張坤鵬， 文昊宇， 古 杰， 葛 棣

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科，上海 200032

肺癌是目前發(fā)病率居第2位、死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其中最常見的是非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)。約20% NSCLC患者在首次確診時(shí)即已發(fā)生縱隔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[2]。由于早期的隨機(jī)對(duì)照研究[3]未能證明手術(shù)組相比于放化療組的生存優(yōu)勢(shì)，對(duì)于N2淋巴結(jié)陽性患者的治療，手術(shù)價(jià)值存在一定的爭(zhēng)議。N2患者存在較大的異質(zhì)性，對(duì)于部分T1～2和T3非浸潤(rùn)性的N2患者，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療被廣泛認(rèn)可，并被NCCN指南[4]所推薦。

目前在選擇手術(shù)對(duì)象時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是主要的考慮因素，巨塊型N2和多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N2b)應(yīng)盡量避免手術(shù)。此外，腫瘤大小、手術(shù)方式、年齡等一些預(yù)后相關(guān)因素也常被納入多因素分析中[5]。對(duì)于累及主要支氣管或伴有阻塞性肺炎的中央型NSCLC，雖有部分研究[6]表明中央型占位提高了隱匿性N1淋巴結(jié)的檢出率，但其對(duì)N2患者手術(shù)預(yù)后的影響鮮見報(bào)道。本研究旨在通過回顧性分析術(shù)后病理證實(shí)為N2的NSCLC患者的臨床資料，確定中央型占位對(duì)N2手術(shù)患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2005年1月1日至2015年12月31日復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科657例接受胸腔鏡或開胸根治性手術(shù)切除且術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、第8版肺癌TNM分期屬于T1～3的NSCLC患者。中央型定義為術(shù)后病理證實(shí)累及主要支氣管或術(shù)前影像學(xué)資料提示存在阻塞性肺炎。將患者分為中央型組(n=157)和非中央型組(n=500)?；颊呷朐汉笸晟葡嚓P(guān)術(shù)前檢查，評(píng)估肺功能。所有患者手術(shù)后每隔3個(gè)月電話隨訪1次。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受胸腔鏡或開胸根治性手術(shù)切除的患者；(2)術(shù)后病理證實(shí)為NSCLC并伴有N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(3)按第8版分期屬于T1～3的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：指南未作手術(shù)推薦的T4期、浸潤(rùn)性T3期、同一肺葉內(nèi)伴有惡性結(jié)節(jié)的T3期患者；伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶或其他手術(shù)禁忌證患者。本研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(B2021-128)，所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)方法 全身麻醉后，患者取側(cè)臥位，開胸手術(shù)于第5、6肋間做長(zhǎng)約15 cm手術(shù)切口。胸腔鏡手術(shù)則于腋中線附近第7、8肋間做1 cm切口，置入胸腔鏡為觀察孔，腋前線第3、4肋間3 cm切口為主操作孔，肩胛下角線第5、6肋間做2 cm切口為副操作孔。進(jìn)入胸腔后探查腫瘤位置，游離腫瘤所在肺葉動(dòng)靜脈及支氣管，切除肺葉，并進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)。創(chuàng)面止血，留置引流管，逐層縫合切口。對(duì)于腫瘤累及中央支氣管或肺動(dòng)脈，行肺葉切除無法根治的患者，術(shù)中采用游離切斷主支氣管、肺動(dòng)脈主干和各肺葉靜脈后完成全肺切除。或在能保證切緣干凈的情況下，于腫瘤累及的近段切斷主支氣管、肺動(dòng)脈干，腫瘤累及的遠(yuǎn)段切斷相鄰肺葉的支氣管或動(dòng)脈，再將相鄰肺葉的支氣管或動(dòng)脈與主干吻合完成袖式肺葉切除術(shù)。對(duì)于術(shù)前評(píng)估肺功能較差無法耐受肺葉切除的外周型結(jié)節(jié)患者，行局部切除術(shù)加淋巴結(jié)清掃。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析 結(jié)果(表1)顯示：中央型組男性患者比例更高(79.0%vs58.6%)，全肺和袖式切除術(shù)比例更高(15.3%vs0.2%, 10.2%vs1.6%)，鱗癌患者更多(57.3%vs16.6%)，腫瘤更大(40.2 mmvs32.9 mm)，累及胸膜的患者比例更低(46.5%vs65.4%；P<0.05)。

表1 2組患者的一般資料分析

2.2 影響N2手術(shù)患者預(yù)后的因素 中央型組和非中央型組的中位生存時(shí)間分別為30和51個(gè)月，5年生存率分別為27.2%和44.8%；Cox 多因素分析(圖1A)示兩組生存差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.7，P<0.001)。結(jié)果(表2)顯示：年齡、腫瘤大小、手術(shù)方式、N分期、有無放化療、是否中央型占位是患者手術(shù)預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。

602例接受標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除的患者的中位生存期分別為30和51個(gè)月，中央型和非中央型的5年生存率分別為27.8%和44.9%；Cox 多因素分析(圖1B)示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.9,P<0.001)。Cox多因素生存分析提示，中央型占位是該類患者手術(shù)預(yù)后的影響因素(HR=1.34, 95%CI 1.03～1.76,P=0.032)。

圖1 T1～3 N2(A)和肺葉切除(B)中央型與非中央型患者的生存曲線

表2 N2手術(shù)患者術(shù)后預(yù)后單因素和多因素分析

2.3 不同病理類型對(duì)患者手術(shù)預(yù)后的影響 602例肺葉切除患者中，鱗癌患者共173例，結(jié)果(圖3A)顯示：中央型與非中央型患者的5年生存率(32.7%vs36.0%，χ2=0.2,P=0.678)和中位生存期(30個(gè)月vs34個(gè)月)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素分析也提示中央型不是鱗癌術(shù)后預(yù)后的影響因素(P=0.899)。

腺癌患者共436例，結(jié)果(圖3B)顯示：中央型與非中央型患者的5年生存率分別為19.4%和48.1%(χ2=16.1,P<0.001)，中位生存期分別為32和56個(gè)月(P<0.05)。多因素分析提示中央型占位為預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=2.30, 95%CI 1.51～3.50，P<0.001)。

圖2 鱗癌(A)和腺癌(B)中央型與非中央型患者的生存曲線

3 討 論

中央型肺癌的治療具有一定的挑戰(zhàn)性，常因累及中央支氣管或動(dòng)、靜脈主干，需行全肺或袖式切除術(shù)，伴隨較多的圍手術(shù)期并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]。袖式切除術(shù)相比全肺切除術(shù)，雖然能更大限度地保留肺功能、改善遠(yuǎn)期生存[8-9]，但手術(shù)難度更大，術(shù)后發(fā)生支氣管胸膜瘺等并發(fā)癥時(shí)導(dǎo)致死亡率升高[10]。因病灶靠近縱隔神經(jīng)及血管等重要結(jié)構(gòu)，給放療靶區(qū)設(shè)定也帶來一定難度[11]，這些都提示中央型肺癌患者可能有更差的預(yù)后。但關(guān)于中央型占位對(duì)手術(shù)患者預(yù)后的影響，尤其是對(duì)N2患者的影響，尚需進(jìn)一步的研究證明。然而N2患者的綜合治療相對(duì)復(fù)雜，開展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究也存在一定困難，NCCN指南對(duì)于中央型占位給治療帶來的影響并未提出推薦性意見。因此本研究通過回顧性分析N2手術(shù)患者的臨床資料，結(jié)合其他臨床因素分析了中央型占位對(duì)預(yù)后的影響。

在所有N2手術(shù)患者中，中央型比非中央型患者的預(yù)后顯著更差。單因素分析顯示，中央型占位與非中央型性別、手術(shù)方式、病理類型和腫瘤大小的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。男性患者中央型的比例更高，鱗癌比例更高，因此性別與中央型占位之間的關(guān)聯(lián)可能由病理類型引起。雖然有研究[12]表明袖式切除可以獲得同肺葉切除類似的生存預(yù)后，但多數(shù)研究[13-14]仍認(rèn)為袖式切除也會(huì)增加死亡，遠(yuǎn)期預(yù)后變差。本研究中，中央型組包含了更多的袖式和全肺切除術(shù)，雖然多因素分析將手術(shù)方式也納入了分析，但為了進(jìn)一步消除手術(shù)方式的影響，本研究篩選接受了標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除的患者進(jìn)行分析。結(jié)果依然顯示，中央型占位患者較非中央型預(yù)后更差，因此中央型肺癌的不良預(yù)后可能并非手術(shù)方式引起的。本研究中央型肺癌患者的5年總生存率僅為27.2%，在標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除組中也僅為27.8%，相比其他研究[15]中ⅢA-N2期手術(shù)患者40%左右的5年生存率，預(yù)后明顯更差，而與報(bào)道[16]中ⅢB期20%～30%的生存率更為接近。上述研究表明對(duì)于N2患者，即使不行袖式和全肺切除術(shù)，中央型也比非中央型患者的預(yù)后更差，應(yīng)當(dāng)慎重選擇。

病理類型可能是影響中央型肺癌患者預(yù)后的重要因素，本研究提示中央型肺癌組包含更多的鱗癌患者，雖然鱗癌在單因素分析中相比腺癌具有較差的預(yù)后，然而多因素分析顯示腺癌和鱗癌患者之間生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后按照病理類型進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，鱗癌患者中央型與非中央型之間的生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而腺癌中央型比非中央型患者的預(yù)后明顯更差，5年生存率僅19.4%，低于第8版TNM分期中ⅢB期患者的生存率(病理分期26%，臨床分期24%)，而非中央型的生存率為48.1%。這種較大的差異提示，對(duì)于預(yù)后較差的中央型N2腺癌患者，應(yīng)慎重選擇手術(shù)。有研究[17-18]認(rèn)為，這種結(jié)果可能與中央型肺癌更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相關(guān)。本研究中雖然中央型患者中N2a2/N2b的比例比非中央型高(78.3%vs74.2%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組患者陽性淋巴結(jié)的數(shù)量差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，N3區(qū)域淋巴結(jié)因手術(shù)不涉及因此無法證明中央型肺癌與N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，關(guān)于N2中央型腺癌患者術(shù)后預(yù)后不良的原因仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，對(duì)于接受手術(shù)的N2非小細(xì)胞肺癌患者，中央型較非中央型預(yù)后更差，中央型是不良預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且在腺癌患者中更加明顯。由于N2中央型腺癌患者術(shù)后預(yù)后更差，在選擇手術(shù)時(shí)應(yīng)更加慎重。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。