于文昊，王志鑫，孔繁玉，謝智，任利

青海大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科，西寧 810001

胰腺癌是較常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)，胰腺癌的發(fā)病率和病死率均逐年增加。胰腺癌起病隱匿，早期診斷困難，手術(shù)切除率較低?；熓侵委熗砥谝认侔┑闹匾椒ǎ魉麨I是最有效的化療藥物之一。目前，臨床治療方案包括吉西他濱單獨(dú)或聯(lián)合療法。根據(jù)患者的一般情況，積極的藥物治療對(duì)延長(zhǎng)晚期胰腺癌患者的生存時(shí)間、改善預(yù)后和提高生活質(zhì)量均有重要意義。吉西他濱+替吉奧方案一線治療晚期胰腺癌的療效已得到證實(shí)。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱以10 mg/（m·min）的固定劑量率輸注就可以改善患者的臨床結(jié)局，因此，通過改變吉西他濱的用藥方法可能會(huì)提高患者的臨床療效。本研究探討吉西他濱固定劑量率輸注聯(lián)合替吉奧（FGS）方案一線治療晚期胰腺癌患者的臨床療效，以及對(duì)患者生存情況的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年10 月至2019 年12 月青海大學(xué)附屬醫(yī)院收治的晚期胰腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲，依從性良好，隨訪資料完整；②病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為轉(zhuǎn)移性或局部晚期胰腺癌，TNM 分期為ⅢB～Ⅳ期，無法手術(shù)切除；③均具有可測(cè)量的病灶，即至少具有能在一條徑線上準(zhǔn)確測(cè)量的病灶（記為最大徑），行螺旋CT 檢查時(shí)，可測(cè)量病灶的最大徑應(yīng)≥10 mm；④美國(guó)東部腫瘤協(xié) 作 組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分為0～1 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病等其他疾?。虎谟兴幬镞^敏史；③既往輔助化療結(jié)束后至復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移不足6 個(gè)月（輔助化療中允許使用過吉西他濱）；④合并完全或不完全消化道梗阻、消化道穿孔、吞咽困難導(dǎo)致口服藥物困難；⑤合并嚴(yán)重的活動(dòng)性出血或感染。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80例晚期胰腺癌患者，依據(jù)治療方法不同分為觀察組和常規(guī)組，每組40 例。常規(guī)組患者接受吉西他濱單藥治療，觀察組患者給予FGS 方案一線治療。觀察組中男26 例，女14 例；平均年齡為（57.63±7.28）歲，≤55 歲17 例，＞55 歲23 例；平均病程為（6.37±2.73）個(gè)月；腫瘤部位：胰頭20例，體尾部20 例；TNM 分期：ⅢB 期13 例，Ⅳ期27 例；轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移18例，骨轉(zhuǎn)移13例，肺轉(zhuǎn)移14例；化療周期：≤2 個(gè)11 例，＞2 個(gè)29 例；合并癥：糖尿病23 例，梗阻性黃疸29 例；基線卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分：≤70 分14 例，＞70 分26 例；吸煙11 例，不吸煙29 例。常規(guī)組中男28例，女12 例；平均年齡為（57.54±7.96）歲，≤55 歲14例，＞55歲26例；平均病程為（6.45±2.82）個(gè)月；腫瘤部位：胰頭15例，體尾部25例；TNM分期：ⅢB期18 例，Ⅳ期22 例；轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移14 例，骨轉(zhuǎn)移6例，肺轉(zhuǎn)移21例；化療周期：≤2個(gè)7例，＞2個(gè)33例；合并癥：糖尿病17 例，梗阻性黃疸21 例；基線KPS評(píng)分：≤70 分8 例，＞70 分32 例；吸煙15 例，不吸煙25 例。兩組患者性別、年齡和病程等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均給予昂丹司瓊常規(guī)止吐治療，化療前15 分鐘靜脈注射昂丹司瓊注射液8 mg，以后每8～12 小時(shí)口服昂丹司瓊片8 mg，連用5 天。常規(guī)組患者在此基礎(chǔ)上給予吉西他濱單藥治療：第l、8、15 天，吉西他濱1200 mg/m靜脈滴注，固定劑量輸注速率10 mg/（m·min），28 天為1 個(gè)治療周期，治療2 個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予FGS 方案一線治療：第1 天，吉西他濱1200 mg/m靜脈滴注2 h，固定劑量輸注速率10 mg/（m·min）；第1～10 天，替吉奧口服，每天2 次，28 天為1 個(gè)治療周期，直至疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）、出現(xiàn)無法忍受的不良反應(yīng)或患者主動(dòng)要求停止治療。替吉奧劑量依據(jù)體表面積計(jì)算，體表面積＜1.25 m，則每次為40 mg；體表面積為1.25～1.50 m，則每次為50 mg；體表面積＞1.50 m，則每次60 mg。

1.3 隨訪

采用電話隨訪的方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，以總生存期（overall survival，OS）為隨訪終點(diǎn)，隨訪截止時(shí)間為2020 年12 月。OS 指從確診至隨訪截止時(shí)間或由于各種原因?qū)е禄颊咚劳龅臅r(shí)間。

1.4 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)WHO 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有腫瘤病灶消失，并維持4 周以上；部分緩解（partial response，PR），腫瘤最大直徑與其垂直徑乘積縮小50%以上，未出現(xiàn)新病灶，并維持4 周以上；病情穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤最大直徑與其垂直徑乘積縮小≤50%或增大≤25%，無新病灶出現(xiàn)，并維持4 周以上；PD，腫瘤最大直徑與其垂直徑乘積增加＞25%或出現(xiàn)新病灶。②采用KPS評(píng)分評(píng)估兩組患者體能狀態(tài)，體力正常、無癥狀和體征為100 分，患者死亡為0 分，10 分為一級(jí)，共分為11 級(jí)，評(píng)分越低表明體能狀態(tài)越差。③采用生命質(zhì)量（quality of life，QOL）量表評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量，包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解與配合、同事理解與配合、自身對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)、對(duì)治療的態(tài)度、日常生活、治療的不良反應(yīng)、面部表情共12 個(gè)條目。④比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈惡心、膽紅素升高、皮疹等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

Z

=-3.348，

P

＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 體能狀態(tài)的比較

治療前，觀察組患者的KPS 評(píng)分為（69.97±11.46）分，與常規(guī)組患者的（70.08±12.35）分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。治療后，觀察組和常規(guī)組患者的KPS 評(píng)分分別為（83.05±13.19）分、（77.21±11.26）分，均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=47.818、41.371，

P

＜0.05）；治療后，觀察組患者的KPS 評(píng)分高于常規(guī)組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=2.129，

P

=0.018）。

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，觀察組患者的QOL 評(píng)分為（33.62±8.46）分，與常規(guī)組患者的（33.98±8.25）分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。治療后，觀察組和常規(guī)組患者的QOL 評(píng)分分別為（52.92±9.04）分、（47.93±8.99）分，均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=210.455、118.372，

P

＜0.05）；治療后，觀察組患者的QOL 評(píng)分明顯高于常規(guī)組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=2.476，

P

=0.007）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組出現(xiàn)頭暈惡心10 例、膽紅素升高2 例、皮疹3 例；常規(guī)組出現(xiàn)頭暈惡心7 例、膽紅素升高5例、皮疹2 例；觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為37.5%（15/40），與常規(guī)組患者的35.0%（14/40）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。

2.5 生存情況的比較

觀察組OS 為（276.79±13.98）天，與常規(guī)組患者的（273.54±13.76）天比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=1.191，

P

=0.118）。

2.6 晚期胰腺癌患者OS 影響因素的單因素分析

不同年齡、性別、吸煙情況、合并癥情況、腫瘤部位、化療周期和化療方案晚期胰腺癌患者中位OS 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；不同TNM 分期、轉(zhuǎn)移情況和基線KPS 評(píng)分晚期胰腺癌患者中位OS 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 晚期胰腺癌患者OS 影響因素的單因素分析（n=80）

2.7 晚期胰腺癌患者OS 影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的TNM 分期、轉(zhuǎn)移情況、基線KPS 評(píng)分，以及本研究?jī)煞N不同的化療方案作為自變量，晚期胰腺癌患者的OS作為因變量納入Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析，結(jié)果顯示，TNM 分期為Ⅳ期、KPS 評(píng)分≤70 分、合并肝轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移均是晚期胰腺癌患者OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（

P

＜0.05），采用FGS 方案化療是晚期胰腺癌患者OS的獨(dú)立保護(hù)因素（

P

＜0.05）。（表3）

表3 晚期胰腺癌患者OS 影響因素的Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析

3 討論

吉西他濱單藥靜脈滴注30 min 是晚期胰腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但療效不佳，以10 mg/（m·min）的固定劑量滴注時(shí)，代謝酶可達(dá)到飽和狀態(tài)，限制了三磷酸鹽的累積，影響藥效。Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，吉西他濱固定劑量率輸注治療晚期胰腺癌優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)30 分鐘靜脈輸注，提高了患者的生存率。替吉奧是氟尿嘧啶衍生物的口服抗腫瘤藥，是一種新型口服化療藥物，已廣泛應(yīng)用于臨床。替吉奧對(duì)控制腫瘤轉(zhuǎn)移有一定的作用，口服后可直接在胃腸道中形成高濃度的藥物分布，降低5-氟尿嘧啶的毒性。因此，在輸注固定劑量吉西他濱的基礎(chǔ)上結(jié)合替吉奧口服，可改善晚期胰腺癌患者的治療效果，本研究探討FGS 方案在晚期胰腺癌一線治療中的臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)組患者，表明吉西他濱固定劑量率輸注結(jié)合口服替吉奧方案在晚期胰腺癌患者的一線治療中效果明顯。這可能是因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)速率輸注時(shí)單核細(xì)胞中吉西他濱三磷酸的積累已飽和，而以10 mg/（m·min）的固定劑量速率輸注可使吉西他濱三磷酸在單核細(xì)胞中的積累達(dá)到最大化。同時(shí)，替吉奧與吉西他濱可發(fā)揮協(xié)同作用，提高化療療效。本研究結(jié)果也證實(shí)，F(xiàn)GS 方案一線治療晚期胰腺癌患者的效果明顯，可明顯提高患者的生活質(zhì)量。

本研究Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析結(jié)果顯示，TNM 分期為Ⅳ期、KPS 評(píng)分≤70 分、合并肝轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移均是晚期胰腺癌患者OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（

P

＜0.05），采用FGS 方案化療是晚期胰腺癌患者OS 的獨(dú)立保護(hù)因素（

P

＜0.05）。目前，KPS 評(píng)分已廣泛用于評(píng)估惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量，但其只能客觀反映患者的臨床癥狀和身體狀況，臨床應(yīng)用很簡(jiǎn)單。因此，KPS 評(píng)分低的患者應(yīng)積極治療。肝臟是胰腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，乙型病毒肝炎感染患者可能促進(jìn)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，胰腺癌患者一旦發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，無論采取何種治療方法，患者的生存時(shí)間均較短，這可能與腫瘤的生物學(xué)特性有關(guān)。

目前，探討FGS 方案一線治療晚期胰腺癌患者療效的研究較少，本研究結(jié)果為晚期胰腺癌患者的一線治療提供了更多選擇。但本研究也存在一定的局限，沒有探討各種血液學(xué)指標(biāo)與患者臨床特征間的關(guān)系，且納入的樣本量較少，尚需進(jìn)一步的深入研究。

綜上所述，F(xiàn)GS 方案一線治療晚期胰腺癌的效果明顯，可明顯提高生活質(zhì)量。KPS 評(píng)分及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況是影響晚期胰腺癌患者OS 的重要因素，臨床應(yīng)密切觀察。