向清平，李菲，陳娟，羅靜

成都市第五人民醫(yī)院眼科，成都611130

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致成人失明的主要原因。近年來(lái)，隨著國(guó)民經(jīng)濟(jì)快速增長(zhǎng)，我國(guó)糖尿病的患病率迅速增加，DR的患病率亦不斷上升［1］。根據(jù)DR病程可分為非增殖期和增殖期，非增殖期患者視力通常不受影響，而增殖期患者玻璃體后或視網(wǎng)膜上出現(xiàn)新生血管，引起視網(wǎng)膜褶皺、脫離，最終導(dǎo)致視力下降甚至失明。研究表明，糖代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管新生在DR的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用［2］。β2-糖蛋白Ⅰ（β2-GPⅠ）是一種單鏈血漿糖蛋白，能夠抑制血管新生［3］。和肽素（Copeptin）是精氨酸加壓素原羧基端的一段糖肽，能夠準(zhǔn)確反映內(nèi)源性精氨酸加壓素水平。有研究表明，精氨酸加壓素在維持脂肪代謝、血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用［4］。但目前二者與DR患者視力殘疾的關(guān)系尚不明確。本研究觀察了DR患者血清β2-GPⅠ、Copeptin水平變化，并探討二者與DR視力殘疾的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月—2019年8月成都市第五人民醫(yī)院收治的DR患者152例（297眼）。所有患者符合《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》［6］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DR診斷標(biāo)準(zhǔn)；②近1個(gè)月內(nèi)未使用影響凝血或纖溶功能的藥物；③入院時(shí)單眼最佳矯正視力≥0.02或視野半徑≥5度；④臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除DR外，還存在其他眼部疾病者；②有精神病史者；③合并全身感染性疾病或其他慢性疾病者；④合并嚴(yán)重肝腎功能不全者；⑤合并惡性腫瘤者。DR患者入院2 h內(nèi)接受眼底檢查，根據(jù)眼底檢查結(jié)果分為增殖期組54例（103眼）和非增殖期組98例（194眼）。其中，增殖期組男33例、女21例，年齡41～72（55.25±6.36）歲，BMI 21～29（23.26±2.15）kg/m2，糖尿病病程7～14（10.57±1.61）年；非增殖期組男58例、女40例，年齡42～74（56.21±5.92）歲，BMI 20～27（23.55±2.18）kg/m2，糖尿病病程6～14（10.09±1.53）年。同期選擇成都市第五人民醫(yī)院收治的單純糖尿病患者42例（單純糖尿病組），眼底檢查均未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜微血管病變。其中，男25例、女17例，年齡41～76（55.72±5.87）歲，BMI 19～27（23.28±2.30）kg/m2。三組性別、年齡、BMI具有可比性，增殖期組與非增殖期組糖尿病病程亦具有可比性。本研究經(jīng)成都市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2017-10062），患者或其家屬知情同意并簽屬知情同意書(shū)。

1.2 血清β2-GPⅠ、Copeptin檢測(cè) 所有患者入院24 h內(nèi)采集清晨空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min、離心半徑15 cm，留取上層血清，采用ELISA法檢測(cè)血清β2-GPⅠ、Copeptin。β2-GPⅠ試劑盒購(gòu)自上海瓦蘭生物科技有限公司，Copeptin試劑盒購(gòu)自上?？祈樕锟萍加邢薰?。所有操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.3 視力檢查 DR患者入院后，按照《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》［6］進(jìn)行規(guī)范治療。治療后隨訪1年，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢查裸眼視力，驗(yàn)光后檢查最佳矯正視力，然后采用Octopus900全視野計(jì)檢查視野。根據(jù)WHO《國(guó)家方案中預(yù)防失明的戰(zhàn)略》評(píng)估視力情況，以雙眼最佳矯正視力<0.02或視野半徑<5度定義為視力殘疾。若雙眼視力不同，則以視力較好一眼為準(zhǔn)［7］。根據(jù)視力評(píng)估情況，將DR患者分為視力殘疾者與非視力殘疾者。

1.4 資料收集與分析 收集DR患者基礎(chǔ)臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查資料，基礎(chǔ)臨床資料包括性別、年齡、BMI、糖尿病病程，實(shí)驗(yàn)室檢查資料包括血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）、HOMA-IR指數(shù)以及血清β2-GPⅠ、Copeptin水平。比較視力殘疾者與非視力殘疾者基礎(chǔ)臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查資料。以DR患者是否出現(xiàn)視力殘疾為因變量，以二者基礎(chǔ)臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查資料中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)為自變量，納入多因素Logistic回歸模型，分析DR患者視力殘疾的危險(xiǎn)因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，多樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；兩樣本均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清β2-GPⅠ、Copeptin水平比較 見(jiàn)表1。

表1 三組血清β2-GPⅠ、Copeptin水平比較（±s）

表1 三組血清β2-GPⅠ、Copeptin水平比較（±s）

注：與單純糖尿病組比較，*P<0.05；與非增殖期組比較，#P<0.05。

組別單純糖尿病組非增殖期組增殖期組FP n 42 98 54 β2-GPⅠ（ng/L）0.20±0.03 1.14±0.26*2.02±0.30*#648.914<0.05 Copeptin（pmol/L）12.17±1.20 17.82±2.30*23.29±3.26*#246.258<0.05

2.2 DR患者視力殘疾的危險(xiǎn)因素分析 DR患者治療后隨訪1年，出現(xiàn)視力殘疾33例、非視力殘疾119例。視力殘疾者與非視力殘疾者基礎(chǔ)臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查資料比較見(jiàn)表2、3。

表2 視力殘疾者與非視力殘疾者基礎(chǔ)臨床資料比較

表3 視力殘疾者與非視力殘疾者實(shí)驗(yàn)室檢查資料比較（±s）

表3 視力殘疾者與非視力殘疾者實(shí)驗(yàn)室檢查資料比較（±s）

研究對(duì)象視力殘疾者非視力殘疾者tP n 33 119 TC（mmol/L）4.66±0.87 4.56±0.88 0.579>0.05 TG（mmol/L）1.52±0.41 1.55±0.43 0.358>0.05 HDL-C（mmol/L）1.14±0.36 1.16±0.31 0.316>0.05 LDL-C（mmol/L）2.94±0.48 2.86±0.45 0.891>0.05 FPG（mmol/L）12.10±3.90 9.47±2.33 4.883<0.05 HbA1c（%）12.01±2.33 10.52±1.72 4.048<0.05 HOMA-IR指數(shù)5.51±1.39 3.59±0.57 11.998<0.05 β2-GPⅠ（ng/L）2.17±0.27 1.25±0.35 14.200<0.05 Copeptin（pmol/L）25.22±2.08 18.21±2.42 15.165<0.05

以DR患者是否出現(xiàn)視力殘疾為因變量（是=1，否=0），以視力殘疾者與非視力殘疾者糖尿病病程（≥10年=1，<10年=0）、FPG（連續(xù)變量）、HbA1c（連續(xù)變量）、HOMA-IR指數(shù)（連續(xù)變量）、β2-GPⅠ（連續(xù)變量）、Copeptin（連續(xù)變量）為自變量，納入多因素Logistic回歸模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程、HbA1c、β2-GPⅠ、Copeptin是DR患者視力殘疾的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 DR患者視力殘疾的危險(xiǎn)因素分析結(jié)果

3 討論

DR是長(zhǎng)期高血糖引起視網(wǎng)膜血管炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)持續(xù)加重，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，出現(xiàn)異常新生血管；與正常血管相比，新生血管異常脆弱，易破裂出血進(jìn)入玻璃體，導(dǎo)致視力模糊，而破裂的新生血管可引起瘢痕組織生長(zhǎng)，牽拉視網(wǎng)膜，引起視網(wǎng)膜脫落，最終導(dǎo)致失明。同時(shí)，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)能夠損傷血管內(nèi)皮，引起視網(wǎng)膜持續(xù)供血不足，破壞血—視網(wǎng)膜屏障，增加視力殘疾的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［8］。曹婷怡等［9］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病導(dǎo)致的視力殘疾在各類致視力殘疾病因中居第7位，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，也給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

β2-GPⅠ是一種單鏈血漿糖蛋白，又稱載脂蛋白H，主要由肝臟合成。既往研究發(fā)現(xiàn)，β2-GPⅠ可清除血液中富含陰離子、脂多糖的細(xì)胞碎片，促進(jìn)多種脂質(zhì)代謝，具有維持機(jī)體先天性生理防御的功能［3］。SHI等［10］研究發(fā)現(xiàn)，β2-GPⅠ在大鼠胎盤(pán)組織血管新生中發(fā)揮重要作用，據(jù)此推測(cè)β2-GPⅠ可能與血管新生相關(guān)疾病有關(guān)。葉青等［11］研究證實(shí)，β2-GPⅠ能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及降低基質(zhì)金屬蛋白酶家族表達(dá)，抑制基底膜降解，從而抑制新生血管生成，具有血管保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，增殖期DR患者玻璃體中β2-GPⅠ含量明顯升高，并且其含量升高在DR早期就已出現(xiàn)［12］。本研究結(jié)果顯示，單純糖尿病組、非增殖期組、增殖期組血清β2-GPⅠ水平逐漸升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，視力殘疾者血清β2-GPⅠ水平明顯高于非視力殘疾者，并且β2-GPⅠ是DR患者視力殘疾的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果表明，β2-GPⅠ能夠參與DR的發(fā)生、發(fā)展。目前，DR患者血清β2-GPⅠ水平升高的原因尚不清楚。有研究表明，視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞等凋亡是DR病情進(jìn)展過(guò)程中的早期事件［13］；而β2-GPⅠ是由Ⅰ～Ⅴ五個(gè)補(bǔ)體調(diào)控結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的血漿蛋白質(zhì)，具有補(bǔ)體激活必需的短共有重復(fù)系列，與機(jī)體凋亡細(xì)胞結(jié)合后可激活補(bǔ)體，從而識(shí)別和清除凋亡細(xì)胞［14］。因此，我們推測(cè)DR患者血清β2-GPⅠ水平升高可能與清除凋亡細(xì)胞有關(guān)。

精氨酸加壓素又稱抗利尿激素，主要由下丘腦神經(jīng)元合成，貯存于神經(jīng)垂體中，具有抗利尿、縮血管、加強(qiáng)記憶、參與體溫和免疫調(diào)節(jié)等生理功能［4］。有研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸加壓素與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)［15］，但精氨酸加壓素的半衰期很短，體外檢測(cè)困難。Copeptin為精氨酸加壓素原羧基端的一段糖肽，由39個(gè)氨基酸組成，以游離形式存在于血液中，半衰期長(zhǎng)且穩(wěn)定性高，可間接反應(yīng)精氨酸加壓素活性。有研究報(bào)道，2型糖尿病患者血漿Copeptin水平明顯升高，并發(fā)視網(wǎng)膜病變后其水平進(jìn)一步升高［16］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純糖尿病組、非增殖期組、增殖期組血清Copeptin水平逐漸升高。結(jié)果表明，DR早期血清Copeptin水平就已明顯升高，發(fā)展至增殖期時(shí)其水平進(jìn)一步升高，這可能與DR患者機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，激活了下丘腦—垂體—腎上腺軸，從而刺激下丘腦分泌Copeptin有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，視力殘疾者血清Copeptin水平明顯高于非視力殘疾者，并且Copeptin為DR患者出現(xiàn)視力殘疾的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果表明，Copeptin能夠參與DR的發(fā)生、發(fā)展，這可能是因?yàn)镃opeptin能夠通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮素1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β分泌，上調(diào)視網(wǎng)膜胚胎性纖維連接蛋白表達(dá)，促進(jìn)新生血管生成［17］；Copeptin還能結(jié)合細(xì)胞膜表面特異性受體，抑制Na+-K+-ATPases活性，抑制NO合成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起視網(wǎng)膜血管炎癥反應(yīng)［18］。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程、HbA1c均為DR患者視力殘疾的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這符合DR視力殘疾的發(fā)病過(guò)程，即血糖控制不佳或糖尿病病程延長(zhǎng)，DR患者視力殘疾的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

綜上所述，DR患者血清β2-GPⅠ、Copeptin水平明顯升高，并且出現(xiàn)視力殘疾者血清β2-GPⅠ、Copeptin水平明顯高于未出現(xiàn)視力殘疾者；血清β2-GPⅠ、Copeptin水平是DR患者視力殘疾的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。