麥迪娜·金格斯，鄭碧蕓，尹平

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，武漢 430030)

由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory symptom coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)，對(duì)人類生命健康和全球經(jīng)濟(jì)造成重大損失。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)數(shù)據(jù)顯示，截至2021年6月5日，全球COVID-19患者累計(jì)171 782 908例，死亡3 698 621例[1]。因尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)新型冠狀病毒(簡(jiǎn)稱：新冠病毒)的特效藥物，接種疫苗成為防御COVID-19的重要手段。根據(jù)技術(shù)研發(fā)路線，可將COVID-19疫苗大致分為4大類：①使病毒喪失致病性，但基本呈現(xiàn)其完整形式，包括減毒疫苗、滅活疫苗；②利用病毒遺傳物質(zhì)的核酸類(DNA和mRNA)疫苗；③將抗原基因通過(guò)無(wú)害的病毒載入人體內(nèi)的病毒載體疫苗；④采取基因工程手段制備出病毒的蛋白抗原，包括病毒樣顆粒疫苗、蛋白亞單位疫苗[2]。

目前，全球已有184種疫苗進(jìn)入預(yù)臨床階段，101種進(jìn)入臨床階段，19種疫苗進(jìn)入WHO緊急使用評(píng)估列表[3-4]。其中，科興控股生物技術(shù)有限公司(簡(jiǎn)稱：科興公司)(Sinovac/CoronaVac)、中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司/北京生物制品研究所(簡(jiǎn)稱：國(guó)藥集團(tuán)/北京生物)(Sinopharm /BIBP)、美國(guó)輝瑞制藥有限公司/德國(guó)生物新技術(shù)公司(簡(jiǎn)稱：輝瑞公司/德國(guó)生物公司)(Pfizer/BioNTech)、莫德納公司(Moderna)、阿斯利康制藥有限公司/牛津大學(xué)(AstraZeneca/University of Oxford)、強(qiáng)生公司旗下-楊森公司(Janssen)研制6款疫苗已獲得WHO緊急使用認(rèn)證[5-10]。隨著越來(lái)越多疫苗獲得認(rèn)證，4種類型疫苗的差別成為熱點(diǎn)話題，各種疫苗的有效性和安全性也引起社會(huì)各界的廣泛關(guān)注，但當(dāng)前相關(guān)研究尚不完善。為更好地促進(jìn)疫苗應(yīng)用于臨床以及協(xié)助醫(yī)藥專業(yè)人員開(kāi)展相應(yīng)的安全性監(jiān)察，筆者從滅活疫苗、mRNA疫苗、病毒載體疫苗、蛋白亞單位疫苗等4種疫苗類型出發(fā)，結(jié)合Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)對(duì)緊急使用評(píng)估列表中8款疫苗的有效性和安全性進(jìn)行綜述。

1 滅活疫苗

滅活疫苗采用的疫苗研發(fā)技術(shù)相對(duì)傳統(tǒng)和成熟，通常是選用免疫原性強(qiáng)的病原體，經(jīng)大量培養(yǎng)、理化滅活后制成疫苗，受種者產(chǎn)生以體液免疫為主的免疫反應(yīng)。滅活疫苗具有生產(chǎn)工藝完善、制備周期短、穩(wěn)定性高等特點(diǎn)，其有效性和安全性已得到廣泛認(rèn)可[2，11-12]。

1.1科興公司研制的CoronaVac CoronaVac也稱克爾來(lái)福，是由科興公司研發(fā)的滅活疫苗。其病毒株(CN02菌株)在非洲綠猴的腎細(xì)胞(WHO Vero 10-87 cells)中繁殖，以氫氧化鋁為佐劑(adjuvant)經(jīng)β-丙內(nèi)酯滅活。滅活后的氫氧化鋁復(fù)合物被稀釋在氯化鈉、磷酸鹽緩沖鹽水混合液中，經(jīng)消毒、過(guò)濾等操作后制成疫苗[13]。

1.1.1有效性 自2020年7月21日起，科興公司陸續(xù)在巴西、智利、印度尼西亞和土耳其4個(gè)不同地域的國(guó)家開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究。其中，巴西Ⅲ期臨床試驗(yàn)共入組12 396例受試者，9823例受試者接種兩針疫苗或安慰藥，獲得了253例監(jiān)測(cè)期的有效病例。由此計(jì)算出克爾來(lái)福對(duì)預(yù)防有癥狀的COVID-19保護(hù)效力為50.7%[95%CI(36.0，62.0)%]，對(duì)預(yù)防中度COVID-19的保護(hù)效力為83.7%，對(duì)預(yù)防重癥COVID-19的保護(hù)效力為100%[14]。

在土耳其開(kāi)展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究目標(biāo)人群為高風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)護(hù)人員(K-1)和處于正常風(fēng)險(xiǎn)的一般人群(K-2)，總計(jì)入組7371例受試者，K-1隊(duì)列為918例，K-2隊(duì)列為6453例[15]。據(jù)土耳其衛(wèi)生部稱，在土耳其進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示疫苗預(yù)防有癥狀的COVID-19的保護(hù)效力為83.5%，重癥保護(hù)效力為100%[16]。另外，印度尼西亞國(guó)家藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)指出，根據(jù)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)結(jié)果，克爾來(lái)福預(yù)防有癥狀的COVID-19的保護(hù)效力為63.5%[17]。

在Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究之外，在巴西變異株P(guān).1流行地區(qū)的真實(shí)世界研究結(jié)果顯示[18]，至少接種1劑克爾來(lái)福14 d后對(duì)有癥狀COVID-19的保護(hù)率約為49.6%[95%CI(11.3，71.4)%]，此結(jié)果與科興公司公布的巴西Ⅲ期臨床試驗(yàn)有效率50.7%十分接近。此外，克爾來(lái)福在智利真實(shí)世界研究的整體保護(hù)效力為67%，預(yù)防住院保護(hù)效力為85%，預(yù)防重癥保護(hù)效力為89%，預(yù)防死亡保護(hù)效力為80%[19]。

克爾來(lái)福在不同國(guó)家Ⅲ期臨床試驗(yàn)保護(hù)效力差別巨大，是多方面原因綜合造成的，包括：兩針接種間隔時(shí)間不同導(dǎo)致保護(hù)效力有所差別；變異菌株的存在，使免疫防護(hù)更加困難；受試者存在基礎(chǔ)疾病、年齡分布等差異；各試驗(yàn)中心采取統(tǒng)計(jì)方法不一致等。因此需要科研人員根據(jù)全面的數(shù)據(jù)來(lái)綜合評(píng)判。

1.1.2安全性 巴西Ⅲ期臨床試驗(yàn)大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度至中度，疫苗組不良反應(yīng)發(fā)生率(77.1%)高于安慰藥組(66.4%)[14]。疫苗組最常見(jiàn)的局部不良反應(yīng)為注射部位疼痛(60.3%)、腫脹(5.8%)；最常見(jiàn)的全身不良反應(yīng)為頭痛(48.4%)、疲勞(34.3%)和肌肉疼痛(11.7%)。在研究期間，共出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件67例，嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率為0.5%(67/12 392)，所有嚴(yán)重不良事件均與疫苗接種無(wú)關(guān)。

智利的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，克爾來(lái)福在智利人群中具有良好的安全性[20]。主要不良反應(yīng)是注射部位疼痛，疫苗組發(fā)生率(55.6%)高于安慰藥組(40.0%)。從年齡組看，18～59歲組發(fā)生注射部位疼痛比例(58.4%)略高于>60歲組(32.0%)。而且整個(gè)研究過(guò)程中未發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件。

另外，土耳其真實(shí)世界研究調(diào)查780名醫(yī)護(hù)人員在接種疫苗后4周內(nèi)出現(xiàn)的副作用[21]。結(jié)果顯示，62.5%的人至少經(jīng)歷過(guò)一次不良反應(yīng)，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕微反應(yīng)，大多持續(xù)1～3 d。最常見(jiàn)的局部不良反應(yīng)是注射部位疼痛(41.5%)，常見(jiàn)的全身不良反應(yīng)是疲勞(23.6%)、頭痛(18.7%)、肌肉疼痛(11.2%)和關(guān)節(jié)疼痛(5.9%)。其中，女性醫(yī)護(hù)人員(67.9%)局部及全身不良反應(yīng)的比例略高于男性(51.4%)。而年齡較小、既往感染以及非健康狀態(tài)可能與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

1.2國(guó)藥集團(tuán)研制的滅活疫苗 由國(guó)藥集團(tuán)武漢生物制品研究所(Sinopharm/WIBP)研制的SARS-CoV-2 Vaccine(Vero Cell)，Inactivated (lnCoV)疫苗屬于滅活疫苗，其病毒株(WIV04菌株)最初是從武漢市金銀潭醫(yī)院1例患者菌株中分離得到。將病毒在Vero細(xì)胞系中培養(yǎng)增殖，經(jīng)兩次β-丙內(nèi)酯滅活、濃縮、純化，最后吸附在明礬上混合入無(wú)菌磷酸鹽緩沖液制成疫苗。同樣的，北京生物研制的滅活疫苗也是培養(yǎng)于Vero細(xì)胞再經(jīng)β-丙內(nèi)酯滅活，但其基于的病毒株是19nCOV-CDC-TAN-HB02株(HB02菌株)[22]。

1.2.1有效性 國(guó)藥集團(tuán)在阿聯(lián)酋、巴林、埃及和約旦等國(guó)家進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究。受試者為>18歲人群，且既往沒(méi)有新冠病毒、SARS-CoV(SARS病毒)或中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)感染史。自2020年7月16日共招募40 411例受試者，按照1：1：1比例隨機(jī)分為3組，分別為安慰藥組、武漢生物WIV04組和北京生物HB02組，受試者間隔21 d接受2次肌內(nèi)注射[23]。

截至2020年12月20日，共計(jì)255例確診病例，其中113例在監(jiān)測(cè)期外(第1劑注射后35 d內(nèi))，142例在監(jiān)測(cè)期內(nèi)(第2劑注射14 d后)。在監(jiān)測(cè)期內(nèi)142例確診病例中，95例在安慰藥組，26例在WIV04組，21例在HB02組，由此計(jì)算出WIV04組的保護(hù)效力為72.8%[95%CI(58.1，82.4)%]；HB02組保護(hù)效力為78.1%[95%CI(64.8，86.3)%]。在收集的病例中，僅在安慰藥組出現(xiàn)2例重癥病例，即疫苗組對(duì)于預(yù)防重癥的保護(hù)效力為100%，但由于重癥病例樣本量太小，仍需進(jìn)一步評(píng)估。

1.2.2安全性 國(guó)藥集團(tuán)Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間，受試者需記錄每次接種后7 d內(nèi)的任何不良事件[23]，經(jīng)整理WIV04組有5957例(44.2%)，HB02組5623例(41.7%)，安慰藥組6250例(46.5%)。最常見(jiàn)的不良事件是注射部位疼痛(24.3%，19.4%和27.9%)，其次是頭痛(12.9%，13.1%和12.6%)。大多數(shù)不良事件為輕度(1級(jí)或2級(jí))，無(wú)需特殊治療，短時(shí)間內(nèi)自行好轉(zhuǎn)。

1.3滅活疫苗小結(jié) 滅活疫苗在有效性和安全性上整體表現(xiàn)良好。對(duì)預(yù)防原始病毒株引起的感染，其保護(hù)效力均超過(guò)50%，且不良事件和反應(yīng)大多為輕微反應(yīng)，持續(xù)時(shí)間短，見(jiàn)表1。但滅活工藝仍有一些挑戰(zhàn)存在，如可能出現(xiàn)冠狀病毒疫苗的抗體依賴增強(qiáng)(antibody dependent enhancement，ADE)效應(yīng)，即某些情況下，抗體在病毒感染過(guò)程中發(fā)揮相反的作用——它們協(xié)助病毒進(jìn)入靶細(xì)胞從而使疾病發(fā)病加重，中和抗體水平越低時(shí)感染越嚴(yán)重[2]。當(dāng)前尚無(wú)此相關(guān)不良事件報(bào)道，滅活疫苗是否會(huì)誘發(fā)該效應(yīng)以及應(yīng)對(duì)新冠病毒的長(zhǎng)期保護(hù)效力的表現(xiàn)如何，仍需長(zhǎng)期臨床監(jiān)測(cè)。

表1 滅活疫苗的保護(hù)效力

2 mRNA疫苗

2.1美國(guó)輝瑞公司和德國(guó)生物公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的BNT162b2 BNT162b2屬于mRNA 疫苗，是一種由核苷酸修飾的脂質(zhì)納米粒(lipid nanoparticle，LNP)封裝、能編碼病毒P2突變刺突蛋白(spike protein，PS 2)的疫苗。肌內(nèi)注射后，LNP被細(xì)胞吸收而RNA被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，并被翻譯成編碼的病毒蛋白，誘導(dǎo)宿主對(duì)此產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)[24]。目前，這種疫苗儲(chǔ)存條件相對(duì)嚴(yán)苛，在超低溫冰箱能儲(chǔ)存6個(gè)月，運(yùn)輸時(shí)需要使用能將溫度保持在(-70±10)℃達(dá)10 d的溫控運(yùn)輸工具。

2.1.1有效性 BNT162b2的Ⅲ期臨床試驗(yàn)在全球招募43 448例16歲以上的受試者[25]，按照1：1分為疫苗組(21 720例)和安慰藥組(21 728例)，間隔21 d接種2劑BNT162b2或安慰藥。在36 523例未感染過(guò)COVID-19病毒的受試者中，最終有170例確診為COVID-19病例，其中8例來(lái)自疫苗組，162例來(lái)自安慰藥組，由此計(jì)算出BNT162b2的保護(hù)效力為95.0%[95%CI(90.3，97.6)%]。另外，當(dāng)按年齡分組時(shí)，16～55歲年齡組保護(hù)效力為95.6%[95%CI(89.4，98.6)%]，55歲以上年齡組的保護(hù)效力為93.7%[95%CI(80.6，98.8)%]。

2021年4月1日，輝瑞公司公布44 000例16歲以上受試者接種2劑BNT162b2之后長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的隨訪研究結(jié)果[26]。通過(guò)分析927例感染病例得出BNT162b2接種后6個(gè)月的保護(hù)效力為91.3%，對(duì)預(yù)防重癥保護(hù)效力為100%(美國(guó)疾病預(yù)防控制中心標(biāo)準(zhǔn))或95.3%(美國(guó)食品藥品管理局標(biāo)準(zhǔn))。該結(jié)果說(shuō)明在完整接種2劑后，BNT162b2在至少半年時(shí)間內(nèi)都可以表現(xiàn)出較好的保護(hù)效力。

一項(xiàng)以色列的真實(shí)世界研究結(jié)果顯示[27]，在英國(guó)變異株B.1.17廣泛流行(94.5%)情況下，接種第2劑后7 d或更長(zhǎng)時(shí)間，BNT126b2預(yù)防COVID-19感染的保護(hù)效力為95.3%，與Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果95%十分接近。此外，研究還發(fā)現(xiàn)BNT162b2對(duì)預(yù)防無(wú)癥狀感染的保護(hù)效力為91.5%，對(duì)預(yù)防住院保護(hù)效力為97.2%，預(yù)防重癥保護(hù)效力97.5%，預(yù)防死亡保護(hù)效力為96.7%。隨著接種率的提高，COVID-19發(fā)生率在以色列呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。

2.1.2安全性 BNT162b2的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，受試者在接種疫苗后普遍出現(xiàn)接種部位局部反應(yīng)和全身性癥狀[25]，其中大多數(shù)是輕至中度癥狀，屬于正常免疫原性反應(yīng)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為注射部位疼痛(84.1%)、疲勞(62.9%)、頭痛(55.1%)、肌肉疼痛(38.3%)，寒戰(zhàn)(31.9%)、關(guān)節(jié)痛(23.6%)、發(fā)熱(14.2%)。美國(guó)食品藥品管理局針對(duì)BNT162b2的評(píng)估文件中顯示[28]，疫苗的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率介于0.0%～4.6%，接種第2劑后發(fā)生頻率高于第1劑后；且年齡<55歲受試者發(fā)生率(≤4.6%)高于年齡>55歲受試者(≤2.8%)。全部入組43 448例受試者中共有6例死亡，其中疫苗組2例，安慰藥組4例，均被證實(shí)與試驗(yàn)無(wú)關(guān)。此外，可能有關(guān)的嚴(yán)重不良事件還包括：64例疫苗接種者和6例安慰藥接種者發(fā)生了注射部位對(duì)側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，平均持續(xù)時(shí)間約為10 d；4例疫苗接種者發(fā)生了貝爾氏麻痹癥。最終經(jīng)過(guò)美國(guó)食品藥品管理局的評(píng)定，與BNT162b2接種有關(guān)的嚴(yán)重不良事件有2種，分別是肩部損傷和淋巴結(jié)腫大。

2.2莫德納公司研制的 mRNA-1273 mRNA-1273由莫德納公司和美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID)的疫苗研究中心聯(lián)合開(kāi)發(fā)。它是由LNP封裝的mRNA疫苗，所包含的合成mRNA(單鏈，5'-capped)可以編碼SARS-CoV-2的刺突蛋白(spike protein)。成品呈現(xiàn)為冷凍懸浮液的形式，溫度-25～-15 ℃。

2.2.1有效性 mRNA-1273的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究入組30 420例受試者。該試驗(yàn)按照1：1隨機(jī)分組將受試者分為疫苗組及安慰藥組，間隔28 d進(jìn)行接種，最終有196例感染，疫苗組11例感染，安慰藥組185例感染[29]。由此計(jì)算出疫苗保護(hù)效力為94.1%[95%CI(89.3，96.8)%]，在18～65歲人群中保護(hù)效力為95.6%，65歲以上人群保護(hù)效力為86.4%。此外，30例受試者感染為重癥病例，都在安慰藥組，即疫苗預(yù)防重癥的保護(hù)效力為100%。

2.2.2安全性 與美國(guó)輝瑞公司和德國(guó)生物公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的BNT162b2相比，mRNA-1273接種后局部不良反應(yīng)和全身性反應(yīng)發(fā)生頻率較高，但多數(shù)為輕至中度[29]。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是注射部位疼痛(91.6%)、疲勞(68.5%)、頭痛(63.0%)、肌肉疼痛(59.6%)、關(guān)節(jié)疼痛(44.8%)和寒戰(zhàn)(43.4%)。此外，在臨床關(guān)注的不良事件中，疫苗組與安慰藥組分別有173例受試者(1.14%)和95例受試者(0.63%)出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大；同時(shí)，在試驗(yàn)隨訪期，發(fā)生貝爾氏麻痹癥4例，其中疫苗組3例，安慰藥組1例。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率介于0.2%～9.7%，第2劑之后發(fā)生率更高，在65歲以上人群中相對(duì)較低。截至2020年12月3日，受試者死亡13例，其中疫苗組6例，安慰藥組7例。

表2 mRNA疫苗的保護(hù)效力

3 腺病毒載體疫苗

阿斯利康公司/牛津大學(xué)(AstraZeneca/University of Oxford)、強(qiáng)生公司旗下-楊森公司(Janssen)開(kāi)展的是腺病毒載體疫苗的制備。根據(jù)是否具有復(fù)制能力，作為載體的腺病毒可分為復(fù)制型腺病毒(replication competent adenoviruses，RCAd)和復(fù)制缺陷型腺病毒(replication defective adenoviruses，RDAd)。兩家公司都采用復(fù)制缺陷型腺病毒載體，它保留腺病毒的感染力及完整結(jié)構(gòu)，但自我復(fù)制能力喪失，更為安全[31]。疫苗制備原理是利用基因工程技術(shù)將保護(hù)性抗原基因插入無(wú)毒害的腺病毒載體中，轉(zhuǎn)染細(xì)胞后獲得重組病毒，從而使機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。

3.1阿斯利康公司研制的 AZD1222 阿斯利康公司研制的新冠病毒疫苗也稱為ChAdOx1-S(重組)，是一種重組復(fù)制缺陷型黑猩猩腺病毒載體疫苗，由阿斯利康公司和英國(guó)牛津大學(xué)聯(lián)合開(kāi)發(fā)。AZD1222屬于單價(jià)疫苗，其腺病毒載體ChAdOx1編碼了SARS-CoV-2表面的S糖蛋白。

3.1.1有效性 2021年3月25日，阿斯利康公司官方網(wǎng)站公布了涉及美國(guó)、秘魯和智利的多中心隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果[32]。研究招募32 449例受試者，按照2：1的比例隨機(jī)分為AZD1222疫苗組和安慰藥組，間隔4周進(jìn)行兩次給藥。最終分析結(jié)果顯示，疫苗功效在不同種族和年齡的受試者間均保持一致，對(duì)有癥狀COVID-19保護(hù)效力為76%，對(duì)重癥COVID-19保護(hù)效力為100%，對(duì)>65歲受試者發(fā)生有癥狀COVID-19保護(hù)效力為85%[32]。此外，牛津大學(xué)還開(kāi)展對(duì)英國(guó)變異株B.1.1.7的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)AZD1222對(duì)非B.1.1.7株的保護(hù)效力為81.5%；對(duì)B.1.1.7株的保護(hù)效力為70.4%[33]。目前為止，阿斯利康公司關(guān)于AZD1222的III臨床試驗(yàn)研究?jī)H公布了中期分析結(jié)果，其整體保護(hù)效力還需要科研人員整合多中心的數(shù)據(jù)得出最終結(jié)論。

3.1.2安全性 在獲得歐盟緊急許可使用證后，阿斯利康公司研制的COVID-19疫苗AZD1222被指出具有潛在導(dǎo)致血栓和血小板減少風(fēng)險(xiǎn)，引起巨大社會(huì)反響。SCHULTZ等[34]報(bào)道，在挪威接種AZD1222的13萬(wàn)例接種者中，5例在接種第1劑7～10 d后出現(xiàn)血栓形成情況。5例患者均為32～54歲醫(yī)護(hù)人員，接種后出現(xiàn)血小板因子4-陰離子復(fù)合物(PF4-polynion)抗體，通常該現(xiàn)象發(fā)生于注射肝素后，而5例患者先前均未接受過(guò)肝素治療。GREINACHER等[35]報(bào)道德國(guó)有11例患者在AZD12225接種16 d后出現(xiàn)血栓事件，包括腦靜脈血栓、內(nèi)臟靜脈血栓、肺栓塞、其他血栓等；最終11例患者中死亡6例，彌漫性血管內(nèi)凝血5例。SCULLY等[36]也報(bào)道英國(guó)有23例接種第1劑AZD1222的6～24 d后出現(xiàn)血栓形成和血小板減少的情況。隨著相關(guān)事件持續(xù)報(bào)道，有研究者建議將這類情況稱為疫苗相關(guān)免疫性血栓性血小板減少癥[34]，這也提示著該載體疫苗可能引起十分罕見(jiàn)的特殊自身抗體產(chǎn)生和血栓發(fā)生。

3.2.1有效性 強(qiáng)生公司研制的疫苗Ad26.COV2.S的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究于2020年9月21日開(kāi)始入組，按照1：1將受試者分為單劑量疫苗組和安慰藥組，39 321例受試者接種Ad26.COV2.S或安慰藥[38]。數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，Ad26.COV.S在接種14 d后預(yù)防中重度COVID-19保護(hù)效力為66.9%[95%CI(59.0，73.4)%]，接種28d后保護(hù)效力為66.1%[95%CI(55.0，74.8)%]。對(duì)于危重癥COVID-19病例，Ad26.COV2.S保護(hù)效力更好，接種14 d后保護(hù)效力為76.7%[95%CI(54.6，89.1)%]，接種28 d后保護(hù)效力為85.4%[95%CI(54.2，95.9)%]。即使是對(duì)于南非變異株B.1.135，Ad26.COV2.S在接種后的14 d和28 d后對(duì)中重度COVID-19保護(hù)效力仍達(dá)到52.0%和64.9%；對(duì)危重癥COVID-19保護(hù)效力分別達(dá)到73.1%和81.7%。以上數(shù)據(jù)充分顯示出Ad26.COV2.S有效性良好，尤其是對(duì)于危重癥COVID-19呈現(xiàn)出更出色的保護(hù)效力。

3.2.2安全性 Ad26.COV2.S的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Ad26.COV2.S組不良反應(yīng)率較安慰藥組高，普遍為輕、中度反應(yīng)，且持續(xù)時(shí)間較為短暫[38]。最常見(jiàn)的局部不良反應(yīng)是注射部位疼痛(48.6%)，常見(jiàn)的全身不良反應(yīng)分別是頭痛(38.9%)、疲勞(38.2%)、肌肉疼痛(33.2%)和惡心(14.2%)。除去COVID-19相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，疫苗組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為0.4%(83/21 895)，安慰藥組為0.4%(96/21 888)。

值得注意的是，靜脈血栓栓塞事件發(fā)生頻率在兩組之間不均衡(疫苗組11例和安慰藥組3例)，其原因尚未知，但大多數(shù)受試者都有潛在基礎(chǔ)疾病和可能致血栓的危險(xiǎn)因素[38]。美國(guó)內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心報(bào)道了1例48歲白人女性接種強(qiáng)生Ad26.COV2.S的 14 d后發(fā)生相關(guān)血小板減少性血栓[39]，其腹部和骨盆CT顯示廣泛的內(nèi)臟靜脈血栓形成，頭顱CT顯示腦靜脈竇血栓形成并累及右側(cè)橫竇和直竇，患者PF4-poluanion抗體顯示強(qiáng)陽(yáng)性。此外，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心也公布12例接種強(qiáng)生公司研制的Ad26.COV2.S后腦靜脈竇血栓形成血小板減少病例[40]。12例患者均為女性，年齡19～60歲，7例患者至少有1項(xiàng)腦靜脈竇血栓形成血小板減少危險(xiǎn)因素。所有患者接種Ad26.COV2.S后6～15 d出現(xiàn)癥狀，11例患者表現(xiàn)出頭痛，1例患者最初表現(xiàn)為背痛，隨后發(fā)展為頭痛；12例患者中，7例發(fā)生顱內(nèi)出血，8例發(fā)生非CVST血栓形成；所有患者均未接受過(guò)肝素治療，但11例患者肝素-血小板因子4(PF4)抗體陽(yáng)性。截至2021年4月21日，3例患者死亡。上述報(bào)道提示Ad26.COV2.S與腦靜脈竇血栓形成血小板減少之間存在潛在關(guān)系，需要開(kāi)展進(jìn)一步調(diào)查。

此外，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，疫苗組報(bào)道3例死亡，均與試驗(yàn)無(wú)關(guān)；安慰藥組報(bào)道16例死亡，5例與COVID-19相關(guān)，11例與試驗(yàn)無(wú)關(guān)。

3.3Gamaleya公司研制的Sputnik V 由俄羅斯Gamaleya公司(The Gamaleya National Center)開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的COVID-19疫苗，被命名為“人造衛(wèi)星5號(hào)”(Sputnik V)，這也是世界上第一顆人造衛(wèi)星的名字。Sputnik V是一款以普通感冒病毒為原型的“異源啟動(dòng)-增強(qiáng)”(heterologous prime-boost)疫苗，第1劑和第2劑選用2種不同的腺病毒載體(rAd26和rAd5)，間隔21 d分別注射。若使用相同的腺病毒進(jìn)行2劑注射可能導(dǎo)致人體對(duì)載體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，并在第2劑注射時(shí)摧毀載體，而2個(gè)不同的腺病毒載體減少了這種可能性。因此，異源啟動(dòng)-加強(qiáng)免疫(heterologous prime-boost immunization)方案被認(rèn)為是一種可能從現(xiàn)有疫苗中獲取更大反應(yīng)的方法[41]。

3.3.1有效性 Sputnik V的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究于2020年9月7日—11月24日招募受試者21 977例，按照3：1的比例分為Sputnik V疫苗組(n=16 501)和安慰藥組(n=5476)。受試者間隔21 d接種2劑Sputnik V或安慰藥，在接種第1劑21 d后受試者數(shù)據(jù)用于評(píng)估疫苗防護(hù)能力[42]。最終19 866例接種2劑疫苗或安慰藥的受試者被納入分析，結(jié)果顯示，共有78例受試者感染COVID-19，其中Sputnik V疫苗組(n=14 969)16例，安慰藥組(n=4902)62例，由此得出Sputnik V保護(hù)效力為91.4%；20例中重度COVID-19患者均來(lái)自安慰藥組，意味著Sputnik V預(yù)防中重度COVID-19的保護(hù)效力為100%。進(jìn)行年齡分層分析后顯示，Sputnik V在>60歲老年人中保護(hù)效力達(dá)到91.8%。

3.3.2安全性 與阿斯利康公司、強(qiáng)生公司研制的疫苗比較，Sputnik V在安全性方面表現(xiàn)更為出色。Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明該疫苗整體安全性良好，目前尚無(wú)血栓等嚴(yán)重不良事件的報(bào)告，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是流行性感冒(流感)樣癥狀和注射部位疼痛。研究期間出現(xiàn)受試者死亡4例(其中疫苗組3例，安慰藥組1例)，經(jīng)評(píng)定也均與疫苗接種無(wú)關(guān)[42]。

3.4腺病毒載體疫苗小結(jié) 病毒作為外來(lái)物質(zhì)本身就可以激發(fā)免疫反應(yīng)，故采用腺病毒作為載體的疫苗無(wú)需添加佐劑即可誘發(fā)特異性免疫和細(xì)胞免疫。此類型疫苗具有反應(yīng)免疫力強(qiáng)、接種方便等優(yōu)點(diǎn)，能夠有效降低感染后出現(xiàn)癥狀的概率，同時(shí)也能大幅度降低重癥率和死亡率。當(dāng)前，引發(fā)各界熱議的血栓事件，一旦出現(xiàn)便可能危及生命，但其屬于罕見(jiàn)嚴(yán)重不良事件，發(fā)生的可能性較低。且相比其他疫苗，腺病毒疫苗價(jià)格實(shí)惠、存儲(chǔ)方便，選擇該類疫苗對(duì)于多數(shù)第三世界國(guó)家而言往往收益大于風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)表3。

表3 腺病毒載體疫苗的保護(hù)效力

4 蛋白亞單位疫苗

蛋白亞單位疫苗是通過(guò)基因工程手段，將所研究病毒的目的抗原基因構(gòu)建在某種表達(dá)載體上。構(gòu)建完成的表達(dá)蛋白載體被轉(zhuǎn)化到酵母、細(xì)菌、昆蟲(chóng)細(xì)胞、哺乳動(dòng)物中，在一定誘導(dǎo)條件下表達(dá)出大量的抗原蛋白，蛋白純化后便可進(jìn)行相應(yīng)的疫苗制備[2]。

4.1美國(guó)生物技術(shù)公司Novavax研制的NVX-CoV2373 NVX-CoV2373是一種重組刺突蛋白(S蛋白)納米顆粒疫苗。該疫苗改造了S蛋白的S1與S2段基因序列，利用重組納米顆粒技術(shù)生成與新冠病毒S蛋白結(jié)構(gòu)相近但不具有復(fù)制力的抗原蛋白，同時(shí)含有 Novavax專有基于皂苷的Matrix-MTM佐劑。

4.1.1有效性 NVX-CoV2373在英國(guó)開(kāi)展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)共招募超過(guò)15 000例19～84歲受試者，其中有27%受試者年齡≥65歲[43]。研究結(jié)果顯示：在完成2劑接種7 d后，共有106例經(jīng)聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)確診為陽(yáng)性(疫苗組10例，安慰藥組96例)。經(jīng)分析，NVX-CoV2373疫苗對(duì)于野生型SAR-CoV-2的保護(hù)效力為96.4%[95%CI(73.8，99.5)%]；對(duì)于英國(guó)變異株B.1.1.7的保護(hù)效力為86.3%[95%CI(71.3，93.5)%]；對(duì)于重癥的保護(hù)效力為100%。綜合而言該疫苗整體保護(hù)效力為89.7%[95%CI(71.8，93.5)%]；接種第1劑14 d后的整體保護(hù)效力為83.4%[95%CI(73.6，89.5)%]。

除了開(kāi)展關(guān)于英國(guó)變異株的臨床試驗(yàn)研究，Novavax還在南非開(kāi)展一項(xiàng)較小規(guī)模的南非變異株的Ⅱb期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)特別納入人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者，隊(duì)列1為2665例健康成年受試者，隊(duì)列2為240例HIV感染患者，主要測(cè)試在南非變異株B.1.351廣泛流行的情況下NVX-CoV2373的保護(hù)效力[43]。對(duì)NVX-CoV2373疫苗效力的分析結(jié)果顯示，疫苗組51例PCR檢測(cè)確診陽(yáng)性，安慰藥組96例陽(yáng)性，NVX-CoV2373針對(duì)南非變異株B.1.351總體保護(hù)效力為48.6%[95%CI(28.4，63.1)%]；接種第1劑14 d后的整體保護(hù)效力為42.7%[95%CI(28.4，63.1)%]；經(jīng)分層分析，NVX-CoV2373對(duì)HIV陰性隊(duì)列人群的保護(hù)效力為55.4%[95%CI(35.9，68.9)%]。

4.1.2安全性 英國(guó)和南非臨床試驗(yàn)中，NVX-CoV2373表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性，不良事件較少，以注射部分疼痛和壓痛最常見(jiàn)，持續(xù)時(shí)間均較短。但該臨床試驗(yàn)研究?jī)H為短期隨訪結(jié)果，長(zhǎng)期安全性還需研究人員進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)。

4.2蛋白亞單位疫苗小結(jié) 蛋白亞單位疫苗依靠具有快速繁殖能力的細(xì)菌、酵母等生物載體作為蛋白抗原“生產(chǎn)基地”，產(chǎn)能高，適于快速的商業(yè)生產(chǎn)[2]。它使用的僅是病毒蛋白的部分片段，故其安全性也較高，有很大的商業(yè)開(kāi)發(fā)空間。就目前國(guó)際上新型冠狀病毒疫苗的研發(fā)上市速度而言，NVX-CoV2373處在相對(duì)落后的位置，但該疫苗對(duì)病毒原始毒株保護(hù)效力高達(dá)96.4%，對(duì)變異株的保護(hù)效力表現(xiàn)得也很出色，其有效性和安全性被廣泛期待。見(jiàn)表4。

表4 新型冠狀病毒疫苗的安全性

5 結(jié)束語(yǔ)

Ⅲ期臨床試驗(yàn)為疫苗的有效性及安全性評(píng)價(jià)給出初步結(jié)論，本文中8款疫苗保護(hù)效力均高于WHO給定的50%保護(hù)效力要求，且不良反應(yīng)表現(xiàn)多是輕至中度，在3～5 d內(nèi)均可自行緩解。而真實(shí)世界研究的納入，則將這份答案進(jìn)一步完善。來(lái)自真實(shí)世界的數(shù)據(jù)其研究對(duì)象往往采用較少的排除條件，納入人群的代表性和研究結(jié)果的外部真實(shí)性相對(duì)更好，它為疫苗評(píng)估提供了更全面的信息，包括保護(hù)接種者的效力、安全性及對(duì)變異株的保護(hù)效力等。盡管如此，鑒于新冠病毒疫苗信息具有高度動(dòng)態(tài)性，相關(guān)研究進(jìn)展還需跟進(jìn)。同時(shí)，在多重因素的影響下，新冠病毒不斷產(chǎn)生新的變異株，也要求科研人員針對(duì)變異株開(kāi)展更全面的研究，驗(yàn)證疫苗保護(hù)效力。

綜合而言，8款新冠病毒疫苗均有其優(yōu)勢(shì)和局限性。但不管選擇哪一款疫苗，完整的疫苗接種會(huì)在一定程度上預(yù)防新冠病毒的感染，大大降低病毒在人群之間的傳播概率。由于不存在100%有效的疫苗，接種疫苗并不意味著完全免于感染，人們不應(yīng)該忽視疫苗接種以外的公共衛(wèi)生措施。