余幼林，余軍林，沈雄山，胡超華，盧婷，楊峰，楊青青，劉程浩，曾珍

武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院1甲狀腺乳腺外科，2腫瘤科，湖北 孝感 432000 3錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院臨床系，遼寧 錦州 121000

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其發(fā)病率在中國及全球范圍內(nèi)呈上升趨勢。不同類型甲狀腺癌的預(yù)后存在差異，且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌及未分化甲狀腺癌的預(yù)后往往較差。區(qū)別不同風(fēng)險的甲狀腺癌并予以臨床干預(yù)，可以有效改善患者預(yù)后，因此，了解甲狀腺癌患者預(yù)后的影響因素尤為重要。既往研究表明，多灶性、甲狀腺癌家族史、甲狀腺癌被膜外侵犯、腫瘤直徑、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、年齡均是甲狀腺癌患者預(yù)后的影響因素。然而，這些單一因素的預(yù)測價值往往有限。目前，運用預(yù)后列線圖預(yù)測腫瘤患者的總生存率較傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查更具有優(yōu)勢。本研究檢索了美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫中甲狀腺癌患者的臨床資料，對其進(jìn)行預(yù)后影響因素分析并構(gòu)建預(yù)后列線圖，預(yù)測甲狀腺癌患者的總生存率，同時以武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院的甲狀腺癌患者作為外部驗證組進(jìn)行驗證，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過SEER*Stat 軟件（8.3.8 版本）獲取2004—2015 年診斷為甲狀腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)檢查診斷為甲狀腺癌；②腫瘤確診時間為2004—2015 年；③甲狀腺癌為第一原發(fā)惡性腫瘤；④具有明確的生存時間；⑤根據(jù)國際腫瘤疾病分類ΙCD-0-3 標(biāo)準(zhǔn)劃分病理類型，納入8021-未分化癌，8050-乳頭狀癌，8260-乳頭狀腺癌，8330-濾泡腺癌，8331-分化較好的濾泡腺癌，8335-微小浸潤型濾泡腺癌，8340-濾泡性甲狀腺乳頭狀癌，8341-乳頭狀微小癌，8342-嗜酸性乳頭狀癌，8343-包裹型乳頭狀癌，8344-柱狀乳頭狀癌，8510-髓樣癌；⑥婚姻狀態(tài)明確，即已婚、未婚、離婚、分居、喪偶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪時間少于1 個月；②臨床分期不明確；③腫瘤直徑不明確；④原發(fā)灶手術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)清掃及放療狀態(tài)不明確。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入甲狀腺癌患者94 216 例，通過隨機(jī)數(shù)字表法將其分為訓(xùn)練組（

n

=47 108）和內(nèi)部驗證組（

n

=47 108）。另選取2008—2020 年于武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院診斷為甲狀腺癌的1500例患者，作為外部驗證組。觀察患者的年齡、性別、腫瘤直徑、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)、臨床TNM 分期、病理類型、原發(fā)灶手術(shù)狀態(tài)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)狀態(tài)、放療狀態(tài)、婚姻狀態(tài)。

1.2 截斷值

本研究使用X-tile 軟件對95 716 例甲狀腺癌患者的年齡及腫瘤直徑進(jìn)行分析，獲取最佳截斷值（cut-off 值），通過cut-off 值進(jìn)行分組。

1.3 研究終點

終點為總生存期，總生存期為明確診斷到因任何原因死亡的時間，武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院患者的隨訪截止時間為2020 年6 月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗；采用Cox 比例風(fēng)險回歸模型分析甲狀腺癌患者總生存率的影響因素；采用R 語言（4.0.3 版本）構(gòu)建總生存率列線圖，計算c 指數(shù)即一致性指數(shù)（concordance index，c-index）并繪制校準(zhǔn)曲線，采用Bootstrap 法進(jìn)行內(nèi)部和外部驗證。以

P

﹤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 年齡和腫瘤直徑的最佳截斷值

X-tile 軟件分析結(jié)果表明，年齡的最佳截斷值是54 歲和67 歲，因此根據(jù)截斷值分為≤54 歲組、55～67 歲組、﹤67 歲組，3 組患者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）；腫瘤直徑的最佳截斷值為21 mm 和39 mm，因此根據(jù)截斷值分為≤21 mm 組、22～39 mm 組、﹤39 mm 組，3 組患者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。（圖1）

圖1 甲狀腺癌患者（n=95 716）確診年齡和腫瘤直徑的最佳截斷值X-tile軟件分析圖

2.2 不同組別甲狀腺癌患者臨床特征的比較

所有患者的中位年齡為48 歲，以年齡≤54 歲的已婚女性居多，男女性別之比為1∶3.5，腫瘤直徑≤21 mm 的乳頭狀癌占絕大多數(shù)，初診患者大部分無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大多數(shù)患者接受了原發(fā)灶的手術(shù)治療，半數(shù)以上患者進(jìn)行了區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)，近半數(shù)患者進(jìn)行了放療。訓(xùn)練組、內(nèi)部驗證組、外部驗證組甲狀腺癌患者的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

﹥0.05）。（表1）

表1 不同組別甲狀腺癌患者的基線特征[n（%）]*

2.3 甲狀腺癌患者的生存情況

SEER 數(shù)據(jù)庫中94 216 例甲狀腺癌患者的隨訪時間為1～155 個月，10 年總生存率為91.6%（86 292/94 216），TNM 分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期甲狀腺癌患者的10 年總生存率分別為95.2%（65 803/69 121）、88.3%（6524/7388）、87.4%（10 065/11 516）、63.0%（3900/6191），初診為乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌患者的10 年總生存率分別為92.4%（80 627/87 239）、87.6%（4445/5075）、78.9%（1179/1494）、10.0%（41/408）。武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院診斷的1500 例甲狀腺癌患者的隨訪時間為1～141個月，10年總生存率為83.5%（1252/1500），TNM 分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期甲狀腺癌患者的10 年總生存率分別為88.7%（952/1073）、75.2%（97/129）、74.9%（149/199）、54.5%（54/99），初診為乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌患者的10 年總生存率分別為84.4%（1166/1382）、77.6%（66/85）、76.9%（20/26）、0%（0/7）。

2.4 甲狀腺癌患者總生存率的影響因素

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、腫瘤直徑、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)、臨床TNM 分期、病理類型、原發(fā)灶手術(shù)狀態(tài)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)狀態(tài)、放療狀態(tài)、婚姻狀態(tài)均可能是甲狀腺癌患者總生存率的影響因素（

P

﹤0.01）。將上述單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，年齡≥55 歲、男性、腫瘤直徑＞39 mm、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床TNM 分期為Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期、病理類型為髓樣癌及未分化癌、原發(fā)灶未進(jìn)行手術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)未手術(shù)、未進(jìn)行放療、離婚/喪偶均是甲狀腺癌患者總生存率的獨立危險因素（

P

﹤0.05）。（表2）

表2 訓(xùn)練組甲狀腺癌患者總生存率影響因素的單因素及多因素分析（n=47 108）

2.5 列線圖的構(gòu)建及驗證

2.5.1 構(gòu)建預(yù)后列線圖 對總生存率的獨立影響因素年齡、性別、腫瘤直徑、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)、臨床TNM 分期、病理類型、原發(fā)灶手術(shù)狀態(tài)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)狀態(tài)、放療狀態(tài)及婚姻狀態(tài)進(jìn)行預(yù)后列線圖構(gòu)建及繪制，得出了10、15、20 年總生存率預(yù)測圖。每一個影響因素比對分值標(biāo)尺單獨得出分?jǐn)?shù)后，將這些分?jǐn)?shù)相加得出總分，比對列線圖下方總分標(biāo)尺對應(yīng)的10、15、20 年總生存率。（圖2）

圖2 甲狀腺癌患者生存率影響因素構(gòu)建的10、15、20年總生存率列線圖

2.5.2 驗證預(yù)后列線圖 模型構(gòu)建后采用Bootstrap 法進(jìn)行內(nèi)部和外部驗證，結(jié)果表明，訓(xùn)練組c-指數(shù)為0.855（95%CΙ：0.846～0.864），內(nèi)部驗證組c-指數(shù)為0.851（95%CΙ：0.842～0.860），外部驗證組c-指數(shù)為0.812（95%CΙ：0.759～0.865）。校準(zhǔn)曲線顯示，列線圖預(yù)測訓(xùn)練組、內(nèi)部驗證組、外部驗證組患者的總生存率與實際總生存率均具有良好的一致性。（圖3）

圖3 預(yù)測甲狀腺癌患者10年總生存率的校準(zhǔn)曲線

3 討論

不同類型的甲狀腺癌患者臨床特征不同，預(yù)后也存在較大差異，單個影響因素的預(yù)測能力往往有限。因此，整合各個影響因素構(gòu)建預(yù)后列線圖模型，精準(zhǔn)地預(yù)測腫瘤患者的總生存率具有更高的臨床價值。本研究利用SEER 數(shù)據(jù)庫中94 216例甲狀腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)，分析了甲狀腺癌患者預(yù)后的影響因素，并通過獨立的影響因素構(gòu)建了預(yù)測10、15、20 年總生存率的列線圖，同時以武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院的1500 例甲狀腺癌患者數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證。

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、腫瘤直徑、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)、臨床TNM 分期、病理類型、原發(fā)灶手術(shù)狀態(tài)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)狀態(tài)、放療狀態(tài)、婚姻狀態(tài)均可能是甲狀腺癌患者總生存率的影響因素（

P

﹤0.01）。多因素分析結(jié)果顯示，年齡≥55 歲、男性、腫瘤直徑＞39 mm、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床TNM 分期為Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期、病理類型為髓樣癌及未分化癌、原發(fā)灶未進(jìn)行手術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)未手術(shù)、未進(jìn)行放療、離婚/喪偶均是甲狀腺癌患者總生存率的獨立危險因素（

P

﹤0.05）。

年齡升高是甲狀腺癌患者預(yù)后不良的危險因素。本研究的年齡最佳截斷值是54歲和67歲，且66.5%的患者年齡不超過54 歲，年齡超過67 歲的患者預(yù)后往往很差，這與Han 等研究結(jié)果一致。年齡較大的甲狀腺癌患者更易趨向未分化癌，主要與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)基因（如端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶）突變率較高有關(guān)，故更容易發(fā)生不良預(yù)后。

性別是影響甲狀腺預(yù)后的另一個重要因素，本研究中男女之比為1∶3.5，且男性是甲狀腺癌患預(yù)后不良的因素，與既往的研究結(jié)果相一致。性別差異導(dǎo)致預(yù)后不同可能與雌激素受體（estrogen receptor，ER）的表達(dá)水平不同相關(guān)。有研究表明，ER 的表達(dá)與腫瘤侵襲性和患者預(yù)后之間存在關(guān)聯(lián)。

目前國內(nèi)很少有學(xué)者研究婚姻狀態(tài)對于腫瘤預(yù)后的影響。本研究顯示，不同婚姻狀態(tài)的甲狀腺癌患者的預(yù)后存在差異，喪偶患者預(yù)后往往很差。既往的研究表明，未婚是彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者、肺癌患者不良預(yù)后的影響因素，然而，這些研究僅僅限于未婚和結(jié)婚兩種狀態(tài)，而本研究對多個婚姻狀態(tài)進(jìn)行了比較，最終發(fā)現(xiàn)了不同的婚姻狀態(tài)（喪偶、未婚、離婚、已婚中的正?；橐龊头志樱┑募谞钕侔┗颊哳A(yù)后往往存在差異。

腫瘤直徑、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)、臨床TNM 分期及病理類型均是腫瘤患者預(yù)后的影響因素，這些指標(biāo)被普遍用于臨床中腫瘤患者預(yù)后的預(yù)測。本研究表明，腫瘤直徑＞39 mm、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床TNM 分期為Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期、髓樣癌及未分化癌與患者不良預(yù)后相關(guān)，與之前研究結(jié)論基本一致。

原發(fā)灶手術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)及放療作為腫瘤治療的重要手段，常在腫瘤患者預(yù)后預(yù)測中作為考量因素。本研究中，原發(fā)灶行切除手術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)及放療均與甲狀腺癌患者預(yù)后良好有關(guān)，這些在諸多甲狀腺癌研究中均有體現(xiàn)。

本研究中，94 216 例甲狀腺癌患者的10 年總生存率達(dá)91.6%，武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院1500例甲狀腺癌患者的10 年總生存率達(dá)83.5%，且不同分期患者的預(yù)后也低于國外。甲狀腺癌患者較高的總生存率可能與腫瘤早篩查、早發(fā)現(xiàn)、診療技術(shù)有效性的提升、臨床獲益明顯以及甲狀腺癌相對惰性的腫瘤生物學(xué)特征有關(guān)。而國內(nèi)外患者生存差異可能與腫瘤早篩普及率、新藥使用及診療規(guī)范存在一定關(guān)聯(lián)。

本研究整合了甲狀腺癌患者的獨立預(yù)后因素，構(gòu)建了10、15、20 年總生存率列線圖，較準(zhǔn)確地預(yù)測了單個患者的總生存率，同時，以武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院1500 例甲狀腺癌患者作為外部驗證組驗證了10 年總生存率，結(jié)果表明，該預(yù)測模型能較好地預(yù)測患者的總生存率，這有利于臨床醫(yī)師評估患者的預(yù)后和風(fēng)險因素，并制訂更精準(zhǔn)的個體化治療方案。

然而，本研究存在一定的局限性：①本研究僅對10 年總生存率進(jìn)行了驗證，缺少了15、20 年的驗證數(shù)據(jù)，仍需進(jìn)一步研究進(jìn)行驗證。②Cox 比例風(fēng)險回歸模型分析了變量之間的的差異，并控制混雜變量的影響，但一個變量內(nèi)的亞變量與另一個變量中的亞變量之間的相關(guān)性影響未排除。

綜上所述，年齡、性別、婚姻狀態(tài)、病理類型、腫瘤直徑、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)、臨床TNM 分期、原發(fā)灶手術(shù)狀態(tài)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)狀態(tài)及放療狀態(tài)均是甲狀腺癌患者總生存率的獨立影響因素，基于獨立影響因素構(gòu)建的預(yù)后列線圖能較準(zhǔn)確地預(yù)測患者的總生存率，有利于臨床醫(yī)師對患者進(jìn)行預(yù)后評估及精準(zhǔn)個體化方案的制訂。