汪永宏

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院、合肥市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽合肥230061

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）吸收進(jìn)入血液后，濃集于胃黏膜壁細(xì)胞的微管和微囊，在酸性環(huán)境中活化為亞磺酰胺代謝物與質(zhì)子泵特異性結(jié)合，使質(zhì)子泵不可逆的失活，對(duì)基礎(chǔ)胃酸和刺激引起的胃酸分泌都有很強(qiáng)的抑制作用，是現(xiàn)今減少胃酸分泌最強(qiáng)效的藥物。適應(yīng)證主要為治療急、慢性消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病，包括胃食管反流病、消化性潰瘍、卓-艾綜合征、上消化道出血及相關(guān)疾病，預(yù)防和治療應(yīng)激性胃黏膜病變，根除幽門(mén)螺桿菌感染等。隨著PPIs的廣泛應(yīng)用，臨床過(guò)度使用等現(xiàn)象日益突顯。雖然該類藥物相對(duì)安全，但是不合理使用仍然存在諸多風(fēng)險(xiǎn)，如：感染、骨折、維生素B缺乏、低鎂血癥等，同時(shí)加重病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?；煵∪擞形缸茻帷⒎邓岬壬舷腊Y狀的情況下，可以治療性使用PPIs，惡心嘔吐預(yù)防失敗時(shí)可加用PPIs，或者存在應(yīng)激性黏膜病變危險(xiǎn)因素的病人可在化療過(guò)程中應(yīng)用PPIs，不建議常規(guī)化療前預(yù)防性使用PPIs。本研究通過(guò)調(diào)查合肥市第一人民醫(yī)院乳腺癌化療病人應(yīng)用PPIs情況，分析使用合理性并提出改進(jìn)建議，以期為臨床合理使用PPIs提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

從合肥市第一人民醫(yī)院HIS電子病歷系統(tǒng)中，檢索收集2018年6月至2019年5月所有乳腺癌化療病人的病歷，納入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌未手術(shù)化療病人；術(shù)后化療病人；術(shù)后轉(zhuǎn)移并化療病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：聯(lián)合進(jìn)行放療的乳腺癌病人；有精神疾病的乳腺癌病人。共167例。

1.2 方法

采用回顧性分析方法，對(duì)病人的年齡、性別、用藥方案、胃腸道疾病、惡心嘔吐反應(yīng)、是否使用PPIs等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，依據(jù)中國(guó)《腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014版）》、

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Antiemesis

、《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國(guó)專家共識(shí)（2019年版）》、《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議（2018版）》、《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2020年版）》，及藥品說(shuō)明書(shū)，建立乳腺癌化療病人PPIs使用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表1），以評(píng)價(jià)病人使用PPIs的合理性。

表1 乳腺癌化療病人質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）使用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 病人的基本資料

167例病人均為女性，年齡（49.8±7.9）歲，范圍為31～76歲；乳腺癌未轉(zhuǎn)移化療的148例，轉(zhuǎn)移并化療19例，無(wú)暴發(fā)性惡心嘔吐病例，詳見(jiàn)表2。

表2 乳腺癌化療病人基本資料/例（%）

2.2 PPIs使用情況

167例乳腺癌化療病人中：（1）134例使用了PPIs，使用率為80.24%，病程記錄主要用藥目的為化療時(shí)預(yù)防性使用；（2）114例病例使用了1種PPIs，15例病例前后使用了2種PPIs，5例病例前后使用了3種PPIs，分別按使用品種統(tǒng)計(jì)為例次數(shù)；（3）55例化療前1～3 d開(kāi)始使用，73例化療當(dāng)天開(kāi)始使用，6例化療后使用；（4）給藥途徑：126例靜脈滴注，7例口服，1例靜脈滴注3 d后改口服；（5）134例病例療程（4.11±1.56）d。具體用法用量見(jiàn)表3，病程記錄PPIs使用情況見(jiàn)表4。

表3 質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）的用法用量情況

表4 乳腺癌化療167例病例病程記錄中質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）使用情況

2.3 PPIs使用不合理情況分析

167例乳腺癌化療病人，化療前或同時(shí)預(yù)防性使用PPIs及病程未記錄PPIs使用目的的，如病歷診斷無(wú)急、慢性消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病以及病程記錄無(wú)消化系統(tǒng)不適等癥狀，亦未有預(yù)防惡心嘔吐方案失敗再調(diào)整方案記錄，共101例，為適應(yīng)證不適宜，占60.48%；不符合說(shuō)明書(shū)推薦的用法用量，均為用法用量不適宜，共109例，占65.27%；另2例（1.20%）有指征使用而未使用，為其他不適宜，其中1例病例長(zhǎng)期使用阿司匹林同時(shí)合用地塞米松10 mg靜脈注射，應(yīng)預(yù)防使用PPIs而未使用，1例有胃部疾病應(yīng)治療用PPIs而未使用；33例有指征使用病例無(wú)同時(shí)聯(lián)合使用抑酸劑情況，療程亦均合理。

2.4 干預(yù)建議

有胃部疾病的病人加用PPIs，使用高度及中度催吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物的病人，惡心嘔吐預(yù)防失敗時(shí)可加用PPIs，或者存在應(yīng)激性黏膜病變危險(xiǎn)因素的病人可在化療過(guò)程中應(yīng)用PPIs，不建議常規(guī)化療前預(yù)防性使用PPIs。預(yù)防惡心嘔吐方案概要見(jiàn)表5，有指征使用PPIs的35例病例具體PPIs推薦使用方案見(jiàn)表6。

表5 167例乳腺癌化療病例化療方案各催吐危險(xiǎn)級(jí)別及相應(yīng)預(yù)防惡心嘔吐方案概要

表6 35例乳腺癌化療有質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）使用指征病人的抗腫瘤方案及相應(yīng)PPIs推薦方案

3 討論

3.1 無(wú)適應(yīng)證用藥

中國(guó)《腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014版）》、

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Antiemesis

指出，在腫瘤化療過(guò)程中，PPIs選擇性用于有胃部疾病的病人，或者存在應(yīng)激性黏膜病變危險(xiǎn)因素時(shí)預(yù)防使用PPIs；另因嘔吐導(dǎo)致的賁門(mén)撕裂、反流性食管炎等可治療使用PPIs。近年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)PPIs對(duì)誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡、提高化療藥物效果以及對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞的抗轉(zhuǎn)移活性等有一定作用，但還需進(jìn)一步證實(shí)。另有研究表明PPIs可能損害乳腺癌幸存者的認(rèn)知功能，包括記憶和注意力?，F(xiàn)有的證據(jù)及PPIs潛在的不良反應(yīng)，不建議化療前常規(guī)使用PPIs。

（1）化療藥物引起的胃黏膜損傷通常限于淺層，糜爛較多，潰瘍較少，通過(guò)內(nèi)鏡檢查評(píng)估的黏膜損傷發(fā)生率較高，但臨床癥狀與內(nèi)鏡黏膜損傷的表現(xiàn)無(wú)關(guān)，很少有嚴(yán)重的后果，在停止化療后可能會(huì)自行消退。當(dāng)已經(jīng)使用最佳止吐方案，仍有胃灼熱或上消化道癥狀的情況下，可以治療性使用PPIs。（2）根據(jù)化療方案，部分病例化療前需要使用糖皮質(zhì)激素預(yù)處理預(yù)防過(guò)敏、止吐、體液潴留等。167例病例中，144例使用了地塞米松，給藥方案為地塞米松注射液5～10 mg化療前靜脈注射或地塞米松片7.5 mg每日兩次口服2～4 d。根據(jù)《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議（2018版）》，大劑量使用糖皮質(zhì)激素（相當(dāng)于地塞米松＞9.375 mg/d）合用非甾體抗炎藥或者糞便隱血持續(xù)時(shí)間＞3 d，應(yīng)預(yù)防使用PPIs。（3）化療病人出現(xiàn)惡心嘔吐的高危因素一般有兩個(gè)方面：病人因素和治療因素，病人因素主要有年齡、性別、飲酒史、焦慮、既往惡心嘔吐史等，治療因素在于乳腺癌化療藥物大部分為高催吐危險(xiǎn)級(jí)別藥物?！犊鼓[瘤治療相關(guān)惡心嘔吐預(yù)防和治療指南（CSCO）2019.V1.0》《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國(guó)專家共識(shí)（2019年版）》均提出，CINV的治療原則以預(yù)防為主，注重全程及個(gè)體化管理，制定合適的預(yù)防惡心嘔吐方案，惡心嘔吐預(yù)防失敗時(shí)可加用PPIs。本研究167例病例，病程記錄無(wú)惡心嘔吐預(yù)防失敗需調(diào)整方案記錄。

3.2 用法用量不適宜

PPIs僅能與激活狀態(tài)的質(zhì)子泵結(jié)合，體內(nèi)消除半衰期較短，通常在1 h以內(nèi)，當(dāng)達(dá)到單次最佳給藥劑量后，進(jìn)一步提高劑量對(duì)抑酸作用沒(méi)有明顯的提高，增加給藥次數(shù)可以增加PPIs捕獲活性泵的概率，效果優(yōu)于提高單次劑量。臨床應(yīng)明確用藥指征，制定個(gè)體化給藥方案，注意藥物之間的相互作用及特殊人群的劑量問(wèn)題，在不影響療效的前提下，盡可能選擇小劑量、短療程。有奧美拉唑?qū)Χ辔魉愒谌橄侔┐笫篌w內(nèi)藥動(dòng)學(xué)影響的研究，口服奧美拉唑可顯著提高多西他賽在乳腺癌大鼠體內(nèi)的生物利用度，減緩消除速率，所以乳腺癌病人化療方案含多西他賽時(shí)，合用奧美拉唑可能會(huì)導(dǎo)致多西他賽藥效及毒副作用增加，可優(yōu)先選擇其他PPIs。

化療病人有胃灼熱、返酸等上消化道癥狀的情況下，可以治療性使用PPIs，PPIs的用法用量根據(jù)病人的癥狀，參照藥品說(shuō)明書(shū)推薦的劑量使用，注射劑用于上消化道出血、禁食或吞咽困難的病人?；煵∪颂瞧べ|(zhì)激素相關(guān)的高危人群應(yīng)激性潰瘍預(yù)防用藥，標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs每日1次即可，不能口服的方可考慮靜脈用藥。本研究109例用法用量不適宜，普遍單次劑量過(guò)大。

綜上情況，該院乳腺癌化療病人PPIs的使用存在諸多不合理現(xiàn)象，主要在使用指征和用法用量方面，用藥指征不明確，使用劑量過(guò)大。主要原因是臨床醫(yī)生對(duì)PPIs的藥理作用及臨床適應(yīng)證掌握不確切。不合理使用增加了病人用藥風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，PPIs因升高胃液PH，會(huì)影響一些藥物的溶解和吸收如卡培他濱等，影響化療效果。建議該院采取整改措施，通過(guò)多部門(mén)聯(lián)動(dòng)，實(shí)施用藥干預(yù)，規(guī)范PPIs在乳腺癌化療病人中的應(yīng)用。