任娜，劉名勝，周森

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海口570311

急性腎損傷（AKI）是重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）重癥患者常見的合并癥之一，其中42%～48%與膿毒癥相關(guān)，尤其是膿毒性休克［1-3］。掌握膿毒性休克并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素，早期識(shí)別潛在發(fā)生AKI患者并積極干預(yù)，對(duì)改善患者預(yù)后有非常重要的作用。膿毒性休克并發(fā)AKI的高發(fā)生率可能原因是對(duì)其病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全理解，以及診斷的延遲［4］。膿毒性休克的主要特征是微循環(huán)障礙，且在大循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)障礙被糾正后，微循環(huán)仍然持續(xù)存在低灌注和細(xì)胞氧利用障礙，并與包括AKI在內(nèi)的多器官功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)［5］。因此，早期診斷并及早糾正微循環(huán)障礙已成為降低膿毒性休克患者多器官功能障礙發(fā)生率和病死率的關(guān)鍵。然而，目前臨床上評(píng)價(jià)和監(jiān)測(cè)微循環(huán)功能尚存在一定困難，缺乏簡(jiǎn)單而無(wú)創(chuàng)的客觀工具［6-8］。本研究采用單因素分析法、多因素Logistic回歸分析法分析膿毒性休克患者并發(fā)AKI的的影響因素及危險(xiǎn)因素，以期為膿毒性休克并發(fā)AKI提供有效的預(yù)防手段，進(jìn)而降低AKI的發(fā)病率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2021年1月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的154例膿毒性休克患者，男90例，女64例；年齡19～92（55.2±17.6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒性休克的診斷（依據(jù)2016年2月歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的Sepsis 3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］）；②年齡≥18周歲；③自發(fā)病至進(jìn)入ICU時(shí)間<6 h，且ICU停留時(shí)間≥48 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)入ICU前已接受液體復(fù)蘇者；②入ICU前已存在AKI或慢性腎臟病4～5期；③妊娠期或哺乳期婦女；④伴有嚴(yán)重低溫、高位截癱、大面積肺栓塞、外周動(dòng)脈閉塞性疾病、雷諾綜合征者；⑤伴有慢性器官衰竭或惡性腫瘤終末期者；⑥臨床資料不完整、隨訪失訪、放棄治療者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。154例膿毒性休克患者按照是否并發(fā)AKI［采用2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織制定的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，即具備以下之一，且排除其他明確的非感染性原因所導(dǎo)致的AKI：①腎功能在48 h內(nèi)急劇下降，表現(xiàn)為血肌酐（Scr）48 h內(nèi)升高≥26.5μmol/L或Scr上升至≥基礎(chǔ)值的1.5倍；②尿量<0.5 mL/（kg·h）超過(guò)6 h］分為AKI組（114例）和非AKI組（40例）。

1.2 研究方法 收集納入患者的一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。包括患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)疾病、感染部位、膿毒癥相關(guān)器官衰竭估計(jì)（SOFA）評(píng)分及入ICU第一個(gè)24 h的急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)估Ⅱ評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分），復(fù)蘇后6 h的平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）、去甲腎上腺素（NE）劑量、每小時(shí)尿量以及24 h液體平衡和28 d存活情況，以及C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血乳酸（Lac）、血尿素氮（BUN）、Scr、降鈣素原（PCT）和PPI｛參照文獻(xiàn)［7，11］方法，記錄液體復(fù)蘇前和液體復(fù)蘇后6 h的PPI值，并計(jì)算外周灌注指數(shù)變化值（ΔPPI）｝。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析法探討膿毒性休克患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素；繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），評(píng)估指標(biāo)對(duì)膿毒性休克患者發(fā)生AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值，計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）及95%可信區(qū)間（95%CI），確定截?cái)嘀?，?jì)算靈敏度、特異度、約登指數(shù)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

AKI組男性64例（56.1%）、女性50例（43.9%），年 齡（56.9±17.1）歲，BMI（24.8±3.8）kg/m2，SOFA評(píng)分（11.2±3.5）分，APACHEⅡ評(píng)分（25.0±7.8）分，高血壓40例（35.1%）、糖尿 病19例（16.7%）、免疫系統(tǒng)疾病25例（21.9%）、慢性心衰17例（14.9%）、COPD 19例（16.7%）、惡性腫瘤23例（20.2%）、慢性腎病12例（10.5%）、慢性肝病8例（7.0%），肺部感染51例（44.7%）、泌尿系感染19例（16.7%）、腹腔感染39例（34.2%）、其他部位感染5例（4.4%），CRP（16.1±10.7）mg/L，Scr（107.4±35.1）μmol/L，BUN（8.0±3.9）mmol/L，Lac［2.0（1.6，3.1）］mmol/L，PCT［7.0（1.8，14.5）］μg/L，血培養(yǎng)陽(yáng)性39例（34.2%），28 d死亡29例（25.4%），復(fù)蘇后6 h的MAP（83.9±17.2）mmHg、HR（97.6±22.9）次/min、每小時(shí)尿量（0.8±0.7）mL／（kg·h）、NE劑量［0.4（0.2，1.0）］μg/（kg·min），24 h液體平衡［19.5（9.8，30.8）］mL/kg，復(fù)蘇前PPI［1.4（0.4，3.3）］、復(fù)蘇后6 h PPI［1.2（0.5，3.2）］、ΔPPI［0.1（-0.9，0.7）］，無(wú)AKI組男性26例（65.0%）、女性14例（35.0%），年齡（50.4±18.2）歲，BMI（26.3±4.6）kg/m2，SOFA評(píng)分（7.6±3.1）分，APACHEⅡ評(píng)分（20.1±7.1）分，高 血 壓12例（30.0%）、糖 尿 病8例（20.0%）、免疫系統(tǒng)疾病7例（17.5%）、慢性心衰4例（10.0%）、COPD 5例（12.5%）、惡性腫瘤4例（10.0%）、慢性腎病2例（5.0%）、慢性肝病3例（7.5%），肺部感染22例（55.0%）、泌尿系感染5例（12.5%）、腹腔感染10例（25.0%）、其他部位感染3例（7.5%），CRP（17.7±9.8）mg/L，Scr（98.2±28.5）μmol/L，BUN（7.5±3.4）mmol/L，Lac［1.7（1.3，2.2）］mmol/L，PCT［14.5（1.4，14.8）］μg/L，血培養(yǎng)陽(yáng)性7例（17.5%），28 d死亡4例（10.0%），復(fù)蘇后6 h MAP（92.1±25.9）mmHg、HR（90.0±20.3）次/min、每小時(shí)尿量（1.03±0.8）mL/（kg·h）、NE劑量［0.4（0.1，0.4）］μg/（kg·min），24 h液體平衡［17.9（5.7，26.3）］mL/kg，復(fù)蘇前PPI［2.5（1.0，6.5）］、復(fù)蘇后6 h PPI［5.6（3.2，8.9）］、ΔPPI［2.4（0.6，4.5）］，兩組年齡、BMI、SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、Lac水平、復(fù)蘇后6 h MAP、復(fù)蘇后6 h HR、復(fù)蘇后6 h每小時(shí)尿量、復(fù)蘇后6 h NE劑量、復(fù)蘇前PPI、復(fù)蘇后6 h PPI、ΔPPI、24 h液體平衡、血培養(yǎng)陽(yáng)性率、28 d病死率比較，P均<0.05。

對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，多因素分析顯示，SOFA評(píng)分是膿毒性休克患者并發(fā)AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ΔPPI水平升高是膿毒性休克患者并發(fā)AKI的保護(hù)因素（P均<0.05），詳見表1。

表1 膿毒性休克患者并發(fā)急性腎損傷危險(xiǎn)因素分析結(jié)果

經(jīng)ROC曲線分析顯示，當(dāng)SOFA評(píng)分截?cái)嘀禐?分時(shí)，約登指數(shù)最大（0.488），預(yù)測(cè)膿毒性休克患者并發(fā)AKI的靈敏度為76.3%，特異度為72.5%，SE為0.040，AUC（95%CI）為0.797（0.725～0.858），P<0.05；當(dāng)ΔPPI截?cái)嘀禐?.91，約登指數(shù)最大（0.557），預(yù)測(cè)膿毒性休克患者并發(fā)AKI的靈敏度為80.7%，特異度為75.0%，SE為0.043，AUC（95%CI）為0.808（0.737～0.867），P<0.05。詳見圖1。

圖1 SOFA評(píng)分、PPI變化值預(yù)測(cè)膿毒性休克并發(fā)AKI的ROC曲線

3 討論

AKI是重癥患者中常見的并發(fā)癥之一，膿毒癥是其最常見的病因，在膿毒性休克患者中發(fā)生率為55%～80%［1-2］，并導(dǎo)致不良預(yù)后，病死率可升至49.4%［4］。本研究入選的154膿毒性休克患者中，114例（74.0%）患者發(fā)生不同程度的AKI，與既往報(bào)道［2］基本一致。本研究發(fā)現(xiàn)，AKI組患者28 d病死率明顯高于無(wú)非AKI組，表明合并AKI的膿毒性休克患者具有較差的預(yù)后，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。因此，明確膿毒性休克并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素并早期識(shí)別潛在發(fā)生AKI患者，可為臨床治療方案的制定和預(yù)后評(píng)估提供參考依據(jù)。雖然膿毒癥休克相關(guān)性AKI的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，常常涉及不同方面，至今尚未闡明，但目前較多學(xué)者已開展了關(guān)于通過(guò)提高血流量和灌注壓兩方面來(lái)改善腎灌注的研究［2，12］。MAP是推動(dòng)血液通過(guò)器官的主要驅(qū)動(dòng)壓力，在組織灌注中起重要作用，也是反映組織灌注的指標(biāo)之一。WONG等［13］發(fā)現(xiàn)，通過(guò)液體復(fù)蘇或應(yīng)用血管活性藥物，膿毒癥休克患者M(jìn)AP由65 mmHg提高至85 mmHg，腎功能并未得到改善，Scr和尿量與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究表明膿毒性休克相關(guān)性AKI的主要病理生理學(xué)特征是微循環(huán)障礙，且腎臟微循環(huán)障礙在宏循環(huán)障礙得到糾正后仍然持續(xù)存在，早期改善腎臟微循環(huán)灌注可以降低膿毒癥休克相關(guān)性AKI發(fā)生率和病死率［8］。因此，早期評(píng)估并通過(guò)進(jìn)一步調(diào)節(jié)優(yōu)化宏循環(huán)，從而達(dá)到改善微循環(huán)障礙，已成為降低膿毒性休克患者包括AKI在內(nèi)的多器官功能障礙發(fā)生率及病死率的關(guān)鍵。

本研究單因素分析顯示，兩組年齡、BMI、SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、Lac水平、血培養(yǎng)陽(yáng)性率、24 h液體平衡、復(fù)蘇前PPI以及復(fù)蘇6 h后的NE劑量、MAP、HR、尿量、PPI和ΔPPI有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；多因素分析顯示，SOFA評(píng)分是膿毒性休克患者并發(fā)AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ΔPPI水平升高是膿毒性休克患者并發(fā)AKI的獨(dú)立保護(hù)因素。SOFA評(píng)分是反映器官衰竭程度的可靠指標(biāo)，SOFA評(píng)分越高，往往提示器官衰竭嚴(yán)重程度越高，預(yù)后越差。董照剛等［14］發(fā)現(xiàn)，SOFA評(píng)分是膿毒癥相關(guān)AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致。PPI是搏動(dòng)組織例如波動(dòng)小動(dòng)脈血等與非搏動(dòng)組織例如骨骼、肌肉、靜脈血等吸收光量的比值，反映外周組織中小動(dòng)脈的血流量情況，當(dāng)外周組織灌注不足時(shí)，其水平降低，<1.4被認(rèn)為是識(shí)別與危重患者血管收縮相關(guān)的外周血流灌注異常的臨界值［7］。因此，PPI是一種簡(jiǎn)便無(wú)創(chuàng)、客觀的評(píng)估外周組織灌注的良好指標(biāo)，廣泛應(yīng)用于診斷膿毒性休克并指導(dǎo)液體復(fù)蘇治療和評(píng)估預(yù)后［15］。研究［8］已證實(shí)，腎臟微循環(huán)障礙在膿毒性休克相關(guān)性AKI的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，且PPI能敏感地反映局部組織血流灌注情況，并與內(nèi)臟組織器官微循環(huán)具有相關(guān)性，可以客觀評(píng)價(jià)微循環(huán)功能［7-8］。本研究也發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克相關(guān)性AKI的發(fā)生與ΔPPI獨(dú)立相關(guān)，而與復(fù)蘇前PPI或復(fù)蘇6 h后PPI無(wú)關(guān)，表明單純監(jiān)測(cè)膿毒性休克患者某一時(shí)刻的PPI水平，尚不能準(zhǔn)確反映機(jī)體組織微循環(huán)狀態(tài)和對(duì)液體復(fù)蘇等治療的反應(yīng)，從而與AKI的發(fā)生缺乏獨(dú)立相關(guān)性。ΔPPI定義為液體復(fù)蘇等治療后6 h的PPI水平與最初階段PPI水平相比后的升高程度，反映外周微血管對(duì)液體復(fù)蘇的反應(yīng)性能，其水平越高，說(shuō)明液體復(fù)蘇的效果越好，也反映腎臟組織血流灌注恢復(fù)越好。BRUNAUER等［16］認(rèn)為，在膿毒癥診斷的早期，宏觀和微循環(huán)之間的血液動(dòng)力學(xué)存在一致性，通過(guò)液體復(fù)蘇等治療糾正全身血液動(dòng)力學(xué)紊亂改善了組織灌注和氧合，也能改善外周組織灌注，表明膿毒癥患者早期皮膚血流灌注和內(nèi)臟器官包括腎臟的血流灌注之間存在正相關(guān)性，通過(guò)監(jiān)測(cè)液體復(fù)蘇前后外周灌注變化能反映內(nèi)臟器官血流灌注情況。此外MENEZES等［17］發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克患者液體復(fù)蘇治療前外周灌注減少，PPI水平降低，并與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)；液體復(fù)蘇治療后，PPI水平升高越明顯，繼而發(fā)生器官衰竭的概率明顯降低，且具有時(shí)間依賴性，液體復(fù)蘇越早越充分，效果越好，表明膿毒性休克患者存在外周缺血儲(chǔ)備，外周微血管對(duì)液體復(fù)蘇反應(yīng)性與內(nèi)臟組織灌注之間存在線性關(guān)聯(lián)，這與本研究結(jié)果一致。因此，外周灌注的持續(xù)異常在膿毒癥誘導(dǎo)的多器官功能障礙的病理生理學(xué)中具有潛在作用，大循環(huán)流量與壓力指標(biāo)達(dá)標(biāo)可能并不是膿毒性休克患者復(fù)蘇的終點(diǎn)，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估外周灌注情況從而間接了解內(nèi)臟器官的微循環(huán)灌注與細(xì)胞氧代謝，通過(guò)早期優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)達(dá)到恢復(fù)外周灌注才能降低多器官功能障礙發(fā)生率，從而改善不良預(yù)后。

由于膿毒性休克相關(guān)性AKI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且嚴(yán)重程度和臨床表現(xiàn)不一，尚缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)［18-19］。目前AKI診斷主要依據(jù)KDIG0指南中的AKI診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)以Scr和尿量變化作為診斷和分期指標(biāo)，而Scr易受多種因素影響，并非一個(gè)敏感指標(biāo)；尿量也易受到尿路梗阻、利尿劑等因素的影響；因此，二者作為AKI診斷和分期指標(biāo)仍然存在缺陷，不能及時(shí)準(zhǔn)確地反映腎功能變化，且與AKI的病因缺乏相關(guān)性［12］。本研究結(jié)果顯示，SOFA評(píng)分、ΔPPI預(yù)測(cè)膿毒性休克患者AKI的AUC分別為0.797、0.808，表明SOFA評(píng)分、ΔPPI對(duì)膿毒性休克患者AKI的發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià)值（P均<0.05）。因此，SOFA評(píng)分、ΔPPI可作為早期預(yù)測(cè)膿毒性休克患者發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)的篩選工具。

總之，SOFA評(píng)分、ΔPPI與膿毒性休克患者AKI的發(fā)生密切相關(guān)，且具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，可為AKI的早期預(yù)防及干預(yù)提供線索。但是本研究尚存在一些局限性：首先，本研究為單中心研究，納入的病例數(shù)有限，剔除了部分不符合研究標(biāo)準(zhǔn)患者，不排除存在選擇偏倚；其次，PPI數(shù)據(jù)被限制6 h內(nèi)，未連續(xù)評(píng)估患者以避免治療上所致的偏差。因此，PPI與膿毒性休克患者AKI的關(guān)系仍需多中心、擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步評(píng)價(jià)。