張 怡， 譚 輝， 劉 寧， 董 浩， 伏曉琳， 劉 博， 李 康

(陜西省咸陽(yáng)市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科, 陜西 咸陽(yáng) 712000)

急性胰腺炎(AP)是指多種病因激活胰酶，繼以胰腺組織自身消化、水腫、出血、壞死的炎癥反應(yīng)，為消化系統(tǒng)常見(jiàn)危重疾病，臨床中大多AP患者病程呈自限性，20～30%臨床經(jīng)過(guò)兇險(xiǎn)，可發(fā)展為重癥AP，影響患者預(yù)后[1]。研究表明，后期胰周壞死感染是AP患者發(fā)展為重癥AP及死亡的主要影響因素，而免疫抑制與機(jī)體繼發(fā)感染相關(guān)并發(fā)癥密切相關(guān)[2]。急性生理和慢性健康評(píng)估Ⅱ(APACHE Ⅱ)是臨床常用AP患者病情進(jìn)展和預(yù)后評(píng)分，但操作復(fù)雜、計(jì)算繁瑣[3]。螺旋CT可定量分析胰腺和周圍壞死組織，Balthazar CT分級(jí)是常用評(píng)價(jià)系統(tǒng)，但受主觀因素所影響，臨床使用有一定局限性[4]。可溶性程序性死亡受體配體1(sPD-L1)為程序性死亡受體配體1(PD-L1)外周血可溶性形式，研究表明PD-L1可結(jié)合程序性死亡受體1(PD-1)抑制T細(xì)胞增殖活化，發(fā)揮免疫抑制作用[5]。本研究就通過(guò)分析AP患者血清sPD-L1水平和Balthazar CT分級(jí)變化，探討其與AP患者后期胰周壞死感染的關(guān)系及預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取我院2018年1月至2020年2月收治的202例AP患者，其中男134例，女68例；年齡42～74歲，平均(55.24±7.35)歲；BMI 19～26kg/m2，中位24(22,25)kg/m2；病因：54例膽源性、50例血脂性、53例酒精性、35例其他；合并癥：40例高血壓，24例糖尿病。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013年,上海)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者及家屬均知情研究；③臨床資料完整者；④年齡≥18歲；⑤發(fā)病至入院時(shí)間<48h；排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性AP；②近期使用免疫抑制劑和激素者；③妊娠及哺乳期婦女；④惡性腫瘤者；⑤血液系統(tǒng)疾病者；⑥心肝腎等器官損害者。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方 法

1.2.1一般資料收集:收集患者一般資料，包括性別、年齡、BMI、病因、合并癥、APACHEⅡ評(píng)分[3](包括急性生理學(xué)評(píng)分、年齡評(píng)分、慢性健康評(píng)分3個(gè)部分，總分0～71分，得分越高病情越嚴(yán)重)。

1.2.2生化指標(biāo)測(cè)定:采集患者入院后24h內(nèi)靜脈血液，3000r/min離心10min(半徑10cm)，酶聯(lián)吸附法測(cè)定血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、淀粉酶(AMS)、白蛋白(ALB)、血紅蛋白(Hb)、sPD-L1水平，試劑盒由上海梵態(tài)生物科技有限公司提供。邁瑞B(yǎng)C-20全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)和淋巴細(xì)胞百分比(LYMPH)，計(jì)算絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(ALC)=WBC×LYMPH/100。

1.2.3腹部CT檢查:患者入院24h內(nèi)完成腹部CT檢查，選擇飛利浦Brilliance 64排多層螺旋CT機(jī)，掃描參數(shù)：電流：100mA；電壓：120kV；螺距：1.484∶1；層距：5mm；重建厚度：5mm；范圍：自膈肌頂上2cm至髂前上棘。先常規(guī)平掃，再靜脈80～100mL注射非離子型造影劑(安盛藥業(yè)有限公司；速率：2.5～3.5mL/s)行增強(qiáng)掃描，門脈期、動(dòng)脈期延遲60～70s、30～35s。將掃描圖像傳至CT醫(yī)學(xué)影像工作站，由兩位放射科醫(yī)師分別閱片，以一致意見(jiàn)為最終結(jié)果。通過(guò)Balthazar CT分級(jí)[4]評(píng)估胰腺壞死程度，根據(jù)胰腺形態(tài)、炎癥、滲出、積液、壞死情況評(píng)估，分為A～E級(jí)，對(duì)應(yīng)0～4分，評(píng)分越高胰腺壞死程度越高。

1.2.4胰周壞死感染定義:所有患者入院后均根據(jù)《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013年,上海)》[6]接受治療，根據(jù)14d后是否出現(xiàn)胰周壞死感染(CT發(fā)現(xiàn)胰腺周組織有腔外氣體可認(rèn)為胰周壞死感染)[7]定義為后期胰周壞死感染，分為胰周壞死感染組(n=53)和無(wú)胰周壞死感染組(n=149)。

2 結(jié) 果

2.1AP患者后期胰周壞死感染影響因素的單因素分析:單因素分析顯示，CRP、PCT、ALC、APACHEⅡ評(píng)分、sPD-L1、Balthazar CT分級(jí)為AP患者后期胰周壞死感染影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 AP患者后期胰周壞死感染影響因素的單因素分析

2.2AP患者后期胰周壞死感染影響因素的多因素Logistics回歸分析:以CRP、PCT、ALC、APACHEⅡ評(píng)分、sPD-L1、Balthazar CT分級(jí)為自變量，是否后期胰周壞死感染為因變量(是=1，否=0)，多因素Logistics回歸分析顯示，APACHEⅡ評(píng)分、sPD-L1、Balthazar CT分級(jí)為AP患者后期胰周壞死感染獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 AP患者后期胰周壞死感染影響因素的多因素Logistics回歸分析

2.3血清sPD-L1和Balthazar CT分級(jí)對(duì)AP患者后期胰周壞死感染的預(yù)測(cè)價(jià)值:ROC曲線顯示，sPD-L1+Balthazar CT分級(jí)預(yù)測(cè)AP患者后期胰周壞死感染的AUC明顯大于sPD-L1、Balthazar CT(Z=2.676、4.070，P=0.008、0.000)。表3、圖1。

表3 血清sPD-L1和Balthazar CT分級(jí)對(duì)AP患者后期胰周壞死感染的預(yù)測(cè)價(jià)值(%)

圖1 血清sPD-L1和Balthazar CT分級(jí)預(yù)測(cè)AP患者后期胰周壞死感染的ROC曲線

3 討 論

AP是臨床常見(jiàn)急腹癥，其病程包括2個(gè)死亡高峰，第1個(gè)高峰出現(xiàn)于急性反應(yīng)期，主要特征為全身炎癥反應(yīng)綜合征，由胰酶大量釋放引起炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子過(guò)度分泌和胰腺組織無(wú)菌性壞死導(dǎo)致，第2個(gè)死亡高峰出現(xiàn)于全身感染期，主要特征為胰周壞死感染，由無(wú)菌性胰腺壞死繼細(xì)菌感染導(dǎo)致[8]。近年來(lái)隨著監(jiān)護(hù)手段和治療方法發(fā)展，全身炎癥反應(yīng)綜合征引起的病死率顯著降低，胰周壞死感染成為了AP患者死亡主要原因。Büchler等[9]研究顯示，AP患者因全身炎癥反應(yīng)綜合與胰周壞死感染的死亡率分別為1.8%、24%，因此有必要早期預(yù)測(cè)胰周壞死感染，指導(dǎo)臨床治療，對(duì)降低患者死亡率和改善預(yù)后意義重大。

APACHEⅡ評(píng)分是臨床廣泛使用的危重病情評(píng)估系統(tǒng)，能客觀評(píng)估AP患者病情變化，但該評(píng)分涉及較多指標(biāo)，計(jì)算復(fù)雜，難以快速評(píng)估病情。本研究結(jié)果顯示，APACHEⅡ評(píng)分為AP患者后期胰周壞死感染獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，符合既往研究報(bào)道。近年來(lái)CT系統(tǒng)分級(jí)在AP患者病情評(píng)估中的作用備受關(guān)注，Balthazar CT分級(jí)由Balthazar[10]于1990年提出，是根據(jù)胰腺形態(tài)、炎癥等綜合情況定量分級(jí)胰腺實(shí)質(zhì)、周圍組織病變情況，對(duì)判斷AP局部并發(fā)癥具有較高靈敏度，且隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CT檢查在臨床應(yīng)用更加廣泛。研究顯示，CT檢查顯示胰腺脂肪層模糊不清，周圍滲出增加，胰腺炎潴留，并出現(xiàn)氣泡征或片狀壞死時(shí)胰周壞死感染幾率顯著提升，提示CT檢查可直觀反映胰腺實(shí)質(zhì)及胰腺周圍局部壞死滲出情況[11]。本研究結(jié)果顯示，胰周壞死感染組Balthazar CT分級(jí)明顯高于無(wú)胰周壞死感染組，為后期胰周壞死感染獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，提示Balthazar CT分級(jí)可能作為AP患者后期胰周壞死感染預(yù)測(cè)指標(biāo)，進(jìn)一步結(jié)果也支持了該結(jié)果，但Balthazar CT分級(jí)預(yù)測(cè)AP患者后期胰周壞死感染的AUC僅0.744，提示單獨(dú)通過(guò)Balthazar CT分級(jí)預(yù)測(cè)價(jià)值不高，其原因可能是CT掃描并不能識(shí)別還處于發(fā)展中的病變組織，且單獨(dú)使用Balthazar CT分級(jí)僅能從胰腺狀況預(yù)測(cè)后期胰周壞死感染，沒(méi)有兼顧其他情況，可能影響其診斷效能，因此還需聯(lián)合其他指標(biāo)。

伴胰周壞死感染的AP患者常會(huì)陷入反復(fù)腹腔感染，降低營(yíng)養(yǎng)治療有效性，并可引起多器官功能不全，降低預(yù)后，研究認(rèn)為，AP患者瀑布式炎癥反應(yīng)引起的長(zhǎng)期免疫抑制狀態(tài)是導(dǎo)致腹腔感染遷延不愈的主要原因[8]。機(jī)體抗感染的免疫功能主要由細(xì)胞免疫介導(dǎo)，發(fā)揮免疫效應(yīng)的細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等，初始T淋巴細(xì)胞活化需2個(gè)不同細(xì)胞外信號(hào)共同刺激激活，其一來(lái)自抗原，主要為抗原提呈細(xì)胞表面受體和復(fù)合物的結(jié)合，其二來(lái)自共刺激分子，主要包括細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子、B7家族，其中B7可從抗原提呈細(xì)胞單向傳遞信號(hào)達(dá)T淋巴細(xì)胞共刺激分子，因此B7家族在T淋巴細(xì)胞活化中扮演重要角色[12]。PD-L1為B7家族一員，受體為表達(dá)于T淋巴細(xì)胞上的PD-1，目前研究證實(shí)，PD-L1的IgV樣結(jié)構(gòu)域可結(jié)合PD-1胞外區(qū)通過(guò)多個(gè)途徑促進(jìn)T淋巴細(xì)胞凋亡、抑制T淋巴細(xì)胞活化、增殖等方式發(fā)揮免疫抑制作用[13]。一項(xiàng)前瞻性研究顯示[14]，血清sPD-L1水平變化與膿毒癥患者繼發(fā)感染密切相關(guān)。目前有關(guān)血清sPD-L1水平變化與AP患者后期胰周壞死感染的關(guān)系鮮有報(bào)道，本研究結(jié)果顯示，胰周壞死感染組血清sPD-L1水平明顯高于無(wú)胰周壞死感染組，為后期胰周壞死感染獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，與Stortz等[14]研究結(jié)果相似，既往研究也證實(shí)AP患者T淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能明顯異常[15]，說(shuō)明PD-L1參與了后期胰周壞死感染。結(jié)果顯示，sPD-L1預(yù)測(cè)AP患者后期胰周壞死感染的AUC為0.818，說(shuō)明sPD-L1可作為預(yù)測(cè)指標(biāo)，但敏感度低于Balthazar CT分級(jí)預(yù)測(cè)，而sPD-L1+Balthazar CT分級(jí)預(yù)測(cè)的AUC明顯提升，敏感度、特異度、準(zhǔn)確度更高，說(shuō)明聯(lián)合檢測(cè)血清sPD-L1水平和Balthazar CT分級(jí)能提升預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，血清sPD-L1水平和Balthazar CT分級(jí)提升為AP患者后期胰周壞死感染獨(dú)立危險(xiǎn)因素，sPD-L1聯(lián)合Balthazar CT分級(jí)可提升AP患者后期胰周壞死感染預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究沒(méi)有動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)sPD-L1和Balthazar CT分級(jí)變化，還需多中心大樣本研究證實(shí)。