秦璐，徐倩，胡超，王安莉，羅愛靜★

(1.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，湖南 長沙 410013；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南 長沙 410013；3.中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，湖南 長沙 410013；4.中南大學(xué)大數(shù)據(jù)研究院，湖南 長沙 410083；5.醫(yī)學(xué)信息研究湖南省普通高等學(xué)校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（中南大學(xué)），湖南 長沙 410013；6.移動醫(yī)療教育部-中國移動聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，湖南 長沙 410013)

0 引言

在診斷和治療環(huán)節(jié)中，藥物信息是一個重要要素。藥物研究不斷創(chuàng)新，新藥的種類不斷增多，藥物相互作用復(fù)雜。規(guī)模急速增長和內(nèi)容紛繁復(fù)雜的藥物信息需要信息領(lǐng)域的專業(yè)人員對其進(jìn)行收集、存儲、處理、分析等，進(jìn)而從不同層次反映藥物與不同實(shí)體間的相互關(guān)系。因此，對藥物信息進(jìn)行知識表示顯得尤為重要。

本體（ontology）作為一種語義網(wǎng)技術(shù)，常用三元組表示兩實(shí)體間的關(guān)系[1]，可用于對特定領(lǐng)域中的概念及其相互關(guān)系進(jìn)行形式化、規(guī)范化的描述[2-3]，其明確性、共享性、形式化、重用性等特點(diǎn)，有利于知識推理[4]、提高異構(gòu)系統(tǒng)互操作性[5]等，因而被廣泛用于醫(yī)療領(lǐng)域的知識表示。

因此，本文擬基于本體的思想和方法構(gòu)建符合中國應(yīng)用場景的化學(xué)藥物信息的知識表示模型，通過引入藥物不良反應(yīng)發(fā)生的頻率，藥物間的相互作用和配伍禁忌的詳細(xì)關(guān)系，對患者群體進(jìn)行劃分等，較為細(xì)致地揭示了語義關(guān)系，用以支持藥物數(shù)據(jù)的管理和整合。

1 研究現(xiàn)狀

目前，國外已有許多藥物知識表示研究成果。美國國家醫(yī)學(xué)圖書館 (National Library of Medicine,NLM) 構(gòu)建的統(tǒng)一醫(yī)學(xué)語言系統(tǒng)(Unified Medical Language System,UMLS) 是一組文件和軟件，匯集了許多衛(wèi)生和生物醫(yī)學(xué)詞匯及標(biāo)準(zhǔn)[6]；臨床藥物本體RxNorm，通過品牌名稱、成分、劑型、劑量對通用藥品和品牌藥品進(jìn)行規(guī)范化表示，支持藥物術(shù)語和藥學(xué)知識庫系統(tǒng)之間的語義互操作，使得醫(yī)院、藥店等通過計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能夠高效、明確地傳遞與藥物有關(guān)的信息[7]?！端幬镒杂冕t(yī)學(xué)術(shù)語詞典》(MedDRA)是ICH 提供的一個單一的標(biāo)準(zhǔn)化國際醫(yī)學(xué)術(shù)語，用于在醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)周期(從臨床試驗(yàn)到上市后)的所有階段中，對與人類使用的藥品有關(guān)的數(shù)據(jù)（如：注冊、文檔和安全等）的監(jiān)管交流和評估[8]。DrugBank 從各個生物醫(yī)學(xué)和制藥數(shù)據(jù)庫匯總了藥物的化學(xué)、藥理學(xué)、制藥藥物數(shù)據(jù)、藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)等信息，其廣泛的藥物和藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)使許多現(xiàn)有藥物的發(fā)現(xiàn)和重新利用成為可能，以治療罕見和新發(fā)現(xiàn)的疾病[9]。SIDER(Side Effect Resource)是從藥物包裝說明書中挖掘與上市藥物不良反應(yīng)相關(guān)的數(shù)據(jù)，包括藥物適應(yīng)證、不良反應(yīng)發(fā)生頻率、不良反應(yīng)分類和藥物-靶標(biāo)關(guān)系的鏈接方面的數(shù)據(jù)[10]。國內(nèi)常以字典形式的藥物知識表示如：《中國藥典》[11]《中國藥典臨床用藥須知》[12]《中國藥學(xué)大辭典》[13]《當(dāng)代藥品商品名與別名辭典》[14]等。

隨著對本體研究的不斷深入，國內(nèi)外學(xué)者從不同針對點(diǎn)和側(cè)重點(diǎn)豐富了對藥物知識表示模型的研究。Liang C 等[15]、沈柳等[16]、康宏宇等[17]從基因組學(xué)或藥理學(xué)的角度對藥物知識進(jìn)行表示，揭示了藥物作用的內(nèi)在機(jī)制；Grando A 等[18]、李梅等[3]、林鑫等[5]通過本體的方法對藥物不良反應(yīng)信息進(jìn)行整合分析，從而減少藥物不良事件的發(fā)生；Chen RC等[19]、Chen SM 等[20]、Wang M 等[21]通過對疾病、藥物、患者及其相關(guān)概念和關(guān)系的拓展對藥物知識模型進(jìn)行構(gòu)建，實(shí)現(xiàn)了安全用藥推薦。

2 藥物本體構(gòu)建過程

本體已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，常見的構(gòu)建方法有七步法、骨架法、METHONTOLOGY 法、企業(yè)建模法等方法[22]。綜合分析已有的藥物領(lǐng)域本體構(gòu)建思路，本文主要借鑒了斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院開發(fā)的七步法，并利用protégé 工具構(gòu)建化學(xué)藥物本體。

2.1 本體數(shù)據(jù)來源

本文數(shù)據(jù)主要來源于《中國藥典》和《中國藥典臨床用藥須知》?！吨袊幍洹吠ǔＪ且运幬锘瘜W(xué)成分為基本單元描述其相關(guān)信息，包括藥物的中文名字、英文名、拼音、別名、性狀、規(guī)格、貯藏、化學(xué)成分及組成等；《中國藥典臨床用藥須知》記錄了合理用藥以及藥物相互作用、使用禁忌等方面的內(nèi)容。除此還利用藥品說明書、抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)指南、不同人群的用藥指南、相關(guān)文獻(xiàn)、百科知識等進(jìn)行補(bǔ)充，并通過咨詢專家對藥物本體進(jìn)行完善。構(gòu)建流程如圖1 所示。

圖1 化學(xué)藥物知識本體構(gòu)建過程

2.2 確定本體語義類型

2015 年版《中國藥典臨床用藥須知》化學(xué)藥和生物制品卷（以下簡稱《臨床用藥須知》）通常包括化學(xué)藥物的適應(yīng)證/禁忌證、不良反應(yīng)的相關(guān)信息、藥物的用法用量、藥物與群體的適用關(guān)系。從以往的研究中也可以看出，對藥物知識表示的語義類型通常涉及藥物、疾病、用法用量、特殊群體，因此在這個基礎(chǔ)上抽取5 個相關(guān)概念作為一級語義類型，分別為藥物、化學(xué)成分、用法用量、疾病與臨床表現(xiàn)、群體，見圖2。

圖2 化學(xué)藥物本體一級語義類型

通過對《臨床用藥須知》以及藥品說明書的內(nèi)容進(jìn)行分析，[用法用量]通常包含劑型、劑量、給藥途徑、用藥頻次、度量范圍、飲食等信息。[適應(yīng)證]、[禁忌]、[注意事項(xiàng)]中有對包含對疾病、癥狀、過敏患者用藥等信息的描述。[孕婦及哺乳期婦女用藥]、[老年用藥]、[兒童用藥]等反映了特殊群體的用藥，除此之外，還有對肝功能或腎功能不全的患者的用藥調(diào)整。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，分析我國藥物常用指南，確定了28 個二級語義類型。將最后確定的一級語義類型和二級語義類型在protégé 軟件中構(gòu)建，最后結(jié)果如圖3 所示。

圖3 protégé 構(gòu)建化學(xué)藥物本體語義類型

2.3 確定本體屬性

在明確藥物本體語義類型后需定義類的屬性關(guān)系，即本體類的對象屬性（object property）和數(shù)值屬性（datatype property）。對象屬性常用于描述類之間的關(guān)系，而數(shù)值屬性是對概念的固有屬性的一種描述[5]。

通過對《中國藥典》（2015年版）及相關(guān)資料分析，確定“藥物”的數(shù)據(jù)屬性包括通用名、別名、英文名、拼音、性狀、制劑、貯藏、國家藥管平臺YPID、ATC編碼、醫(yī)保通用名庫編碼，“化學(xué)成分”的數(shù)據(jù)屬性包括化學(xué)名、分子式、化學(xué)結(jié)構(gòu)。通過相關(guān)文獻(xiàn)以及專家咨詢，確定“群體”的數(shù)據(jù)類型包括體質(zhì)、生活習(xí)性、職業(yè)、年齡范圍、性別、情緒、生理狀態(tài)、指標(biāo)、單位、取值范圍。對象屬性的確定參考RxNorm、ULMS、TCMLs 等藥物知識表達(dá)體系，確定了“用藥操作”“成分”“不良反應(yīng)”“相互作用”“配伍禁忌”“禁忌證”“適應(yīng)證”“禁忌人群”“適應(yīng)人群”9 個主要屬性。其中，在《臨床用藥須知》中對[不良反應(yīng)]的相關(guān)描述通常還記錄了不良反應(yīng)的發(fā)生頻率；對于藥物間的“相互作用”“配伍禁忌”“禁忌證”“適應(yīng)證”等關(guān)系進(jìn)行詳細(xì)擴(kuò)充，最終構(gòu)建的20 個對象屬性和23 個數(shù)據(jù)屬性相關(guān)信息如表1 所示。

表1 化學(xué)藥物本體的屬性

3 添加實(shí)例

在protégé 中完成化學(xué)藥物本體的構(gòu)建后，可通過“individual”選項(xiàng)卡，添加實(shí)例。受篇幅限制，本研究擬通過添加抗菌藥“阿莫西林膠囊(Amoxicillin Capsules)”的部分知識對該知識表示模型的重要部分進(jìn)行演示。

“Data property assertions”是實(shí)例的數(shù)據(jù)屬性。通過查詢《中國藥典》(2015 年版)等獲取“阿莫西林膠囊”的數(shù)據(jù)屬性，具體設(shè)置結(jié)果如圖4 所示。

圖4 “Amoxicillin_Capsules”的“Data property assertions”設(shè)置

“Types”指這個個體屬于的類。通過對抗菌藥“阿莫西林膠囊”相關(guān)信息的檢索，獲取其“FDA 孕婦危險等級”為“B 類”，即妊娠期患者有明確指征時需要慎用（未見到藥物對胎兒的不良影響）；“醫(yī)保分類”為“甲類”，即全保類藥物；“哺乳期用藥危險等級”為“L1”，即該藥哺乳期患者最安全，不會顯著增加?jì)雰旱母弊饔?，對嬰兒的危害甚微；“處方類別”為“處方藥”，即必須由執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方后,才能夠調(diào)配購買的藥物；“抗菌藥物臨床應(yīng)用分級”為“非限制使用級”，說明該藥物在長期臨床應(yīng)用中證明安全、有效，對病原菌耐藥性影響較小，價格相對較低的抗菌藥物；“藥物代謝類別”為“肝、腎代謝”。在“Types”中進(jìn)行設(shè)置，具體情況如圖5 所示。

圖5 “Amoxicillin_Capsules”的“Types”設(shè)置

“Object property assertion”是對象屬性聲明，通過對象屬性連接另一個個體，刻畫兩者之間的關(guān)系。圖6 展示了部分“阿莫西林膠囊”及其相關(guān)實(shí)體間的關(guān)系設(shè)置，包括“適應(yīng)證”“禁忌證”“不良反應(yīng)”“相互作用”“配伍禁忌”“適應(yīng)人群”以及“成分”等對象屬性聲明。

圖6 “Amoxicillin_Capsules”的“Object property assertion”設(shè)置

由于不同“群體”的“用法用量”可能不一樣，本文通過設(shè)置“患者1”和“患者2”兩個個體對其進(jìn)行揭示。圖7 為“患者1”的屬性設(shè)置。治療年齡大于3 個月且體重<40kg 的兒童，用法用量為45mg/kg/日，每12h1 次，在患者無癥狀或已經(jīng)獲得細(xì)菌根除證據(jù)的時間之后，應(yīng)繼續(xù)治療至少48～72h。

圖7 “患者1”屬性設(shè)置

圖8 說明“患者2”是“腎功能不全”患者，若腎小球過濾率為10～30mL/min，其用法用量為0.5或0.25g/次，每12h1 次能達(dá)到治療目的，在患者無癥狀或已經(jīng)獲得細(xì)菌根除證據(jù)的時間之后，應(yīng)繼續(xù)治療至少48～72h。

圖8 “患者2”屬性設(shè)置

通過protégé 中的“OntoGraf”選項(xiàng)卡顯示“阿莫西林膠囊”對不同群體“用法用量”的知識表示如圖9 所示。

圖9 不同群體“用法用量”的知識表示

4 結(jié)論

本研究針對我國藥物數(shù)據(jù)信息特點(diǎn)，采用本體的思想和方法構(gòu)建了化學(xué)藥物知識表示模型，通過protégé 軟件實(shí)現(xiàn)本體，并以“阿莫西林膠囊”為例，填充了部分相關(guān)信息，展示了構(gòu)建的知識表示模型。本研究構(gòu)建的化學(xué)藥物知識表示模型引入了藥物不良反應(yīng)發(fā)生的頻率，藥物間的相互作用和配伍禁忌的詳細(xì)關(guān)系，對患者群體進(jìn)行劃分等，較為細(xì)致地揭示了藥物相關(guān)概念的語義關(guān)系?；诒倔w的方法可以用于共享和推理，幫助醫(yī)生輔助用藥和安全用藥，為醫(yī)生、患者等提供藥物知識；還可以用于分析藥物及藥物相關(guān)實(shí)體間的信息，如分析藥物的常用人群、常用用法用量的構(gòu)成比、發(fā)生最多的不良反應(yīng)以及不同人群、用法用量等因素與不良反應(yīng)發(fā)生頻率之間的關(guān)系。

在研究過程中還存在著一些不足，對一些權(quán)威的、應(yīng)用廣泛的藥物及相關(guān)概念本體的映射不夠，兼容性和協(xié)同性有待增強(qiáng)；語義類型及屬性的提取受主觀影響可能存在一些不準(zhǔn)確的問題，模型的一致性、完整性和可操作性有待驗(yàn)證；對知識模型的展示不夠完全，對“阿莫西林膠囊”的知識表示有部分預(yù)設(shè)的語義類型或?qū)傩圆贿m用或不存在。今后的研究將針對以上的問題進(jìn)行更多改進(jìn)，要加強(qiáng)對藥物及相關(guān)概念本體的映射，方便數(shù)據(jù)共享和系統(tǒng)的互操作性；通過專家咨詢等方法，對模型進(jìn)行多維度的檢驗(yàn)，不斷完善和改進(jìn)，增加知識本體的覆蓋面。