凌方梅,陸斐楠,王勝難,朱良如

凌方梅,朱良如,華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內科 湖北省武漢市 430022

陸斐楠,締脈生物醫(yī)藥科技(上海)有限公司 上海市 201210

王勝難,上海市普陀區(qū)疾病預防控制中心 上海市 200333

0 引言

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種病因尚未明確的結腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病,最常發(fā)生于青壯年期[1-3],發(fā)病高峰年齡為20-49歲[4],男性略多于女性[5].UC主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀,病程多在4-6 wk以上,也可伴有腸外的組織器官的異常表現(xiàn)及并發(fā)癥[6].嚴重影響患者的日常生活與工作,甚至造成一定心理疾患(如:抑郁癥與焦慮癥)[7].同時,UC也是結直腸癌的癌前病變之一[8].

近些年亞洲UC發(fā)病率呈明顯上升趨勢[9].臺灣2010年UC的患病率與2000年相比增加了5倍多(從2000年患病率為1.436/10萬男性和0.891/10萬女性增長到2010年7.610/10萬男性和4.77/10萬女性)[3].隨著人們生活水平的提高以及環(huán)境因素、飲食結構的改變,近20年來,UC病例數(shù)在內地同樣迅猛增加[10],UC的治療需求也日益引起關注.

UC的治療方案的制定依據(jù)病情輕重和病變部位而異[1,11].輕中度的UC治療以氨基水楊酸制劑為主要藥物,包括柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SASP)與美沙拉嗪,即5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA).“艾迪莎”是愛的發(fā)制藥公司生產的美沙拉嗪緩釋顆粒的商品名,按照我國炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)診斷與治療的共識意見[1-3],用于治療輕中度UC,并積累了一些評估其有效性及安全性的臨床研究證據(jù),但是這些研究普遍樣本量較小,設計尚欠嚴謹,需要有高質量的研究進行分析.基于高質量的隨機對照研究(randomized controlled trials,RCT)的Meta分析是最高級別的循證醫(yī)學證據(jù)之一[12].雖然2017年崔冠敏等曾發(fā)表過艾迪莎治療輕中度UC的有效性和安全性的Meta分析[13],但是存在研究文獻質量較低和異質性分析不詳盡等缺陷.因此,本次Meta分析將用嚴格的循證醫(yī)學方法,系統(tǒng)性分析評價艾迪莎治療中國成人輕、中度UC的有效性及安全性.

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 文獻檢索策略:本次Meta分析基于PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)聲明,檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(SinoMed)、中國知網(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng),英文數(shù)據(jù)庫包括Medline,Embase和the Cochrane Central Register of Controlled Trials.檢索的中文關鍵詞為:(艾迪沙OR艾迪莎OR美沙拉嗪緩釋OR美沙拉秦緩釋)AND潰瘍AND(結腸炎OR結直腸炎),英文關鍵詞為Etiasa.在以上6個文獻數(shù)據(jù)庫同時進行了主題詞檢索.

1.1.2 納入和排除標準:文獻納入標準:(1)研究對象:年齡≥18歲的成年人,國籍為中國,性別和民族不限;(2)研究設計:公開發(fā)表的艾迪莎治療成人診斷為輕中度UC有效性及安全性的RCT.無論是否采用盲法;(3)診斷標準:符合《2007對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》[2]或者《2012我國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[3]的標準;(4)干預措施:試驗組為艾迪莎單藥治療,對照組為SASP或其他單藥治療;(5)結局指標:有效性指標含有緩解率/或有效率,且必須包含有艾迪莎單藥治療組(口服)的有效率或緩解率或安全性評估結果;(6)納入語種限制:中、英文.

文獻排除標準:(1)非原始研究(如述評、綜述、信等);(2)重復研究;(3)樣本量≤5的研究;(4)單純住院病人的研究文獻.

1.2 方法 兩位經過培訓的醫(yī)學文獻篩選人員獨立進行電子數(shù)據(jù)庫檢索以及資料提取,包括第一作者、出版年份、研究設計、樣本量、研究分組、研究對象基本特征(年齡、性別等)、終點指標結果(優(yōu)先保留經過多變量回歸分析校正后的結果)等.而后對全部檢索結果中的題目和摘要進行初篩,以最寬泛的標準對所有可能的相關文獻進一步查看全文,最終按照納入標準納入文獻進入Meta分析.若篩選過程中兩位篩選人員對某文獻討論后仍舊無法確定是否入選,則由第三位篩選員裁定.入選研究存在的偏倚同樣由兩位文獻篩選人員基于Jadad評分獨立進行評估.數(shù)據(jù)提取和質量評估過程中如存在兩位文獻篩選人員無法達成一致之處,則由第三位人員裁定.

1.3 統(tǒng)計分析 本研究的統(tǒng)計分析基于有效性及安全性數(shù)據(jù)集,數(shù)據(jù)集定義如下:(1)有效性數(shù)據(jù)集:包括艾迪莎作為單藥用于對照組或試驗組,且艾迪莎不作為聯(lián)合用藥的基礎藥物同時用于對照組和試驗組的研究;(2)安全性數(shù)據(jù)集:包括艾迪莎作為單藥用于對照組或試驗組的研究.

有效性分析終點為總有效率以及緩解率.其定義符合《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見(2007年 濟南)》[2]、《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年 廣州)》[3]以及《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年 北京)》[1].

臨床有效性評定分為緩解、有效和無效.通過以下公式分別計算艾迪莎組和對照組的總有效率.總有效率=(緩解人數(shù)+有效人數(shù))/治療組總人數(shù)×100%;若文獻中臨床評估總有效率分為治愈、顯效、有效和無效,則總有效率根據(jù)如下公式計算:總有效率=(治愈人數(shù)+顯效人數(shù)+有效人數(shù))/治療組總人數(shù)×100%;臨床緩解率根據(jù)以下公式計算:緩解率=[緩解(治愈)人數(shù)]/治療組總人數(shù)×100%.采用總有效率的風險差(risk difference,RD)即艾迪莎組的總有效率減去對照藥組的總有效率的差值作為有效性評價終點指標1,采用緩解率的RD即艾迪莎組的緩解率減去對照藥組的緩解率的差值作為終點指標.

統(tǒng)計學處理對于每個有效性評價指標,納入文獻的異質性檢驗的統(tǒng)計量為Q,檢驗水準為α=0.1,另一個異質性評價指標為I2=max(0,1-df/Q)×100%.對于每個有效性評價指標,如果該有效性評價指標的異質性檢驗Q的P≥0.10且I2＜50%,則可以假定性推斷:對該有效性評價指標而言,所納入的文獻無明顯的異質性,此時采用固定效應模型進行Meta分析,反之則采用隨機效應模型.為了保證結果的穩(wěn)健性和可靠性,剔除兩組有效性差異特別大的文獻后進行敏感性分析.本研究的統(tǒng)計軟件為R和Stata/SE 8.0,終點評價指標以雙側P＜0.05為統(tǒng)計顯著性的標準.使用漏斗圖以及Egger’s檢驗評估發(fā)表偏倚,檢驗水準為0.10.

2 結果

2.1 文獻檢索結果 本次文獻檢索共從6個數(shù)據(jù)庫獲得了828篇文獻,剔重399篇,剩余429篇按照篩選標準剔除了376篇(具體過程見圖1).在剩余的53篇文獻中按照有效性、安全性分析的要求再個別剔除其余的文獻.對于有效性分析,由于需要可計算的有效性指標,因此排除有效性終點定義不清、無可計算有效率的有效性指標的研究.由于如無對照組則無法進行相對的比較,排除了艾迪莎為單藥治療組、對照組為聯(lián)合治療的RCT.對于安全性分析,無安全性匯總數(shù)據(jù)或無安全性信息的文獻被剔除.最終納入用于有效性分析的文獻9篇,用于安全性分析的文獻24篇.

圖1 Meta分析文獻篩選流程及結果.

2.2 納入研究的基本特征 有效性分析共納入9項2002-2015年之間的RCT,全部在中國進行(表1).研究持續(xù)時間為4-8 wk,所有研究的終點指標均為總有效率,其中有5項研究可另外通過計算得到緩解率.共納入819例UC患者(男/女:462/357),其中艾迪莎組423例(男/女:246/177),對照組396例(男/女:216/180),艾迪莎組平均年齡為29歲-44.4歲,SASP組平均年齡30.3歲-46.5歲.

表1 有效性分析納入文獻的基本特征

安全性分析共納入在2002-2018年之間的24項RCT研究,全部在中國進行(表2).研究分別持續(xù)了1-8 wk.在24項RCT中:6篇描述了艾迪莎與SASP的不良事件(adverse Event,AE)、1篇僅描述了SASP的AE(未具體描述艾迪莎患者的AE)、17篇描述了可用于艾迪莎AE的信息.因此,將23個研究的數(shù)據(jù)用于艾迪莎組AE匯總,共納入946例患者.7項研究用于SASP AE匯總,共納入244例患者.大多數(shù)研究(20/24)的患者在基線具有輕度或中度UC,其余研究(4/24)未描述患者疾病的嚴重度.

表2 安全性分析納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的質量評估 為了評估偏倚的風險,對9篇納入有效性分析的研究進行了Jadad評分.Jadad評分是評估臨床試驗的方法學質量的獨立標準[39],評估條目包括:隨機方法描述、盲態(tài)描述以及研究數(shù)據(jù)是否完整.

有效性分析納入文獻的Jadad評分結果見表3.5篇文獻為3分,4篇文獻為2分.此Meta分析不考慮盲態(tài)描述的結果,因此,分數(shù)≥2的研究均納入了分析.此外,也對評分為2分和3分的研究的有效性分別進行了敏感性分析.

表3 有效性分析納入文獻的Jadad評分

2.4 艾迪莎有效性的Meta分析結果

2.4.1 總有效率:納入的9篇文獻中,療程分別為8 wk(4/9)、7 wk(1/9)、6 wk(1/9)和4 wk(3/9).艾迪莎組的給藥劑量基本在3 g/d,最大為4 g/d,最小為0.9 g/d;對照組給藥劑量基本在2 g-4 g/d.僅有1篇文獻提到病例發(fā)病部位(左半結腸炎53例,全結腸炎37例),但艾迪莎組與對照組病情無顯著性差異.各研究之間異質性顯著(I2=57.2%,P=0.017),因而通過隨機效應模型進行Meta分析.結果顯示艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對照組,有統(tǒng)計學意義(RD=0.18,95%CI:0.10-0.25,P＜0.0001)(圖2).

圖2 通過隨機效應模型進行Meta分析的總有效率.

2.4.2 總緩解率:納入的9篇有效性分析的文獻中,有5篇文獻提供了緩解或治愈人數(shù).這5篇研究之間異質性不顯著(I2=0.0%,P=0.515),因而通過固定效應模型進行Meta分析.結果顯示,艾迪莎組的緩解率明顯優(yōu)于對照組,其差異具有統(tǒng)計學意義(RD=0.20,95%CI:0.12-0.27,P＜0.0001)(圖3).

圖3 通過固定效應模型進行Meta分析的緩解率.

2.4.3 敏感性分析:用敏感性分析評估在不同亞組中有效性受到的影響.敏感性分析剔除了艾迪莎與對照組有效性差異最大(有利于艾迪莎組)的文獻(關麗等,2005),得出更為保守的有效性終點估計.美沙拉嗪被指南推薦用于輕中度UC患者[1-3],因此只對輕中度UC患者的研究進行敏感性分析.此外,基于以上使用Jadad評分對RCT的評價進行敏感性分析,以確定研究的質量是否影響艾迪莎的有效性判斷.

為了達到一個更保守的分析結果,剔除總有效率差值最大的關麗等的文獻后,剩余8篇文獻之間異質性不顯著(I2=22.4%,P=0.251),因而通過固定效應模型進行Meta分析.結果顯示,艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對照組,其差異具有統(tǒng)計學意義(RD=0.13,95%CI:0.08-0.18,P＜0.0001)(圖4).

圖4 通過固定效應模型進行Meta分析的總有效率.

納入有效性分析的9篇文獻中,6篇文獻的患者在基線時UC的嚴重程度為輕中度,2篇文獻為輕中重度,還有1篇未描述基線嚴重程度.對前6篇文獻進行敏感性分析.納入的6篇文獻之間異質性顯著(I2=65.5%,P=0.013),因而通過隨機效應模型進行Meta分析.結果顯示,艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對照組,其差異具有統(tǒng)計學意義(RD=0.17,95%CI:0.06-0.27,P＜0.0001)(圖5).

圖5 輕中度潰瘍性結腸炎患者的敏感性分析.

納入的文獻中,關麗等的文獻總有效率差值大于其余文獻,因而進一步剔除得到更保守的總有效率差值估計.剩余的5篇文獻之間異質性不顯著(I2=0.0%,P=0.564),因而通過固定效應模型進行Meta分析.結果顯示,艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對照組,其差異具有統(tǒng)計學意義(RD=0.10,95%CI:0.04-0.15,P=0.0008)(圖6).

圖6 剔除總有效率差值最大文獻后的輕中度UC患者的敏感性分析.

將文獻按照Jadad評分的不同,在各分數(shù)級別分別對各有效性評估指標進行敏感性分析.9篇文獻中,5篇文獻評為3分,4篇為2分.Jadad評分為3分的5篇文獻中,各研究之間異質性顯著(I2=73.8%,P=0.004),采用隨機效應模型,艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對照組,其差異具有統(tǒng)計學意義(RD=0.18,95%CI:0.07-0.28,P=0.001)(圖7).

圖7 Jadad評分為3分的文獻的敏感性分析.

Jadad評分為2分的4篇文獻中,各研究之間異質性不顯著(I2=0.0%,P=0.509),采用固定效應模型,艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對照組,其差異具有統(tǒng)計學意義(RD=0.19,95%CI:0.10-0.28,P＜0.0001)(圖8).

圖8 Jadad評分為2分的文獻的敏感性分析.

因Jadad評分3分的文獻有一篇導致了各研究之間異質性顯著,因此剔除總有效率差值最大的關麗等的文獻后再進行敏感性分析.Jadad評分3分與2分的各研究之間異質性均不顯著(Jadad評分=2分:I2=0.0%,P=0.509;Jadad評分=3分:I2=33.5%,P=0.211),因而通過固定效應模型進行Meta分析.結果顯示,Jadad評分3分與2分的研究中,艾迪莎組的總有效率均明顯優(yōu)于對照組,其差異具有統(tǒng)計學意義(Jadad=2分:RD=0.19,95%CI:0.10-0.28,P＜0.0001;Jadad=3分:RD=0.11,95%CI:0.06-0.16,P＜0.0001)(圖9).

圖9 剔除總有效率差值最大文獻,再進行Jadad評分3分與2分的文獻的敏感性分析.

綜上所述,艾迪莎的總有效率與緩解率高于其對照組.同時在針對病情為輕中度的UC患者中,以Jadad評分不同的文獻的敏感性分析中,均顯示艾迪莎組的總有效率高于對照組.

2.5 艾迪莎與對照組的安全性匯總結果 不良事件(AE)匯總如下(表4).在納入的23篇文獻中,總共有946名患者接受了艾迪莎治療.其中艾迪莎組發(fā)生率>1%的AE有惡心、未具體分類的胃腸道反應、腹脹和皮疹.

表4 艾迪莎及對照組的不良事件匯總

文獻中肝功能異常出現(xiàn)在3篇艾迪莎與美沙拉嗪栓劑或者與中藥灌腸聯(lián)合治療的文獻中(林冠凱等、趙敏等和鐘楠等的文獻).在文獻中艾迪莎組肝功能異常的發(fā)生率為0.9%,僅有一篇(林冠凱等的文獻)報道在艾迪莎組出現(xiàn)1例肝功能異常的AE,經過對癥治療后轉氨酶恢復正常,其他肝功能異常AE未提供詳細信息.

6項艾迪莎與SASP的RCT中,艾迪莎組發(fā)生率>1%的AE有惡心、皮疹和未具體分類的胃腸道反應(表5).這3種AE在艾迪莎組的發(fā)生率均明顯低于對照組,分別為0.43%、0.87%和2.6%,而對照組的發(fā)生率分別為3.88%、3.88%和8.74%.

表5 艾迪莎組發(fā)生率>1%的不良事件與SASP的RCT中的不良事件匯總

綜上所述,納入安全性分析的研究中,艾迪莎常見的AE主要在胃腸道,如惡心、胃腸道反應和腹脹等,其他觀察到的AE還涉及肝功能異常.發(fā)生率>1%的AE為惡心、未具體分類的胃腸道反應、腹脹和皮疹.艾迪莎與SASP的隨機對照試驗中的AE,艾迪莎組惡心、未具體分類的胃腸道反應、皮疹的發(fā)生率均低于對照組.

2.6 發(fā)表偏倚分析

2.6.1 總有效率:對納入有效性分析的9篇文獻進行了發(fā)表偏倚分析.根據(jù)Egger’s檢驗(t=1.88,P=0.024)和漏斗圖,顯示有一定的發(fā)表偏倚(圖10).

圖10 總有效率差值文獻的發(fā)表偏倚分析.

因9篇文獻里關麗等的文獻的有效率差值較大,因此剔除了此文獻做了敏感性分析,對應此敏感性分析,剔除關麗等的文獻后,對8篇文獻進行發(fā)表偏倚分析.根據(jù)Egger’s檢驗(t=2.90,P=0.027)和漏斗圖,顯示有一定的發(fā)表偏倚(圖11).

圖11 剔除總有效率差值最大文獻的發(fā)表偏倚分析.

2.6.2 緩解率為評估終點:納入有效性分析的9篇文獻中,5篇文獻進行了緩解率分析,對應此分析納入的5篇文獻進行發(fā)表偏倚分析.根據(jù)Egger’s 檢驗(t=-1.299,P=0.285)和漏斗圖,沒有明顯的發(fā)表偏倚(圖12).

圖12 緩解率文獻的發(fā)表偏倚分析.

綜上所述,Egger’s檢驗顯示,9篇用于有效性分析的研究中,存在發(fā)表偏倚而且是顯著的.即使把有效率差值最大的文獻剔除后,發(fā)表偏倚仍然是顯著的.在用于緩解率分析的5篇研究中,發(fā)表偏倚是不顯著的.

3 討論

IBD是一類多種病因引起的、異常免疫介導的腸道慢性及復發(fā)性炎癥,UC和CD是其主要疾病類型.SASP與美沙拉嗪均為一線治療藥物,通過在結腸釋放美沙拉嗪發(fā)揮抗炎功效.但SASP不良事件(adverse event,AE)遠較其他美沙拉嗪制劑多見[1],其不良反應多由磺胺吡啶引發(fā).愛的發(fā)制藥公司開發(fā)的艾迪莎是在中國唯一批準上市的美沙拉嗪緩釋顆粒,由于不含磺胺成分,故其不良反應較SASP少,且在臨床被推薦用于SASP不能耐受的患者.

本Meta研究評價了艾迪莎治療中國輕中度UC患者的有效性和安全性.基于UC的RCT文獻檢索策略和檢索詞初篩獲取429篇文獻,經過篩選最終9篇文獻納入有效性評價,24篇納入安全性評價.有效性分析研究的主要終點指標為總有效率,次要終點指標為緩解率.

有效性分析結果顯示,艾迪莎組的總有效率和緩解率明顯優(yōu)于對照組(SASP).納入的9篇文獻中,艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對照組柳氮磺吡啶組,其差異具有統(tǒng)計學意義(RD=0.18,95%CI:0.10-0.25,P＜0.0001).敏感性分析中剔除有效率RD最大的文獻后,依舊顯示艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對照組(SASP),其差異具有統(tǒng)計學意義(RD=0.13,95%CI:0.08-0.18,P＜0.0001).艾迪莎組的總體緩解率亦明顯優(yōu)于對照組,其差異具有統(tǒng)計學意義(RD=0.20,95%CI:0.12-0.27,P＜0.0001).

納入有效性分析集的9篇文獻中,有3篇文獻雖在總體有效率對比上未顯示統(tǒng)計學差異,但艾迪莎組的緩解率顯著優(yōu)于對照組,顯示出一定的有效性趨勢.分析可能的原因是(1)兩組間有效率差值較小(分別為0.07、0.1及0.09);(2)入選患者相對病情較輕,本研究中在剔除重度UC人群進行進一步分析,顯示對于只包含輕中度UC患者的6篇文獻,艾迪莎組的總有效率明顯優(yōu)于對照組,其差異具有統(tǒng)計學意義(RD=0.17,95%CI:0.06-0.27,P＜0.0001)且差異小于未剔除時,說明基礎病情較輕會減小有效率差異;(3)有效性的評價相對主觀,而緩解率相對客觀.除此以外,樣本量相對較小,會導致均數(shù)點估計變異增大、試驗的總體把握度降低.

納入的9篇有效性分析文獻中,顯示總有效率差異有一定的發(fā)表偏倚,剔除有效率RD最大的文獻后依然顯示有發(fā)表偏倚.但以緩解率差異為有效性分析終點的5篇文獻中,發(fā)表偏倚不顯著.總有效率發(fā)表偏倚較緩解率發(fā)表偏倚顯著,考慮原因為總有效率的結果,無論是從觀察到的臨床表現(xiàn)變化還是腸鏡結果的判評,均存在不同人為主觀判斷不一致的可能性,即總有效率的可重復性沒有緩解率的可重復性好.因此,以緩解率為終點的有效性分析排除了偏倚因素的影響,保證了分析結果的可靠性.

為了更全面描述艾迪莎的安全性特征,除了納入艾迪莎與SASP對照的 RCT以外,還納入了單一評價艾迪莎或SASP安全性的RCT.艾迪莎安全性可評價患者中發(fā)生率>1%的AE有惡心(2.4%,發(fā)生率最高)、未具體分類的胃腸道反應、腹脹和皮疹.6項艾迪莎與SASP對照的RCT中,在艾迪莎組發(fā)生率>1%的AE,即惡心、皮疹和未具體分類的胃腸道反應,在艾迪莎組的發(fā)生率均明顯低于對照組,顯示艾迪莎安全性優(yōu)于SASP.從藥物機理和代謝來看,SASP的不良反應多由血清磺胺吡啶引發(fā),發(fā)生率較高的不良反應包括過敏或消化道反應.艾迪莎由于不含磺胺成分,為緩釋顆粒劑型[40],其大小為普通顆粒的1/2甚至1/3,可更廣泛地分布于腸管,同時可以在腸道中緩慢釋放,持續(xù)達到有效作用濃度,延長作用時間,避免局部過高的濃度,降低藥物在上消化道的吸收,故其不良反應較SASP少,與此Meta分析結論一致.入選研究的艾迪莎劑量在0.9-4 g/d,大多為3-4 g/d,基本在中國說明書推薦的UC急性期(4 g/d)和緩解期(1.5 g/d)的劑量范圍內,目前艾迪莎的臨床使用劑量多見為固定劑量,并沒有嚴格根據(jù)評分區(qū)分急性期和緩解期的不同劑量.尚需大樣本的長期隨訪研究來證明艾迪莎長期維持治療的有效性和安全性.

本研究相對于既往發(fā)表文獻,有明顯改進.崔冠敏等[13]在2017年發(fā)表的分析結果顯示艾迪莎口服治療UC的有效性及安全性好,然而崔冠敏等的研究跟本研究文獻篩選是不同的,納入的研究跟艾迪莎的適應癥不完全一致.本研究納入有效性分析集的文獻質量良好(Jadad評分2-3分,不含盲態(tài)),基于各層面敏感性分析,此次Meta分析結果為穩(wěn)定可靠的.與崔冠敏等比較,此次Meta分析的優(yōu)勢在于:(1)崔冠敏等的Meta分析文獻入選存在評價終點不一致以及評價終點與結論不一致的問題;納入的文獻有的未提及是“隨機研究”;本次Meta分析經過嚴格設計避免了此類問題出現(xiàn);(2)此次Meta文獻篩選有清晰的流程圖總結;(3)評估終點定義明確.同時加入了緩解率作為終點進行分析,顯示的結果更穩(wěn)定可靠;(4)本Meta分析應用了敏感性分析,得到的艾迪莎總有效率優(yōu)于對照組的結論更可靠;(5)崔冠敏等的Meta分析中不良反應總結并沒有區(qū)分AE和不良反應的概念,且沒有按AE的匯總表.此次Meta分析旨在報告文獻中發(fā)現(xiàn)的AE,納入了單組臨床試驗使用艾迪莎的文獻,AE匯總更全面.

但本Meta分析還具有一定的局限性,主要有2個方面:(1)對于安全性結果(如:肝功能異常),文獻中無基線相關的基礎性疾病病史描述、無相關實驗室檢查原始數(shù)據(jù)和相關評價指標,并且缺少停藥后肝功能轉歸的具體信息而且無隨訪信息等.因此,很難評估肝功能異常的AE與艾迪莎的因果關系;(2)由于在期刊中發(fā)表的艾迪莎相關的文獻符合RCT且質量較好的文獻十分有限,故未能全面分析艾迪莎對比其他藥物治療輕中度UC的有效性及安全性.

4 結論

本研究結果顯示,艾迪莎能有效治療中國成人輕中度UC,且優(yōu)于SASP.本研究應用Meta分析,遵循嚴格的研究設計方法,入選了RCT且數(shù)據(jù)可靠的文獻,進行規(guī)范化評估,研究結果為穩(wěn)定可靠的.為國內IBD指南和共識對輕中度患者的治療推薦進一步提供了系統(tǒng)評價依據(jù),也為艾迪莎的臨床應用提供了可靠的有效性和安全性的證據(jù).

文章亮點

實驗背景

潰瘍性結腸炎是一種病因尚未明確的結腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病,嚴重影響患者生活與工作,隨著在我國發(fā)病率的提升,治療需求日益引起關注.

實驗動機

艾迪莎治療輕中度潰瘍性結腸炎的有效性及安全性需要高質量的科學證據(jù)進行評估,既往的Meta分析存在一定缺陷,需采用更加嚴格的循證醫(yī)學方法進行分析.

實驗目標

系統(tǒng)性地分析評價艾迪莎(美沙拉嗪緩釋顆粒)治療中國成人輕中度潰瘍性結腸炎的有效性及安全性.

實驗方法

在國內外常用數(shù)據(jù)庫中檢索文獻,依據(jù)擬定文獻納入標準進行文獻篩選,最終對納入文獻進行異質性檢驗,采用R和Stata/SE 8.0軟件進行Meta分析.

實驗結果

有效性分析結果顯示,艾迪莎組的總有效率和緩解率均明顯優(yōu)于對照組,其差異具有統(tǒng)計學意義.惡心、皮疹和未具體分類的胃腸道反應等不良反應在艾迪莎組的發(fā)生率均明顯低于對照組,顯示艾迪莎安全性更好.

實驗結論

艾迪莎能有效治療中國成人輕中度潰瘍性結腸炎,有效性與安全性均優(yōu)于柳氮磺吡啶.

展望前景

現(xiàn)有文獻中缺乏基礎性疾病病史描述、相關實驗室檢查原始數(shù)據(jù)和相關評價指標,并且缺少停藥后肝功能轉歸的具體信息,很難評估肝功能異常的不良反應與艾迪莎的因果關系.尚需大樣本的長期隨訪研究來證明艾迪莎長期維持治療的有效性和安全性.

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