王中恒,關(guān)慕楨,王化寧
認(rèn)知功能障礙是抑郁障礙(MDD)患者常見(jiàn)癥狀,緩解期也持續(xù)存在,是MDD患者功能恢復(fù)的關(guān)鍵因素[2]。近年來(lái)已將“認(rèn)知痊愈”作為治療MDD的新目標(biāo)[3]。神經(jīng)電生理和神經(jīng)影像學(xué)研究[4-5]發(fā)現(xiàn),MDD患者認(rèn)知功能障礙不僅與額葉有關(guān),還與枕葉結(jié)構(gòu)和功能異常密切相關(guān);其中枕葉結(jié)構(gòu)變化與枕彎曲有關(guān),枕彎曲是神經(jīng)發(fā)育或解剖結(jié)構(gòu)異常[6];Fullard等[7]提出枕彎曲可以做為MDD易感性和治療有效性的結(jié)構(gòu)性生物標(biāo)記物。MDD患者枕中回功能和結(jié)構(gòu)異常,導(dǎo)致其注意力下降[8]。草酸艾司西酞普蘭為一線抗抑郁藥在臨床中廣泛使用,一般2~4周起效,但對(duì)MDD患者認(rèn)知功能改善作用有限[9]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是一種無(wú)創(chuàng)、安全的神經(jīng)電生理技術(shù);其作用于皮質(zhì)區(qū)可能會(huì)對(duì)病理狀態(tài)下的大腦起到修復(fù)作用,能改善MDD患者的認(rèn)知功能[10]。經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè),本研究將枕葉做為rTMS的靶點(diǎn),探討草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合枕葉rTMS治療對(duì)MDD患者的認(rèn)知功能的影響。
1.1 對(duì)象
患者為2019年1月至9月在本院心身科住院治療的首發(fā)未用藥MDD漢族患者;納入標(biāo)準(zhǔn):①符合美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版(DSM-5)重性抑郁障礙(MDD)診斷標(biāo)準(zhǔn);②漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)(HAMD-17)≥18分;③入組者對(duì)本研究知情同意,并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①?lài)?yán)重軀體疾病;②既往有腦外傷史或腦外科手術(shù)史;③酒精或物質(zhì)濫用史;④曾患有其他精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史。共有38例患者入組,隨機(jī)分為兩組;rTMS真刺激組:20例,男8例,女12例;年齡20~38歲,平均(29.9±8.0)歲;平均受教育(11.4±2.6)年;病程3~10個(gè)月,平均(5.95±2.16)個(gè)月。rTMS偽刺激組:18例,男9例,女9例;年齡21~35歲,平均(27.1±5.0)歲;平均受教育(10.0±4.1)年;病程1~9個(gè)月,平均(4.61±1.91)個(gè)月。兩組年齡、受教育程度和病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
1.2 方法
1.2.1 藥物治療方法 給予兩組患者口服草酸艾司西酞普蘭片治療(商品名:來(lái)士普)10 mg/d;最大劑量可以增加至20 mg/d;療程20 d。
1.2.2 rTMS治療方法 TMS儀為依瑞德磁場(chǎng)刺激儀(MagPro R30,Dantec Medtronic,丹麥,CCY-IA),刺激線圈為100 mm的8字形線圈。靜息運(yùn)動(dòng)閾值(RMT)為對(duì)患者進(jìn)行連續(xù)10個(gè)刺激引出至少5個(gè)>50 μV運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位振幅的最小刺激強(qiáng)度[11]。強(qiáng)度80% MT值,叢內(nèi)頻率50 Hz,叢內(nèi)計(jì)數(shù)3,叢間頻率5 Hz,叢間計(jì)數(shù)10,刺激時(shí)間2 s,間歇時(shí)間8 s,每次40個(gè)治療序列,共計(jì)1 200次刺激。根據(jù)國(guó)際1020系統(tǒng),rTMS治療靶點(diǎn)位于枕部Oz點(diǎn)[12],并與頭皮相切。偽刺激組治療部位、強(qiáng)度、頻率和次數(shù)同真刺激組,但rTMS線圈與枕部垂直,頭部皮膚有同樣的“敲擊樣”感覺(jué),但磁場(chǎng)不進(jìn)入顱骨,無(wú)刺激效果。rTMS治療2次/d,每次6 min 32 s,連續(xù)20 d。
1.2.3 抑郁癥狀評(píng)估 分別于治療前及治療20 d給予HAMD-17評(píng)估臨床癥狀的嚴(yán)重程度;得分越高表示患者的抑郁癥狀越嚴(yán)重。
1.2.4 腦電誘發(fā)電位失匹配負(fù)波(MMN)檢測(cè) 采用日本光電公司生產(chǎn)的MEB-2306腦電誘發(fā)電位儀;參考電極置于鼻尖,接地電極在前額處(FPz),同時(shí)選取水平眼電(HEOG)和垂直眼電(VEOG)4個(gè)電極點(diǎn)記錄眼動(dòng),電極阻抗<5 kΩ,采樣率500 Hz,帶通0.05~100 Hz;根據(jù)國(guó)際1020系統(tǒng),記錄Fz和Cz電極點(diǎn)的EEG。從刺激前100 ms到刺激后400 ms?;€校正選取刺激前100 ms,帶通為0.1~20 Hz。眨眼、頭動(dòng)、電極抖動(dòng)等偽跡先通過(guò)獨(dú)立成分分析(ICA)剔除,然后再將波幅>±75 μV的分段刪去。波幅>±100 μV者視為偽跡在疊加中被自動(dòng)剔除。MMN通過(guò)偏差刺激減去標(biāo)準(zhǔn)刺激的ERP得到。采用經(jīng)典的聽(tīng)覺(jué)Odd ball試驗(yàn)范式,標(biāo)準(zhǔn)刺激純音設(shè)置為500 Hz與80 dB,偏差刺激設(shè)置為2 000 Hz與85 dB,每個(gè)序列中標(biāo)準(zhǔn)刺激的時(shí)長(zhǎng)均為50 ms;偏差刺激的時(shí)長(zhǎng)均為50 ms,標(biāo)準(zhǔn)刺激與偏差刺激比為8∶2。耳機(jī)為Hifiman RE-600,刺激間隔(ISI)為500 ms。前30個(gè)刺激為標(biāo)準(zhǔn)刺激,之后每個(gè)偏差刺激前至少有2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)刺激。正式實(shí)驗(yàn)的前10個(gè)刺激不做處理。
1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選取Fz和Cz 電極點(diǎn)的平均波幅進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析,時(shí)間窗口為100~250 ms。其中刺激類(lèi)型、時(shí)間和電極位置為組內(nèi)變量,兩不同組別為組間變量。統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 25.0。對(duì)于不符合正態(tài)分布Mauchly“球?qū)ΨQ(chēng)”假設(shè)的數(shù)據(jù)通過(guò)Greenhouse-Geisser法進(jìn)行自由度矯正;事后成對(duì)比較采用最小顯著性差異法(LSD),顯著性水平為0.05。
2.1 兩組藥物治療劑量比較
rTMS真、偽刺激組草酸艾司西酞普蘭片劑量分別為(17.00±3.77)mg/d及(15.56±3.79)mg/d,兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.2 治療前后兩組HAMD總分比較
治療前rTMS真、偽刺激組HAMD總分分別為(21.76±4.17)及(19.03±3.45);治療后分別為(13.50±3.86)(14.93±3.01);治療前后兩組間HAMD總分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后兩組HAMD總分明顯低于治療前(P均<0.001)。
2.3 兩組 ERP結(jié)果比較
治療后rTMS真刺激組MMN潛伏期明顯低于治療前及偽刺激組(P均<0.001)。重復(fù)測(cè)量方差分析顯示,MMN潛伏期治療前后時(shí)間主效應(yīng)顯著[F(1,36)=35.024,P<0.001];時(shí)間×組別有交互作用顯著[F(1,36)=27.481,P<0.001]。見(jiàn)表1。
枕葉受損對(duì)抑郁障礙患者的認(rèn)知功能有重要影響[7]。注意功能貫穿于整個(gè)認(rèn)知過(guò)程,包括早期前注意加工及后期警覺(jué)性注意及主動(dòng)注意3個(gè)方面[13]。前注意加工是發(fā)生在注意之前不依賴(lài)于意識(shí)的一種認(rèn)知過(guò)程,它反映了大腦對(duì)刺激的無(wú)意識(shí)的、自動(dòng)的加工[14]。
MMN是研究前注意加工有效的指標(biāo)[15],它是一種由新異刺激引起ERP,由偏差刺激誘發(fā)的腦電波幅減去標(biāo)準(zhǔn)刺激誘發(fā)的腦電波幅,差異波即為MMN,不需要投入或投入較少資源就對(duì)信息作出自動(dòng)化加工[16]。MMN通常出現(xiàn)在刺激后100~250 ms時(shí)間窗內(nèi),根據(jù)頭皮電極分布,額部電極記錄到的MMN幅度最大[17]。黎柱培等[18]發(fā)現(xiàn)MDD患者的MMN潛伏期延長(zhǎng),與健康對(duì)照相比,波幅顯著降低;表明MDD患者對(duì)新異刺激的辨認(rèn)速度減慢。MMN波幅降低已成為MDD等精神類(lèi)疾病的重要臨床指征[19]。
有研究[20]表明MDD患者早期癥狀改善將預(yù)示著將來(lái)能否獲得臨床痊愈;本研究結(jié)果顯示,經(jīng)過(guò)20 d的治療,兩組HAMD總分均顯著下降,且兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;這與以往研究結(jié)果相似,表明草酸艾司西酞普蘭片治療MDD有效;且草酸艾司西酞普蘭片聯(lián)合枕葉rTMS治療對(duì)早期改善MDD癥狀無(wú)明顯作用。
對(duì)治療前后MMN分析發(fā)現(xiàn),治療后真刺激組MMN潛伏期較治療前及偽刺激組明顯縮短;表明枕葉rTMS能夠更快的自動(dòng)化加工新異刺激,改善MDD患者的前注意功能[21]。Zhang等[12]選取左枕葉的視覺(jué)皮質(zhì)(V1)區(qū)為靶點(diǎn)的5 d rTMS治療,顯著改善抑郁障礙患者的臨床癥狀,并且2周內(nèi)還保持較好的療效;功能MRI結(jié)果顯示,患者皮質(zhì)血流灌注增加;任務(wù)態(tài)功能fMRI表明,枕葉與亞屬前扣帶回功能連接增強(qiáng)??梢?jiàn),枕葉rTMS可以改善抑郁障礙患者認(rèn)知功能[22]。
以病例對(duì)照的方法應(yīng)用草酸艾司西酞普蘭片聯(lián)合枕葉rTMS治療首次發(fā)病且未服藥的MDD患者的研究顯示,枕葉rTMS治療沒(méi)有提高M(jìn)DD患者早期抑郁癥狀的改善;但對(duì)患者的前注意功能有明顯的改善作用,從而改善患者的認(rèn)知功能。