邊云，林晨，馬泊濤，朱瑜，王智雄，楊甫德

褪黑素作為一種內(nèi)源性生物時相因子,在精神科領(lǐng)域應(yīng)用廣泛,如失眠、晝夜節(jié)律紊亂和情感障礙[1]。情感障礙終生患病率為20.8%[2];大量研究顯示晝夜節(jié)律系統(tǒng)可能參與情感障礙發(fā)病機制，并可以通過光照療法、褪黑素治療以及其他治療晝夜節(jié)律紊亂的療法來控制情感癥狀.然而既往研究[3-4]顯示外源性褪黑素在情感障礙治療中的作用并不一致。鑒于此，本研究使用系統(tǒng)綜述、Meta分析和試驗序貫分析(Trial sequential analysis，TSA)的方法綜合分析外源性褪黑素治療情感障礙的療效，以指導(dǎo)臨床更有效更安全地使用。

1 對象和方法

1.1 對象

文獻檢索使用以下主題詞組合的方法：①"melatonin"或"N-acetyl-5-methoxytryptamine"和②"mood"或"affective disorder"或"affective disorders"或"depression"或"dysthymia"或"seasonal affective disorder"或"mania"或"hypomania"或"rapid cycling"，在PubMed，MEDLINE，Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)，Embase，PsycINFO，CINAHL和www.clinicaltrial.gov中檢索關(guān)于褪黑素對情緒影響的英文文獻。沒有開始日期限制和語言限制。檢索截止時間為2019年12月1日。

使用以下主題詞組合的方法：①“褪黑素”或“褪黑激素”或"N-乙酰-5-甲氧基色胺"和②“情緒”或“情感障礙”或“抑郁”或“惡劣心境”或“季節(jié)性情感障礙”或“躁狂”或“輕躁狂”或“快速循環(huán)”在萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊網(wǎng)中檢索關(guān)于褪黑素對情緒影響的中文文獻。沒有開始日期限制，檢索截止時間為2019年12月1日。語言限制為中文。

文獻納入標準：①研究類型為隨機對照試驗。②研究內(nèi)容為采用褪黑素作為單一用藥或增效策略治療情感障礙，并與安慰劑進行比較。③研究對象為≥18歲診斷為情感障礙，包括躁狂、輕躁狂、抑郁癥、雙相障礙或季節(jié)性情感障礙的患者。④對于具有交叉設(shè)計的試驗，只考慮第一次試驗的結(jié)果。⑤如果同一批被試發(fā)表多篇文章，保留樣本量最大的一篇。

文獻排除標準：①合并其他精神疾病的患者。②同時患有嚴重軀體疾病患者 ③妊娠及哺乳期女性。主要療效指標是：①評估抑郁程度的量表：漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)的變化均值。②評估躁狂程度的量表：楊氏躁狂評定量表(Young mania rating scale，YMRS)的變化均值。③如果這些量表均未使用，則考慮其他標準化評定量表；治療4周后的反應(yīng)是我們關(guān)注的主要療效結(jié)果。次要療效指標是HAMD、YMRS或其他標準化評定量表在治療第6、8、12周、6個月和1年時的變化均值。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究人員分別獨立完成文獻篩選過程，評估數(shù)據(jù)提取的完整性，并確認文獻質(zhì)量評級。設(shè)計并使用結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)提取列表，以確保每項研究的評估一致性。提取的信息包括文獻特征(如主要作者、發(fā)表年份、期刊)、研究對象特征(年齡范圍、背景、診斷)、干預(yù)措施(如劑量范圍、研究藥物的平均劑量)和療效結(jié)果測量方法。數(shù)據(jù)由兩名研究人員獨立提取，如有分歧由雙方協(xié)商一致或由第三方評審員確定。

1.2.2 統(tǒng)計學(xué)方法 使用RevMan 5.3分析數(shù)據(jù)，以Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具[5]作為文獻質(zhì)量評價標準。從納入研究中提取干預(yù)組和對照組各項結(jié)局指標的均數(shù)和標準差，計算標準化均數(shù)差值(Standardized mean difference，SMD)和95%的置信區(qū)間(Confidence interval，CI)；使用倒方差法計算納入研究的權(quán)重。研究之間的異質(zhì)性通過I2統(tǒng)計值來檢驗，當I2<50%時，可認為多個獨立研究之間無異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進行分析；當I2≥50%時，則研究之間存在異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型進行分析。為評估結(jié)果的穩(wěn)健性，應(yīng)用丹麥哥本哈根臨床試驗中心開發(fā)的TSA v0.9Beta在JAVA 1.6環(huán)境下運行，進行TSA。TSA下載地址：www.ctu.dk/tsa；JAVA下載地址：www.java.com。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

文獻檢索產(chǎn)生了2 289篇文章，最后由486名參與者組成的9項研究被納入系統(tǒng)綜述，文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

納入的9篇文獻中用來評估抑郁癥狀的量表有HAMD、漢密爾頓抑郁量表季節(jié)性情感障礙版結(jié)構(gòu)化訪談指南(Structured interview guide for the Hamilton depression rating scale-seasonal affective disorders version，SIGH-SAD)、抑郁自評量表(Self-rating depression scale，SDS)和抑郁癥狀臨床版30項調(diào)查表 (the 30-item inventory of depressive symptomatology-clinical version，IDS-C30)；沒有研究將YMRS作為結(jié)果指標。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具分別從6個項目偏倚風(fēng)險進行評價，其他引起偏倚的因素標記為“其他偏倚”。對每條指標采用“低度偏倚風(fēng)險”(+)、“偏倚風(fēng)險不確定”(？)和“高度偏倚風(fēng)險”(-)進行判定。表2列出了納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果。Lewy 2006、Serfaty 2010和Fava 2012的文獻質(zhì)量較高，各項均為低度偏倚風(fēng)險，其余各項研究均未寫明隨機序列產(chǎn)生和分配隱藏的方法，偏倚風(fēng)險多集中在選擇偏倚。另外，Sherer 1985、Dolberg 1998和Danilenko 2005的研究還存在盲法評價問題和報告偏倚，文獻質(zhì)量較低。

2.4 可合并數(shù)據(jù)的定量分析

在針對抑郁癥和季節(jié)性情感障礙的研究中，有4項研究的共400名患者能夠提取有效數(shù)據(jù)，被納入Meta分析，合并后試驗組224人，對照組176人，異質(zhì)性檢驗的結(jié)果顯示I2=29%，說明不存在明顯異質(zhì)性。褪黑素治療組與安慰劑對照組相比，對抑郁癥和季節(jié)性情感障礙患者抑郁癥狀療效的合并效應(yīng)值為0.29(95%CI：0.09～0.49)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.82，P=0.005)。見表2。

2.5 褪黑素對情緒調(diào)控作用的TSA

TSA納入數(shù)據(jù)同Meta分析，設(shè)置對應(yīng)的參數(shù)值：Ⅰ類錯誤概率α設(shè)定為0.025，Ⅱ類錯誤概率β設(shè)定為0.1，根據(jù)Meta分析結(jié)果估計容許誤差δ(|實驗組總體均值μ1-對照組總體均值μ2|)為0.29，總體標準差σ為0.8，設(shè)置兩組樣本量相等，計算出TSA的期望信息值(Equired information size，RIS)及提供假設(shè)檢驗的界值，進行序貫分析。以相應(yīng)試驗發(fā)生時間的順序作為研究的節(jié)點，將每一個預(yù)納入TSA的新的臨床試驗和已有的數(shù)據(jù)累積后進行一次期中分析，當研究所包含的總樣本量達到RIS，或者假設(shè)檢驗的統(tǒng)計量Z值曲線和TSA界值相交，則提示TSA的統(tǒng)計學(xué)檢驗結(jié)果趨于穩(wěn)定。

在納入第1項研究時，Z值曲線超過了傳統(tǒng)界值(Z=±1.96，P<0.05)；在納入第2項研究時，Z值曲線穿過TSA界值，說明出現(xiàn)假陽性結(jié)果的概率低；在納入第4項研究時，累積樣本量達到RIS(324)。TSA結(jié)果與Meta分析一致，因此可以認為褪黑素治療組與安慰劑對照組相比，能夠顯著改善情感障礙患者的抑郁癥狀,而且結(jié)果穩(wěn)定，證據(jù)可靠。見圖2。

圖2 褪黑素對情緒調(diào)控作用的TSA

3 討論

本研究對褪黑素治療情感障礙患者的療效進行綜合評價，結(jié)果顯示褪黑素組與安慰劑組相比，能夠顯著改善抑郁癥和季節(jié)性情感障礙患者的抑郁癥狀。Meta分析納入的人數(shù)為400人，占總?cè)藬?shù)的82.3%，且納入的研究是9篇研究中質(zhì)量最高及最新的4篇，具有一定代表性。

褪黑素可能通過調(diào)節(jié)生物節(jié)律，改善睡眠質(zhì)量來改善抑郁情緒。睡眠障礙是情感障礙的常見癥狀之一，日間情緒惡化是抑郁癥典型的特征性癥狀，也是與時間相關(guān)的癥狀之一，使人們推測晝夜節(jié)律系統(tǒng)在其發(fā)病機制中起到一定的作用[15]。大量證據(jù)表明，與正常心境狀態(tài)相比，抑郁狀態(tài)下的晝夜節(jié)律更弱，一些研究[16]發(fā)現(xiàn)核心體溫、運動活性、促甲狀腺激素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律幅度降低。有研究[17]顯示褪黑素及其類似物可使抑郁患者的晝夜節(jié)律重新同步，有些可緩解抑郁癥狀。近期的一篇綜述[18]提供了支持褪黑素具有抗抑郁作用的證據(jù)，并提出這些作用與海馬神經(jīng)細胞的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)有關(guān)。Sundberg等[19]進一步探討褪黑素水平與抑郁癥狀嚴重程度的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者睡前唾液褪黑素水平與抑郁癥狀嚴重程度呈負相關(guān)；與褪黑素水平高的患者相比，低褪黑素水平的患者蒙哥馬利抑郁評定量表(MADRS)的自評量表得分較高的概率顯著增加；回歸分析發(fā)現(xiàn)，睡前唾液褪黑素水平對治療反應(yīng)有預(yù)測作用。Carlvalho等[20]發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥氟西汀和度洛西汀能提高抑郁癥患者的6-硫氧基褪黑素水平(褪黑素主要代謝產(chǎn)物);推測抗抑郁治療可能通過單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的作用與褪黑素分泌有關(guān)[21]。

在納入的9篇文獻中，只有一項是針對雙相障礙患者的。這項研究[7]使用雙盲、安慰劑對照的方法將快速循環(huán)型雙相障礙患者隨機分為兩組，褪黑素治療組4例，安慰劑組1例，在穩(wěn)定的原藥物治療基礎(chǔ)上，于晚上10∶00接受褪黑素10 mg或安慰劑口服治療，為期12周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)褪黑素給藥沒有起到積極作用，并且1例患者在褪黑素停藥后出現(xiàn)了睡眠-覺醒周期紊亂。另外，有個案報道[22]超劑量服用褪黑素有誘發(fā)躁狂的風(fēng)險。Naranjo 藥物不良反應(yīng)概率量表[23]總分為5分，表明褪黑素的使用與躁狂發(fā)作存在“很可能”的因果關(guān)系。雙相障礙的病理生理機制是復(fù)雜的、多因素的，尚未被完全了解；既往研究[24]認為褪黑素可能是情感障礙的“狀態(tài)標記”和“特征標記”。Bumb等[25]分析108例抑郁癥和雙相障礙患者腦脊液和血清中褪黑素的水平，發(fā)現(xiàn)在腦脊液中，雙相障礙患者褪黑素水平顯著降低，而抑郁癥患者沒有顯著改變；在血清中，抑郁癥患者褪黑素顯著降低，而雙相障礙患者沒有顯著改變；研究提示雙相障礙和抑郁癥患者存在褪黑素水平的差異性和體液特異性改變，需要探索褪黑素改變的疾病階段依賴性，并從機制上探索特定部位改變的原因。

綜上所述，褪黑素對抑郁癥和季節(jié)性情感障礙患者的抑郁癥狀有治療作用，但對雙相障礙患者躁狂癥狀的作用尚不明確。這項系統(tǒng)分析存在一定局限性，只有9項隨機對照試驗符合入選標準，這限制了樣本代表性、不同診斷亞組的代表性、劑量和結(jié)果的多樣性等等，有待后續(xù)進一步研究來驗證。