin）在不同乳房組織中的表達(dá)，分析各因子表達(dá)與乳癌肺轉(zhuǎn)移的關(guān)系。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年1月—2016年1月，選擇青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院手術(shù)切除且臨床病理資料完整的乳房組織標(biāo)本110例，其中乳癌肺轉(zhuǎn)移組（A組）35例，乳癌無肺轉(zhuǎn)移組（B組）35例，乳房良性腫瘤組（C組）20例，乳癌肺轉(zhuǎn)移癌旁組（D組）20例。研究納入乳房腫瘤病人均為女性，年齡24～70歲，平均（51.03±11.31）歲;截至2019年9月，隨訪時(shí)間27～93月，平均（49.94±20.18）月。組織學(xué)分級(jí)根據(jù)改良Scarff-Bloom-Richardson法分為1～3級(jí)。根據(jù)雌激素受體（ER）、孕激素受體 （PR）、人表皮生長(zhǎng)因子2（HER-2）、增殖細(xì)胞相關(guān)核抗原（Ki67）等表達(dá)情況將乳癌分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B1型、Luminal B2型、HER-2過表達(dá)型、三陰型（TNBC）[7]。35例乳癌肺轉(zhuǎn)移病人中，25例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;Luminal A型2例，Luminal B1型14例， Luminal B2型1例， HER-2過表達(dá)型11例，TNBC 7例。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整，包括一般情況、腫瘤分期（TNM分期，參考AJCC TNM分期標(biāo)準(zhǔn)（第8版））[8]、治療恢復(fù)情況、首發(fā)肺部轉(zhuǎn)移腫瘤的大?。ㄒ圆±韴?bào)告腫瘤的最大直徑為準(zhǔn)）、位置、數(shù)目等;②經(jīng)穿刺或手術(shù)切除病理（WHO標(biāo)準(zhǔn)）確診為乳癌;③經(jīng)PET-CT或肺部強(qiáng)化CT、纖維支氣管鏡活檢、穿刺活檢、手術(shù)后病理（WHO標(biāo)準(zhǔn)）檢測(cè)確診合并肺轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并原發(fā)肺癌以及其他惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移的病人;②合并有其他嚴(yán)重危及生命的器質(zhì)性病變、其他惡性腫瘤及轉(zhuǎn)移的病人;③病歷資料記錄不完整無法提取重要數(shù)據(jù)者。

1.3 KLF5、TNFAIP2、β-catenin表達(dá)水平檢測(cè)

采用免疫組織化學(xué)SP法。石蠟標(biāo)本4 μm切片，依次置于新鮮二甲苯、無水乙醇、體積分?jǐn)?shù)0.95乙醇、體積分?jǐn)?shù)0.75乙醇中進(jìn)行脫蠟水化，EDTA抗原修復(fù)液（pH值8.0，北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）修復(fù)。所用一抗為KLF5（ab137676，Abcam，UK;稀釋度1∶200）、TNFAIP2（ab196659，Abcam，UK;稀釋度1∶200）、β-catenin（ab32572，Abcam，UK;稀釋度1∶250），切片加入一抗恒溫（37 ℃）孵育120 min，采用通用SP試劑盒（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，SP-9000）檢測(cè)，DAB顯色液（北京索萊寶公司）顯色;蘇木精復(fù)染，封片，光學(xué)顯微鏡下觀察。

1.4 免疫組織化學(xué)結(jié)果判定

結(jié)果判讀由兩位病理專家（主任醫(yī)師）獨(dú)立進(jìn)行，采用盲法評(píng)分。在光鏡下每張切片隨機(jī)選取10個(gè)高倍鏡視野（400倍），計(jì)數(shù)KLF5、TNFAIP2、β-catenin染色情況。KLF5陽性染色以細(xì)胞核為主，TNFAIP2陽性染色主要定位于細(xì)胞質(zhì)和高爾基體[9]，β-catenin陽性染色位于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)[10]，鏡下表現(xiàn)為棕褐色（強(qiáng)陽）或淺黃色（弱陽）。根據(jù)染色細(xì)胞占比進(jìn)行評(píng)分：0分，<10%的腫瘤細(xì)胞染色;1分，10%～40%的腫瘤細(xì)胞染色;2分，41%～70%的腫瘤細(xì)胞染色;3分，>70%的腫瘤細(xì)胞染色。根據(jù)染色強(qiáng)度評(píng)分：0分，陰性;1分，弱;2分，溫和;3分，強(qiáng)。根據(jù)染色強(qiáng)度與染色細(xì)胞占比評(píng)分乘積判定免疫反應(yīng)結(jié)果：總分0，免疫反應(yīng)陰性（N）;總分1～7分，低免疫反應(yīng)性（L）;總分8～12分，高免疫反應(yīng)性（H）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)及Fisher精確檢驗(yàn);繪制Kap-lan-Meier生存曲線，log-rank法比較各組生存率差異;采用多因素二元Logistic回歸模型分析乳癌肺轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%置信區(qū)間（CI）。P<0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)? 果

2.1 不同乳房組織KLF5、TNFAIP2和β-catenin表達(dá)比較KLF5、TNFAIP2和β-catenin的免疫組織化學(xué)染色見圖1。乳癌肺轉(zhuǎn)移組、乳癌無肺轉(zhuǎn)移組、乳房良性腫瘤組以及乳癌肺轉(zhuǎn)移癌旁組織組KLF5、TNFAIP2和β-catenin表達(dá)比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=25.881、23.669，P<0.05;P=0.002）。見表1。

a1～a4為KLF5表達(dá)免疫組織化學(xué)染色：a1，乳癌肺轉(zhuǎn)移組;a2，乳癌無肺轉(zhuǎn)移組;a3，乳房良性腫瘤組;a4，乳癌肺轉(zhuǎn)移癌旁組。b1～b4為TNFAIP2表達(dá)免疫組織化學(xué)染色：b1，乳癌肺轉(zhuǎn)移組;b2，乳癌無肺轉(zhuǎn)移組;b3，乳房良性腫瘤組;b4，乳癌肺轉(zhuǎn)移癌旁組。c1～c4為β-catenin表達(dá)免疫組織化染色：c1，乳癌肺轉(zhuǎn)移組;c2，乳癌無肺轉(zhuǎn)移組;c3，乳房良性腫瘤組;c4，乳癌肺轉(zhuǎn)移癌旁組。SP法，400倍。

2.2 KLF5、TNFAIP2和β-catenin表達(dá)與乳癌病人生存率關(guān)系

log-rank分析顯示，乳癌病人KLF5、TNFAIP2和β-catenin表達(dá)與5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（DFS）（32.4% vs 69.7%，χ2=6.645，P<0.05;29.0% vs 66.7%，χ2=7.084，P<0.05;30.4% vs 59.6%，χ2=5.371，P<0.05）、總生存率（OS）（83.8% vs 97.0%，χ2=4.152，P<0.05;80.6% vs 97.4%，χ2=5.539，P<0.05;78.3% vs 95.7%，χ2=7.670，P<0.05）顯著相關(guān)。見圖2。

2.3 乳癌肺轉(zhuǎn)移組TNFAIP2、β-catenin和KLF5表達(dá)與臨床病理特征關(guān)系

乳癌肺轉(zhuǎn)移組KLF5、TNFAIP2、β-catenin表達(dá)與其組織學(xué)分級(jí)、脈管內(nèi)癌栓有關(guān)，TNFAIP2、β-catenin表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)（Fisher精確檢驗(yàn)P=0.001～0.048），β-catenin表達(dá)還與腫瘤大小有關(guān)（Fisher精確檢驗(yàn)P=0.048）;各因子表達(dá)均與年齡、分子亞型、ER、PR、HER-2、Ki67及生存狀態(tài)無關(guān)（P>0.05）。見表2。

2.4 乳癌病人臨床病理特征對(duì)肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的影響

單因素卡方檢驗(yàn)分析顯示，脈管內(nèi)癌栓（OR=4.231，95%CI=1.550～11.546，P=0.004）、KLF5（OR=4.792，95%CI=1.741～13.188，P=0.002）、TNFAIP2（OR=9.785，95%CI=1.759～13.586，P=0.002）、β-catenin（OR=3.368，95%CI=1.164～9.744，P=0.022）表達(dá)和包塊大?。∣R=3.852，95%CI=1.401～10.590，P=0.008）是乳癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。多因素二元Logistic回歸模型分析顯示，KLF5是乳癌病人發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（HR=3.246，95%CI=1.197～12.046，P=0.034）。二元Logistic回歸模型采用基于最大似然估計(jì)的向前逐步回歸法進(jìn)行變量篩選，將無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量脈管內(nèi)癌栓、TNFAIP2表達(dá)、β-catenin表達(dá)和包塊大小剔除方程外，有意義的變量解釋為KLF5表達(dá)病人發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)為KLF5不表達(dá)者的3.246倍。見表3。

2.5 乳癌肺轉(zhuǎn)移病人乳癌組織KLF5、TNFAIP2和β-catenin表達(dá)之間的關(guān)系

本文35例乳癌肺轉(zhuǎn)移病人乳癌組織連續(xù)切片，同一組織進(jìn)行KLF5、TNFAIP2、β-catenin檢測(cè)，結(jié)果均為高免疫反應(yīng)性2例，均為低免疫反應(yīng)性13例，免疫反應(yīng)均陰性8例，免疫反應(yīng)性不同12例。相關(guān)分析顯示，KLF5與TNFAIP2（r=0.443，P=0.008）、KLF5與β-catenin（r=0.501，P=0.002）、TNFAIP2與β-catenin（r=0.492，P=0.003）表達(dá)呈同向性相關(guān)。見表4～6。

3 討? 論

乳癌特異性肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生與多種因素相關(guān)，即通過某種方式影響腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移前微環(huán)境從而促進(jìn)或抑制乳癌發(fā)生肺部的定向轉(zhuǎn)移，其中包括基因、蛋白、免疫細(xì)胞及相關(guān)信號(hào)通路等。研究發(fā)現(xiàn)，一些基因和蛋白可作為預(yù)測(cè)肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物，如癌基因同源基因1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等[11-12]。KLF5是涉及癌癥許多信號(hào)通路的重要調(diào)控因子，其表達(dá)經(jīng)常出現(xiàn)異常，在某些腫瘤中發(fā)揮促癌或抑癌作用，是潛在的腫瘤標(biāo)志物。有研究表明，KLF5與下游靶標(biāo)形成的KLF5-ILK-Ecadherin信號(hào)通路通過參與聲門上型喉癌的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與局部復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[5];KLF5的表達(dá)與乳癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)，可通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。此外，有研究發(fā)現(xiàn)β-catenin異位表達(dá)能夠促進(jìn)乳癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與癌細(xì)胞的高侵襲、高轉(zhuǎn)移相關(guān)[13]，而KLF5蛋白或mRNA與β-catenin在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)最高的TNBC中明顯共表達(dá)[14]。DEY等[15]研究也顯示，Wnt/β-catenin通路激活的TNBC，相比其他部位肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高。而KLF5對(duì)于保持Wnt信號(hào)通路的完整是必要的，其特異性缺失可降低通路中β-catenin表達(dá)[16]。TNFAIP2為腫瘤相關(guān)炎癥的主要遞質(zhì)，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，過表達(dá)可通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)食管鱗癌的增殖和轉(zhuǎn)移[10]，是KLF5的直接下游靶基因。KLF5可通過上調(diào)TNFAIP2轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)乳癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移[17]。但KLF5、TNFAIP2、β-catenin在乳癌肺轉(zhuǎn)移過程中的作用及具體機(jī)制仍不清楚。

本研究采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)了110例乳房組織標(biāo)本KLF5、TNFAIP2和β-catenin的表達(dá)，結(jié)果顯示3個(gè)因子表達(dá)水平在乳癌肺轉(zhuǎn)移乳癌組織、乳癌無肺轉(zhuǎn)移乳癌組織、乳房良性腫瘤組織及乳癌肺轉(zhuǎn)移原發(fā)灶癌旁組織之間顯著不同，乳癌肺轉(zhuǎn)移乳癌組織中3個(gè)因子的表達(dá)明顯上調(diào)。對(duì)這些分子標(biāo)志物表達(dá)水平與肺轉(zhuǎn)移病人的臨床病理學(xué)特征關(guān)系分析顯示，乳癌肺轉(zhuǎn)移組的KLF5、TNFAIP2、β-catenin表達(dá)均與乳癌組織學(xué)分級(jí)、脈管內(nèi)癌栓有關(guān)，TNFAIP2、β-catenin表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，β-catenin表達(dá)與腫瘤大小有關(guān);各因子表達(dá)均與年齡、分子亞型、ER、PR、HER-2、Ki67及生存狀態(tài)無關(guān)。本研究隨訪結(jié)果顯示，KLF5、TNFAIP2和β-catenin表達(dá)與DFS、OS顯著相關(guān)，脈管內(nèi)癌栓和KLF5、TNFAIP2、β-catenin表達(dá)及包塊大小是乳癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，而KLF5表達(dá)是乳癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。說明KLF5過表達(dá)與乳癌肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，可作為預(yù)測(cè)乳癌肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的分子標(biāo)志物。

綜上所述，KLF5、TNFAIP2與β-catenin在乳癌肺轉(zhuǎn)移的乳癌組織中高表達(dá)且彼此相關(guān)，KLF5-TNFAIP2-β-catenin途徑與乳癌特異性肺轉(zhuǎn)移有關(guān)，KLF5通過調(diào)控相關(guān)蛋白在肺轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。本文研究局限性在于樣本數(shù)量相對(duì)偏少，乳癌肺轉(zhuǎn)移與KLF5、TNFAIP2、β-catenin表達(dá)相關(guān)性及具體機(jī)制有待大樣本研究和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）