朱珠,楊鴻智

雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯的合成研究

朱珠1,楊鴻智2

（1.遼寧石油化工大學(xué) 石油化工學(xué)院，遼寧 撫順 113001；2.清華大學(xué) 藥學(xué)院，北京 100084）

根據(jù)反Bredt規(guī)則，橋頭雙鍵化合物的烯烴應(yīng)變能(Olefin Strain，OS)若小于71 kJ/mol，在室溫條件下則可分離。雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯化合物的烯烴應(yīng)變能小于71 kJ/mol，屬于反Bredt規(guī)則分子。提出了一條新的合成路線，由2?環(huán)庚烯酮出發(fā)，以乙烯基溴化鎂參與的1,4?共軛加成和分子內(nèi)Wittig反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，以七步反應(yīng)和17%總收率完成了雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯的克級規(guī)模合成。不同于以往的合成，本課題組采用的原料均商業(yè)可得，避免了原料自身的合成，簡化了合成路線。此外，采用分子內(nèi)Wittig反應(yīng)作為關(guān)鍵反應(yīng)，避免了異構(gòu)體的生成。由于橋頭雙鍵化合物具有高張力和結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性，因而合成該類化合物具有很大的挑戰(zhàn)性。但是，發(fā)展此類化合物的合成方法對于深入研究其化學(xué)性質(zhì)和應(yīng)用價值具有重要意義。

雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯； 乙烯基溴化鎂； 1,4?共軛加成反應(yīng)； 分子內(nèi)Wittig反應(yīng)

1902年，Bredt曾提出有機化學(xué)中的一個經(jīng)驗規(guī)律[1]，含橋頭雙鍵結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物 (特殊大環(huán)除外)是不能穩(wěn)定存在的,并以其名字命名，即通常所說的Bredt規(guī)則。然而，隨著化學(xué)家對橋環(huán)化合物的深入研究，發(fā)現(xiàn)了一些反Bredt規(guī)則存在的分子，如：雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯化合物 (圖1所示的化合物1)。根據(jù)Bredt規(guī)則，如果橋環(huán)化合物中的橋頭碳原子上連有雙鍵，則會受到雙鍵烯烴角應(yīng)變力的影響，使其結(jié)構(gòu)不能穩(wěn)定存在且化合物不可分離，因而關(guān)于合成橋環(huán)化合物的進一步研究并沒有引起化學(xué)家的關(guān)注。直到20世紀80年代，科學(xué)家們嘗試合成和分離含橋環(huán)雙鍵的橋環(huán)化合物，重新解讀了Bredt規(guī)則，引發(fā)了研究橋環(huán)雙鍵化合物的熱潮[2]。Maier和Schleyer兩位化學(xué)家曾針對一些橋環(huán)雙鍵化合物的烯烴應(yīng)變能進行了分析總結(jié)，并提出了一些反Bredt規(guī)則[3]存在的分子（見圖1）。（1）如果橋環(huán)雙鍵化合物的烯烴應(yīng)變能 (Olefin Strain，OS)小于71 kJ/mol，則在室溫條件下，該類分子可以分離得到，并具有一定的穩(wěn)定性，如圖1所示的化合物1、2、3，校正了原Bredt規(guī)則中所述的該類化合物具有不可分離和不穩(wěn)定的性質(zhì)；（2）如果橋環(huán)雙鍵化合物的烯烴應(yīng)變能在71～88 kJ/mol，則可以在低溫條件下觀察到該類Bredt分子的存在，但在室溫條件下不能分離得到，與在室溫下該類橋環(huán)雙鍵化合物不能穩(wěn)定存在的結(jié)論一致；（3）如果某些Bredt分子的烯烴應(yīng)變能大于88 kJ/mol，與第二類分子的穩(wěn)定性相比，該類橋環(huán)雙鍵化合物極其不穩(wěn)定，只能在極低溫度條件下觀察到。由于含有橋頭雙鍵的化合物所具有的高張力和結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性，該類化合物的合成具有相當大的挑戰(zhàn)性。從另一個角度考慮，發(fā)展此類化合物的合成方法對于深入研究其化學(xué)性質(zhì)和應(yīng)用價值具有重要意義。

注：圖中括號中數(shù)據(jù)為烯烴應(yīng)變能(OS,kJ/mol)

本課題組綜合考量了環(huán)張力和穩(wěn)定性兩個因素，最終選擇雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯化合物作為合成目標。根據(jù)雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯分子的結(jié)構(gòu)特點，設(shè)計了如圖2所示的逆合成分析。

圖2　雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯的逆合成分析

分析認為，目標產(chǎn)物雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯化合物1可以通過一步分子內(nèi)的Wittig反應(yīng)得到，而該反應(yīng)的前體化合物2可以由化合物3脫除羰基保護基以及在三苯基膦的作用下得到?；衔?則可以通過前體化合物4經(jīng)過溴代反應(yīng)得到，后者可由化合物5通過羰基縮酮保護和雙鍵的硼氫化?氧化反應(yīng)得到，關(guān)鍵中間體5則可由商業(yè)廉價易得的環(huán)庚烯酮6通過1,4?共軛加成反應(yīng)構(gòu)建而成。

本文擬采用1,4?共軛加成和Wittig反應(yīng)作為關(guān)鍵反應(yīng)，由商業(yè)可得的環(huán)庚烯酮6經(jīng)過七步反應(yīng)實現(xiàn)了雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯化合物1的克級規(guī)模的制備。與已有合成方法相比較，本合成路線更為簡潔高效，且中間體5也是雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯類衍生物[4]合成中常見的關(guān)鍵中間體，同時該策略也可用于其他類型的橋環(huán)雙鍵化合物的合成研究，因此該路線具有廣泛的參考應(yīng)用價值。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

除非特殊說明，所有反應(yīng)均在N2保護無水條件下進行，反應(yīng)試劑均為購買后無需任何處理直接使用，所有化學(xué)試劑均為商業(yè)購得。

反應(yīng)檢測時使用的是青島海洋化工所產(chǎn)的薄層色譜硅膠板(GF254)，柱層析采用青島海洋化工生產(chǎn)的200～300目硅膠。顯色手段包括紫外、高錳酸鉀 (加熱)、磷鉬酸(加熱)和碘熏。

核磁譜圖1H?NMR和13C?NMR采用Bruker AV400型核磁共振儀測定。使用氘代溶劑包括：氘代氯仿，其內(nèi)殘留的氯仿作為內(nèi)標使用（核磁氫譜的化學(xué)位移為7.26，核磁碳譜的化學(xué)位移為77.16）；多重峰采用以下簡寫：單峰（s），雙重峰（d），三重峰（t），四重峰（q），寬峰（b），多重峰（m）。

1.2 合成步驟

化合物5的合成[5]（見式（1））：稱取化合物CuI (1.7 g,8.9 mmol,0.1當量)于1 000 mL圓底燒瓶中，加入超干四氫呋喃溶液(425 mL)，并加入大小適中的磁力攪拌子，將圓底燒瓶固定在磁力攪拌器上，用真空油泵抽空瓶中的空氣，隨后通入N2，重復(fù)三次前述換氣步驟，保持瓶中無水無氧狀態(tài)。將上述溶液冷卻至-10 ℃，向該體系中緩慢加入乙烯基溴化鎂(107.8 mL,107.8 mmol,1.0 mol/L的四氫呋喃溶液,1.2當量)，滴加完成后保持該反應(yīng)液在-10 ℃下繼續(xù)攪拌1 h。隨后將上述體系再冷卻至-78 ℃，緩慢向該體系中滴加化合物6(10.0 mL,89.8 mmol,1.0當量)的四氫呋喃溶液(85 mL)，繼續(xù)保持在?78 ℃下攪拌1 h。TLC檢測反應(yīng)完全，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(200 mL×3)上述混合液，合并有機相，無水Na2SO4干燥，抽濾，減壓濃縮有機相，經(jīng)制備板分離純化得到化合物5(9.3 g,產(chǎn)率75%)。

化合物4?a[6]的合成（見式（2））：稱取化合物5 (9.3 g,67.4 mmol,1.0當量)于250 mL圓底燒瓶中，加入甲苯溶液(83 mL)，隨后緩慢加入乙二醇(16.8 mL,296.5 mmol,4.4當量)和對甲基苯磺酸(83.0 mg,0.48 mmol,0.7%當量)，并加入大小適中的磁力攪拌子，無水無氧操作同化合物5的合成。將上述反應(yīng)液升溫至120 ℃，加熱回流15 h，用分水裝置除水。TLC檢測反應(yīng)完全，加入2 g/L NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(100 mL×3)上述混合液，合并有機相，無水Na2SO4干燥，抽濾，減壓濃縮有機相，經(jīng)制備板分離純化得到化合物4?a(10.5 g,產(chǎn)率86%)。

化合物4[7]的合成（見式（3））：稱取化合物4?a (10.5 g,57.7 mmol,1.0當量)于500 mL圓底燒瓶中，加入干燥的四氫呋喃溶液 (230 mL)，并加入大小適中的磁力攪拌子，無水無氧操作同化合物5的合成。將上述溶液冷卻至0 ℃，向該體系中緩慢滴加BH3.Me2S(43.3 mL,86.6 mmol,2.0 mol/L的四氫呋喃溶液,1.5當量)，繼續(xù)保持在0 ℃下攪拌0.5 h，隨后移至室溫下繼續(xù)攪拌3.5 h。將上述反應(yīng)混合物再次冷卻至0 ℃，先后加入氫氧化鈉溶液(28.9 mL,86.6 mmol,3 mol/L的水溶液,1.5當量)和過氧化氫溶液(25.9 mL,253.9 mmol,質(zhì)量分數(shù)30%的水溶液,4.4當量)。將上述反應(yīng)混合液緩慢升溫至40 ℃，加熱攪拌約1 h，TLC檢測反應(yīng)完全。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙醚萃取(100 mL×3)上述混合液，合并有機相，無水Na2SO4干燥，抽濾，減壓濃縮有機相，經(jīng)制備板分離純化得到化合物4(9.5 g,產(chǎn)率82%)。

化合物3[8]的合成（見式（4））：稱取化合物4 (9.5 g,47.5 mmol,1.0當量)于500 mL圓底燒瓶中，加入超干二氯甲烷溶液(238 mL)，并加入大小適中的磁力攪拌子，無水無氧操作同化合物5的合成。先后向上述體系中加入CBr4(19.7 g,59.4 mmol,1.3當量)和PPh3(18.7 g,71.3 mmol,1.5當量)，將上述反應(yīng)液緩慢升溫至50 ℃加熱回流20 h。TLC檢測反應(yīng)完全，將上述反應(yīng)液冷卻至室溫，加入質(zhì)量分數(shù)5%NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(40 mL×3)上述混合液，水洗(50 mL×3)，合并有機相，無水Na2SO4干燥，抽濾，減壓濃縮有機相，經(jīng)制備板分離純化得到化合物3(8.6 g,產(chǎn)率69%)。

化合物2?a[9]的合成（見式（5））：稱取化合物3 (8.6 g,32.8 mmol,1.0當量)于500 mL圓底燒瓶中，加入超干四氫呋喃溶液(60 mL)，并加入大小適中的磁力攪拌子，無水無氧操作同化合物5的合成。隨后緩慢滴加質(zhì)量分數(shù)10%硫酸溶液(238 mL)。將上述反應(yīng)液升溫至80 ℃，加熱回流5 h。TLC檢測反應(yīng)完全，向上述反應(yīng)混合物中加入氫氧化鈉溶液，將pH調(diào)至7～8。乙酸乙酯萃取(100 mL×3)上述混合液，合并有機相，無水Na2SO4干燥，抽濾，減壓濃縮有機相，經(jīng)制備板分離純化得到化合物2?a(6.6 g,產(chǎn)率92%)。

化合物2的合成[10]（見式（6））：稱取化合物2?a (6.6 g,30.3 mmol,1.0當量)于25 mL圓底燒瓶中，加入超干甲苯溶液(7 mL)，向反應(yīng)體系中緩慢加入白色固體PPh3[11](8.7 g,33.3 mmol,1.1當量)，并加入大小適中的磁力攪拌子，無水無氧操作同化合物5的合成。將上述反應(yīng)體系緩慢升溫回流24 h，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，反應(yīng)完全后冷卻至室溫，將反應(yīng)體系的上層溶液傾倒出去，并重新加入超干的甲苯溶液(8 mL)，再次回流20 min，將上述步驟重復(fù)兩遍。之后，將下層反應(yīng)相進行真空旋蒸濃縮，并真空干燥12 h，得到白色固體化合物2的粗品?；衔?不進行純化直接投入下一步反應(yīng)。

雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯化合物1的合成[6]（見式（7））：在一個體積為250 mL的三口圓底燒瓶中加入大小適中的磁力攪拌子，無水無氧操作同化合物5的合成。稱取已用戊烷洗滌過的氫化鈉(1.7 g,72.7 mmol,2.4當量)于250 mL三口圓底燒瓶中。將上一步合成出的粗品化合物2用四乙二醇二甲醚溶液(102 mL)溶解，并緩慢加入到圓底燒瓶中，繼續(xù)緩慢滴加2?甲基?2?丁醇(3.3 mL,30.0 mmol,1.0當量)，滴加完成后將反應(yīng)液升溫至70 ℃，并在該溫度下加熱攪拌30 min；之后，反應(yīng)體系在4 h內(nèi)緩慢升溫至120 ℃。TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)體系置于冰浴中，并減壓濃縮得到化合物1的粗品，將該粗品經(jīng)制備板分離純化，得到純的化合物1(1.9 g,產(chǎn)率52%)。

2 結(jié)果與討論

2.1 與已有合成路線的比較

綜上所述，以商業(yè)可得的環(huán)庚烯酮6為起始原料，經(jīng)過七步簡單的轉(zhuǎn)化，最終以17%的總收率完成了雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯化合物1的合成。通過核磁1H?NMR和13C?NMR對化合物1進行結(jié)構(gòu)表征，與已報道的核磁數(shù)據(jù)完全一致[12]。早在1977年，K. B.Becker課題組[6]開展了雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯1的合成研究，其關(guān)鍵反應(yīng)雖然也是分子內(nèi)的Wittig反應(yīng)，但其中鎂絡(luò)合物6?a需要通過兩步反應(yīng)合成[13]，見式（8）。即：首先以丙二酸單乙酯鉀鹽為原料，在鹽酸的加入下生成丙二酸單乙酯化合物；而后，將鎂粉加入到含丙二酸單乙酯化合物的乙醇溶液中；經(jīng)過以上兩步反應(yīng)最終得到鎂絡(luò)合物6?a。與K.B.Becker課題組的合成工作相比，本課題組直接從商業(yè)可得的乙烯基溴化鎂出發(fā)，與環(huán)庚烯酮發(fā)生1,4?共軛加成反應(yīng)，簡化了合成路線，避免了原料自身的合成過程。除此之外，各種官能團化的雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯衍生物，都可以通過關(guān)鍵中間體5的衍生化得到；而中間體5的衍生化，只需帶有不同取代基的商業(yè)可得的乙烯基溴化鎂和環(huán)庚烯酮發(fā)生1,4?共軛加成反應(yīng)構(gòu)建而成。此外，不同于分子內(nèi) Wittig的關(guān)鍵反應(yīng)，R.Keese[14]曾采用霍夫曼消除[15]合成雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯化合物，遺憾的是，并沒有得到單一的雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯，而是橋環(huán)雙鍵處于七元環(huán)和五元環(huán)上的異構(gòu)體混合物，由于該異構(gòu)體理化性質(zhì)非常相似，造成了分離純化的困難，因而該策略并不是理想的合成手段。與前人合成雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯工作相比，雖然本研究步驟為7步，但所采用的原料均商業(yè)可得，簡化合成過程，提高合成效率，該合成路線具有更高應(yīng)用價值。

（8）

2.2 化合物1和5的結(jié)構(gòu)表征

化合物5的核磁1H?NMR和13C?NMR如圖3所示。由圖3可見，1H?NMR (400 MHz,CDCl3)，5.70為m峰，1H；4.89為m峰，2H，這是中間體5的環(huán)外側(cè)鏈雙鍵的特征峰，是判斷化合物5成功合成的最主要特征峰。2.41處為m峰，4H，這是羰基α位的特征峰。2.29處為m峰，1H，這是雙鍵α位的特征峰。1.84處為m峰，3H；1.53處為m峰，1H；1.35處為m峰，2H。13C?NMR (100 MHz,CDCl3)，碳原子的依此是213.32、142.48、112.80、48.90、43.92、39.70、36.58、28.29、23.98。綜合以上各項數(shù)據(jù)，證明已經(jīng)成功合成關(guān)鍵中間體化合物5。

圖3　化合物5的1H?NMR(CDCl3,400 MHz)和13C?NMR (CDCl3,100 MHz)

化合物1的核磁1H?NMR和13C?NMR如圖4所示。由圖4可見，1H?NMR (400 MHz,CDCl3)，5.47為s峰，1H，這是雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯的橋頭雙鍵上的氫，是判斷化合物1成功合成的最主要特征峰。2.68處為m峰，1H；2.40處為m峰，2H；2.22處為m峰，1H；2.06處為m峰，1個H；1.70處為m峰，4H；1.45為m峰，2H；1.16處為m峰，1H；1.04處為m峰，1H；13C?NMR (100 MHz,CDCl3)，碳原子的依此是147.28、127.30、44.98、38.29、34.40、32.00、26.61、23.49。綜合以上各項數(shù)據(jù)，證明已經(jīng)成功合成雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯化合物1。

在后續(xù)的研究工作中，將雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯化合物作為合成砌磚，利用其自身具有的高反應(yīng)活性的特性，進一步展開一系列的基于其結(jié)構(gòu)中活性烯烴的親電加成反應(yīng)的研究[16]。

3 結(jié) 論

從環(huán)庚烯酮出發(fā)，以乙烯基溴化鎂參與的1,4?共軛加成和分子內(nèi)Wittig反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，以七步反應(yīng)和17%總收率完成了雙環(huán)[4.2.1]?1(8)?壬烯的克級規(guī)模合成。

圖4　化合物1的1H?NMR(CDCl3,400 MHz)和13C?NMR (CDCl3,100 MHz)

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Synthesis of Bicyclo[4.2.1]?1(8)?Nonylene

Zhu Zhu1,Yang Hongzhi2

（1.School of Petrochemical Technology，Liaoning Petrochemical University，F(xiàn)ushun Liaoning 113001，China；2.School of Pharmaceutical Sciences，Tsinghua University，Beijing 100084，China）

According to anti?Bredt rule,if olefin strain (OS) of alkene with double bond in bridgehead is less than 71 kJ/mol,it can be isolated at room temperature.The OS of bicyclo[4.2.1]?1(8)?nonylene is less than 71 kJ/mol,conforming with anti?Bredt rule.A novel synthetic route of gram?scalable bicyclo[4.2.1]?1(8)?nonylene was reported,which was synthesized in seven steps with 17% overall yield,characterized by starting from 2?cycloheptenone using a vinyl magnesium bromide?mediated 1,4?conjugation as addition and an intramolecular Wittig reaction as the key steps.Different from the previous synthesis,the raw materials used in this method are all commercially available,which avoids the synthesis of raw materials themselves and simplifies the synthesis route.In addition,intramolecular Wittig reaction is used as the key reaction to avoid the generation of isomers.It is very challenging to synthesize alkene with double bond in bridgehead because of their high strain energy and instability.However, development of synthetic routes for such compounds is of great significance for further study of their chemical properties and application.

Bicyclo[4.2.1]?1(8)?nonylene； Vinyl magnesium bromide； 1,4?Conjugation addition； Intramolecular Wittig reaction

TE624

A

10.3969/j.issn.1006?396X.2021.04.002

1006?396X（2021）04?0009?05

http://journal.lnpu.edu.cn

2020?04?12

2021?06?10

朱珠(1995?)，女，碩士研究生，從事天然產(chǎn)物全合成以及藥物化學(xué)等研究；E?mail：737007550@qq.com。

楊鴻智(1989?)，女，博士研究生，從事天然產(chǎn)物全合成以及藥物化學(xué)等研究；E?mail：yhz17@mails.tsinghua.edu.cn。

（編輯 閆玉玲）