馬迪，李琳

國家老年醫(yī)學(xué)中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院/北京醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100730

隨著腫瘤分子生物學(xué)研究及檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)展，晚期肺癌的治療逐漸進(jìn)入到精準(zhǔn)化分子檢測(cè)指導(dǎo)治療的新時(shí)代。除化療、抗血管及分子靶向治療外，以程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）為晚期肺癌患者帶來了臨床獲益?；诙囗?xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）與中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）相繼批準(zhǔn)了多種ICI 用于晚期肺癌患者的治療。本文對(duì)晚期肺癌免疫治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ICI 在晚期NSCLC 中的應(yīng)用

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌類型的85%，晚期患者的5年生存率僅5%左右。含鉑雙藥是驅(qū)動(dòng)基因突變陰性晚期NSCLC 患者的傳統(tǒng)治療方案，其中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和中位總生存期（overall survival，OS）范圍分別為5～6 個(gè)月和11～12 個(gè)月，患者的遠(yuǎn)期生存獲益仍亟待提高。因此，在現(xiàn)有治療方案的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高臨床療效和延長生存期一直是臨床肺癌治療的研究方向。目前，已有多項(xiàng)旨在評(píng)估PD-1/PD-L1 抑制劑在晚期NSCLC 患者一、二線乃至后線治療中應(yīng)用價(jià)值的臨床試驗(yàn)相繼展開。

1.1 晚期NSCLC 一線免疫單藥治療

Ⅲ期臨床對(duì)照試驗(yàn)KEYNOTE-024 和KEYNOTE-042，比較帕博利珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療對(duì)初治晚期NSCLC 的臨床療效。KEYNOTE-024 研究采用帕博利珠單抗一線治療PD-L1 腫瘤比例評(píng) 分（tumor proportion score，TPS）≥50%（Dako 22C3 抗體）、無表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因突變的晚期NSCLC（病理類型為非鱗狀細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌）患者，結(jié)果顯示，接受帕博利珠單抗治療患者的中位PFS 為10.3 個(gè)月，明顯長于含鉑化療患者的6.0 個(gè)月（HR=0.50，95%CI：0.37～0.68，

P

＜0.01），并可改善客觀有效率（objective response rate，ORR）（44.8%

vs

27.8%）、不良反應(yīng)發(fā)生率更低（73.4%

vs

90.0%）。研究中超過50%的化療組患者交叉接受了帕博利珠單抗治療，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組患者的中位OS 仍明顯長于化療組患者（30.0 個(gè) 月

vs

14.2 個(gè) 月，HR=0.63，95%CI：0.47～0.86）。基于該研究結(jié)果，2016 年10 月，美國FDA 批準(zhǔn)帕博利珠單抗作為PD-L1 高表達(dá)（TPS≥50%）、

EGFR

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突變陰性轉(zhuǎn)移性NSCLC 的一線治療。2020 年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會(huì)公布的KEYNOTE-024 研究的5年OS隨訪結(jié)果顯示，帕博利珠單抗單藥組患者的5年OS率是化療組患者的近2倍（31.9%

vs

16.3%），中位OS 分別為26.3 個(gè)月和13.4個(gè)月（HR=0.62，95%CI：0.48～0.81），表明免疫治療可改善晚期NSCLC 患者的整體生存狀態(tài)。KEYNOTE-042 研究納入中國人群并將納入標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大至PD-L1 TPS≥1%，結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%的患者來講，帕博利珠單抗組患者的中位OS 均明顯長于單獨(dú)化療組患者，進(jìn)一步確立了帕博利珠單抗一線治療的地位，且為PD-L1相對(duì)低表達(dá)的患者提供了一個(gè)合理的治療選擇?；谠撗芯拷Y(jié)果，2019 年NMPA 批準(zhǔn)了帕博利珠單抗單藥用于一線治療PD-L1 TPS≥1%、

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突變陰性晚期NSCLC 患者。同時(shí)，2020 年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南也將帕博利珠單抗作為晚期NSCLC 一線治療（Ⅰ級(jí)推薦），其中PD-L1 TPS≥50%為1A 類證據(jù)，PD-L1 TPS≥1%為2A 類證據(jù)。目前，也有相關(guān)研究探討其他PD-1/PD-L1 抑制劑單藥一線治療晚期NSCLC。Ⅲ期CheckMate 026 研究顯示，納武單抗相比于標(biāo)準(zhǔn)化療未能延長PD-L1 陽性（TPS≥5%）（Dako 28-8 抗體）患者的中位PFS（4.2 個(gè)月

vs

5.9 個(gè)月，HR=1.15，95%CI：0.91～1.45，

P

=0.25）和中位OS（14.4 個(gè)月

vs

13.2 月，HR=1.02，95%CI：0.80～1.30）。但探索性分析發(fā)現(xiàn)，高腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）亞組患者接受納武單抗治療的ORR 明顯高于化療（47%

vs

28%），且中位PFS 明顯延長（9.7 個(gè)月

vs

5.8 個(gè)月，HR=0.62，95%CI：0.38～1.00），從而首次在Ⅲ期臨床研究證實(shí)，TMB 對(duì)免疫治療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，Ⅱ期BIRCH 研究結(jié)果顯示，阿特珠單抗單藥一線治療晚期NSCLC 具有良好的療效及安全性，Ⅲ期IMpower110 研究通過采用不同的PD-L1 檢測(cè)和評(píng)估方法（SP142 檢測(cè)），證實(shí)PD-L1抑制劑——阿特珠單抗可明顯改善PD-L1 高表達(dá)（TC3/IC3）且

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突變陰性晚期NSCLC 初治患者的中位OS（20.2 個(gè)月

vs

13.1 個(gè)月，HR=0.59，95%CI：0.40～0.89）。2020 年5 月，美國FDA 批準(zhǔn)阿特珠單抗單藥一線治療經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)的檢測(cè)確定其腫瘤PD-L1 高表達(dá)且無

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基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，其中PD-L1 高表達(dá)定義為腫瘤細(xì)胞PD-L1 表達(dá)≥50%（TC≥50%）或腫瘤浸潤免疫細(xì)胞PD-L1 表達(dá)≥10%（IC≥10%）。MYSTIC研究分析了另一種PD-L1 抑制劑——度伐利尤單抗單藥或聯(lián)合細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑——曲美木單抗與含鉑雙藥化療治療PD-L1 TPS≥25%患者的療效，其PFS 和OS 均無明顯差異。

1.2 晚期NSCLC 一線免疫聯(lián)合化療

免疫聯(lián)合治療在晚期NSCLC 中的突破首先來自非鱗狀NSCLC 的免疫聯(lián)合化療。Ⅱ期KEYNOTE-021G 研究評(píng)估了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑與單純培美曲塞/卡鉑治療晚期非鱗狀NSCLC 患者的療效，并取得了陽性結(jié)果?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，2017 年5 月，美國FDA 批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑作為無

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突變晚期非鱗狀NSCLC 的一線治療，且Ⅲ期KEYNOTE-189 研究也再次證實(shí)了上述結(jié)論的準(zhǔn)確性。2019 年，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）報(bào)道的KEYNOTE-189研究更新隨訪的結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組可觀察到持續(xù)的OS（22.0 個(gè)月

vs

10.7 個(gè)月，HR=0.56，95%CI：0.45～0.70）和PFS（9.0 個(gè)月

vs

4.9個(gè)月，HR=0.48，95%CI：0.40～0.58）獲益。IMpower130 研究顯示，阿特珠單抗聯(lián)合化療（卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇）一線治療

EGFR

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野生型晚期非鱗狀NSCLC 患者，與單純化療相比可明顯延長患者的中位PFS（7.0 個(gè)月

vs

5.5 個(gè)月，HR=0.64，95%CI：0.54～0.77，

P

＜0.01）和中位OS（18.6 個(gè)月

vs

13.9 個(gè)月，HR=0.79，95%CI：0.64～0.98，

P

=0.033）?；诖?，美國FDA 也批準(zhǔn)了白蛋白紫杉醇/卡鉑聯(lián)合阿特珠單抗作為

EGFR

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野生型晚期非鱗狀NSCLC 的一線治療，CSCO 指南將其作為Ⅱ級(jí)推薦（1A 類證據(jù)）。此外，中國自主研發(fā)的PD-1 抑制劑——卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）與單純化療相比亦能明顯延長中位PFS（11.3 個(gè)月

vs

8.3 個(gè)月，HR=0.61，

P

＜0.01），并明顯提高ORR（60.0%

vs

39.1%，

P

＜0.01）?；?于 上 述Ⅲ期CAMEL 臨床研究，2020 年6 月，NMPA 批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑作為

EGFR

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突變陰性晚期非鱗狀NSCLC 的一線治療方案。肺鱗癌方面，KEYNOTE-407 研究比較帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇與化療一線治療晚期肺鱗癌NSCLC 患者的療效，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可明顯延長中位PFS（6.4 個(gè)月

vs

4.8 個(gè)月，HR=0.56，

P

＜0.01）和中 位OS（15.9 個(gè) 月

vs

11.3 個(gè) 月，HR=0.64，

P

＜0.01）；亞組分析結(jié)果顯示，不同PD-L1 表達(dá)情況患者均能從聯(lián)合化療中獲益。基于上述研究結(jié)果，2018 年10 月 美 國FDA 和2019 年11 月 中 國NMPA先后批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇一線治療晚期鱗狀NSCLC，2020 年CSCO 指南也將其作為Ⅰ級(jí)推薦用于無驅(qū)動(dòng)基因、鱗狀NSCLC 的一線治療。同樣，Ⅲ期臨床試驗(yàn)IMpower131比較免疫聯(lián)合化療與單獨(dú)化療治療晚期肺鱗癌的臨床療效，結(jié)果顯示，阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇/卡鉑組與白蛋白紫杉醇+卡鉑組相比，PFS 有明顯改善（6.3 個(gè)月

vs

5.6 個(gè)月，HR=0.71，

P

＜0.01），但OS 無明顯差異（14.2 個(gè)月

vs

13.5 個(gè)月，HR=0.88，

P

=0.16）。

1.3 晚期NSCLC 一線免疫聯(lián)合化療+抗血管生成治療

IMpower150 研究探討在抗血管生成靶向治療結(jié)合傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療能否進(jìn)一步提高療效，以及驅(qū)動(dòng)基因陽性患者能否在免疫治療中獲益的問題。該研究將納入患者（包括

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突變患者）隨機(jī)分為阿特珠單抗+卡鉑+紫杉醇組（ACP 組）、阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP 組）及貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP 組），結(jié)果顯示，ABCP 組較BCP 組明顯延長了中位PFS（8.3 個(gè)月

vs

6.8 個(gè)月，HR=0.62，

P

＜0.01）和中位OS（19.2 個(gè)月

vs

14.7 個(gè)月，HR=0.78，

P

=0.02）；亞組分析顯示，ABCP組與BCP組相比，可改善

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突變患者的中位OS（21.4 個(gè)月

vs

18.7 個(gè)月）和肝轉(zhuǎn)移患者的中位OS（13.3 個(gè)月

vs

9.4 個(gè)月）。因此，美國FDA 批準(zhǔn)了阿特珠單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 的適應(yīng)證，但有57%的4 藥聯(lián)合患者出現(xiàn)了3～4 級(jí)不良反應(yīng)，實(shí)際使用時(shí)，需充分評(píng)估患者可能的獲益及潛在風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎做出選擇，并進(jìn)一步探討與療效及不良反應(yīng)有關(guān)的分子標(biāo)志物，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。此外，由國內(nèi)專家發(fā)起的抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療的小樣本探索性研究也取得了較好結(jié)果，如2020 年世界肺癌大會(huì)（World Conference on Lung Cancer，WCLC）更新的信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC 的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)顯示，ORR 為72.7%，DCR為100%，中位PFS 達(dá)15 個(gè)月（95%CI：8.3～NR），且安全性良好。因此，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼或可成為晚期NSCLC 未來有潛力的一線治療選擇。

1.4 晚期NSCLC 一線雙免疫治療

基于Ⅲ期臨床試驗(yàn)CheckMate 227 的第一部分和CheckMate 9LA 研究結(jié)果，雙免疫聯(lián)合治療（PD-1 抑制劑聯(lián)合CTLA-4 抑制劑）和（或）2 個(gè)周期化療被美國FDA 批準(zhǔn)作為晚期NSCLC 一線治療方案。CheckMate 227 研究結(jié)果表明，納武單抗聯(lián)合低劑量依匹木單抗與化療相比，可明顯延長PD-L1 TPS≥1%患者的中位OS（17.1 個(gè)月

vs

14.9 個(gè)月，HR=0.79，95%CI：0.65～0.96，

P

=0.007），中位持續(xù)緩解時(shí)間長達(dá)23.2 個(gè)月；而PD-L1 TPS＜1%的患者接受雙免疫聯(lián)合治療的中位OS 也明顯獲益（17.2 個(gè) 月

vs

12.2 個(gè) 月，HR=0.62，95%CI：0.48～0.78）。這是首個(gè)也是唯一一個(gè)顯示雙免疫聯(lián)合治療可為一線晚期NSCLC 患者帶來明顯生存獲益的臨床研究。CheckMate 9LA是評(píng)估納武單抗+低劑量依匹木單抗+2 個(gè)周期同步化療作為一線方案用于晚期NSCLC 的療效和安全性的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示，無論P(yáng)D-L1 表達(dá)水平和腫瘤組織學(xué)類型如何，納武單抗+低劑量依匹木單抗+2 個(gè)周期同步化療均可帶來持續(xù)的OS 獲益（15.6 個(gè)月

vs

10.9 個(gè)月，HR=0.66，95%CI：0.55～0.80）。

1.5 晚期NSCLC 二線免疫治療

Ⅲ期臨床試驗(yàn)CheckMate 017 研究和Check-Mate 057 研究證實(shí)了納武單抗在晚期鱗狀與非鱗狀NSCLC 中的療效。兩項(xiàng)研究均分別將納武單抗與多西他賽用于治療晚期鱗狀及非鱗狀NSCLC 患者，結(jié)果均顯示，納武單抗單藥與化療比較明顯改善了患者的中位OS（CheckMate 017 研究：9.2 個(gè)月

vs

6.0 個(gè)月，HR=0.59，95%CI：0.44～0.79；CheckMate 057 研究：12.2 個(gè) 月

vs

9.4 個(gè)月，HR=0.73，95%CI：0.59～0.89）。而在中國人群中開展的納武單抗二線治療CheckMate 078 研究再次證實(shí)，納武單抗與多西他賽相比可明顯延長中位OS（12.0 個(gè)月

vs

9.6 個(gè)月，

P

＜0.01），且鱗狀NSCLC患者更能從納武單抗二線治療中獲益，但PD-L1 低表達(dá)或不可評(píng)估患者的獲益并不明顯?；谏鲜鲅芯浚绹鳩DA 和中國NMPA 均批準(zhǔn)納武單抗作為

EGFR

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突變陰性晚期NSCLC 的二線治療。

此外，KEYNOTE-010 研究顯示，在PD-L1 表達(dá)陽性（TPS≥1%）且既往接受過至少一種化療方案治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者中，接受不同標(biāo)準(zhǔn)劑量帕博利珠單抗治療患者的中位OS 均明顯優(yōu)于多西他賽組；亞組分析結(jié)果顯示，PD-L1表達(dá)水平＞50%的患者緩解率明顯升高，OS 明顯延長，而弱陽性組患者的獲益程度相對(duì)較小?；谏鲜鲅芯?，美國FDA 批準(zhǔn)了帕博利珠單抗作為PD-L1陽性（TPS≥1%）晚期NSCLC 的二線治療。POPLAR（Ⅱ期）和OAK（Ⅲ期）研究顯示，無論P(yáng)D-L1表達(dá)情況和組織學(xué)類型如何，阿特珠單抗較多西他賽均有明顯生存獲益，且PD-L1 高表達(dá)患者的獲益更為明顯，美國FDA 也批準(zhǔn)阿特珠單抗單藥二線治療晚期NSCLC。其他晚期NSCLC 二線免疫治療臨床試驗(yàn)包括阿維魯單抗的JAVELIN Lung 200 研究及國產(chǎn)免疫抑制劑——卡瑞利珠單抗的SHR-1201-Ⅱ-201 傘式研究等，也均初步顯示了良好療效?？傮w而言，免疫治療模式在晚期NSCLC后線治療仍處于探索階段。

1.6 局部晚期NSCLC 同步放化療后的鞏固免疫治療

目前，對(duì)于不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療是同步放化療或序貫放化療，但5 年生存率僅為15%左右，20%～30%患者在同步放化療后會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而免疫鞏固治療為這部分患者帶來了希望。PACIFIC 研究采用PD-L1 抑制劑——度伐利尤單抗，作為同步放化療后未進(jìn)展患者的鞏固治療，并與標(biāo)準(zhǔn)同步放化療后接受安慰劑治療的療效和安全性進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療組患者的中位PFS明顯優(yōu)于安慰劑組（17.2 個(gè)月

vs

5.6 個(gè)月，HR=0.51，95%CI：0.41～0.63），且疾病緩解率、至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡時(shí)間也有所改善?；赑ACIFIC 研究的結(jié)果，2018年2 月美國FDA 批準(zhǔn)度伐利尤單抗作為局部晚期NSCLC同步放化療后的鞏固治療。2020年，ESMO更新了PACIFIC 研究4 年OS 數(shù)據(jù)，免疫鞏固治療組患者的4 年OS 率為49.6%，中位OS 達(dá)到了47.5個(gè)月，比安慰劑組延長了18.4 個(gè)月，降低了29%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步證實(shí)了該治療模式可帶來持久的OS 獲益。正在進(jìn)行的Ⅲ期PACIFIC 2 研究將進(jìn)一步比較度伐利尤單抗+同步放化療與安慰劑+同步放化療的療效和安全性。此外，2020 年ASCO也報(bào)道了多項(xiàng)探索免疫聯(lián)合同步放化療治療局部晚期NSCLC 的Ⅱ期研究（如KEYNOTE-799）并展現(xiàn)了良好的療效，而后續(xù)更多Ⅲ期研究將進(jìn)一步探索免疫抑制劑用于不可切除Ⅲ期NSCLC 患者的治療中。

2 ICI 在廣泛期SCLC 中的應(yīng)用

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占所有肺癌類型的15%，其中70%的SCLC 患者在確診時(shí)就已處于廣泛期，其侵襲性強(qiáng)、腫瘤倍增時(shí)間短、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高。廣泛期SCLC 的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案為鉑類聯(lián)合依托泊苷，其有效率為50%～70%，且多數(shù)患者容易復(fù)發(fā)和產(chǎn)生耐藥性，中位OS 僅9～11 個(gè)月。為克服SCLC 治療的困境，陸續(xù)開展了多項(xiàng)免疫治療研究，為廣泛期SCLC 一線及后線治療帶來了更多的治療選擇。

2.1 廣泛期SCLC 一線免疫聯(lián)合化療

IMpower133 研究是一項(xiàng)評(píng)估阿特珠單抗+依托泊苷/卡鉑對(duì)比安慰劑+依托泊苷/卡鉑一線治療廣泛期SCLC 療效和安全性的Ⅲ期研究，也是首個(gè)與一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比可明顯改善OS 的研究。這項(xiàng)研究共納入403 例初治廣泛期SCLC 患者，并按照1∶1 的比例分為單純化療組和化療聯(lián)合ICI 組，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，阿特珠單抗+依托泊苷/卡鉑明顯延長了患者的中位OS（12.3 個(gè)月

vs

10.3 個(gè) 月，HR=0.70，95%CI：0.54～0.91，

P

=0.007）和中位PFS（5.2 個(gè)月

vs

4.3 個(gè)月，HR=0.77，95%CI：0.62～0.96，

P

=0.020），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了23%，且兩組患者3/4 級(jí)不良心血管事件的發(fā)生率相似。基于上述研究結(jié)果，美國FDA批準(zhǔn)了阿特珠單抗+依托泊苷/卡鉑一線治療廣泛期SCLC 的適應(yīng)證，CSCO指南亦將其作為Ⅰ級(jí)推薦。另一種PD-L1抑制劑度伐利尤單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC 的CASPIAN 研究結(jié)果顯示，度伐利尤單抗+依托泊苷/順鉑或卡鉑組患者的中位OS 明顯長于化療組（13.0 個(gè)月

vs

10.3 個(gè)月，

P

=0.0047），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%（HR=0.73，95%CI：0.59～0.91），兩組不良心血管事件發(fā)生率無明顯差異（98.1%

vs

97.0%）。2019 年11 月，美國FDA 批準(zhǔn)度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷/順鉑或卡鉑作為廣泛期SCLC 一線治療的優(yōu)先推薦，CSCO 指南作為Ⅲ級(jí)推薦（ⅠA類證據(jù)）。但其他免疫抑制劑用于廣泛期SCLC 一線治療的療效似乎并不理想。Ⅱ期CA184-041 研究發(fā)現(xiàn)，依匹木單抗聯(lián)合化療（紫杉醇+卡鉑）可延長患者的PFS，但在隨后進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，依匹木單抗+依托泊苷+鉑類并未明顯改善OS（HR=0.94，95%CI：0.81～1.09，

P

=0.3775）。另一項(xiàng)比較帕博利珠單抗+依托泊苷+鉑類和安慰劑+鉑類一線治療廣泛期SCLC 的Ⅲ期KEYNOTE-604 研究的中期分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類與安慰劑+鉑類組相比可明顯改善廣泛期SCLC 的PFS（4.5 個(gè)月

vs

4.3 個(gè)月，HR=0.75，95%CI：0.61～0.91，

P

=0.0023），但并未明顯延長OS（10.8 個(gè)月

vs

9.7 個(gè)月，HR=0.80，95%CI：0.64～0.98，

P

=0.0164）。此外，廣泛期SCLC 維持治療的試驗(yàn)均沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，如2019 年歐洲肺癌大會(huì)（European Lung Cancer Conference，ELCC）公布的CheckMate 451研究結(jié)果顯示，納武單抗+依匹木單抗一線化療進(jìn)展后廣泛期SCLC 患者的維持治療并沒有改善OS。因此，ICI 在廣泛期SCLC 維持治療中的療效仍值得進(jìn)一步探討。

2.2 廣泛期SCLC 二線及以上免疫治療

CheckMate 032 研究探討疾病進(jìn)展的SCLC患者接受納武單抗或納武單抗以不同方式與依匹木單抗聯(lián)合方案治療的安全性和有效性。單藥納武單抗（3 mg/kg，每2周）、依匹木單抗1 mg/kg+納武單抗1 mg/kg（Ipi1/Nivo1）、依匹木單抗3 mg/kg+納武單抗1 mg/kg（Ipi3/Nivo1）、依匹木單抗1 mg/kg+納 武 單 抗3 mg/kg（Ipi1/Nivo3），其ORR 分 別 為10%、33%、23%和19%。亞組分析中，納武單抗單藥三線治療的ORR 為11.9%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為17.9 個(gè)月，中位PFS 為1.4 個(gè)月（95%CI：1.3～1.6），中位OS 為5.6 個(gè)月（95%CI：3.1～6.8），12 個(gè)月OS 率為28.3%（95%CI：20.0～37.2）?；诖私Y(jié)果，美國FDA 加速批準(zhǔn)納武單抗單藥三線及以上治療復(fù)發(fā)性SCLC。KEYNOTE-028/158 研究匯總分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗二線及以上治療SCLC 的ORR 為19.3%（95%CI：11.4～29.4），中位PFS 為2.0個(gè)月（95%CI：1.9～3.4），中位OS為7.7個(gè)月（95%CI：5.2～10.1）。美國FDA 也據(jù)此批準(zhǔn)了帕博利珠單抗單藥治療既往接受過含鉑方案化療及至少一種其他療法后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性SCLC 患者。值得注意的是，納武單抗和帕博利珠單抗均是基于單臂研究的有條件的獲批，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)紛紛折戟，包括前面提到的CheckMate 451 研究和KEYNOTE-604 研究，因此，臨床相繼撤回納武單抗和帕博利珠單抗在SCLC 的適應(yīng)證。其他免疫抑制劑如納武單抗的Ⅲ期CheckMate 331 研究、阿特珠單抗的Ⅱ期IFCT-1603 研究及度伐利尤單抗聯(lián)合CTLA-4 抑制劑曲美木單抗的Ⅱ期BALTIC 研究也均未取得生存獲益。而2020 年美國癌癥研究學(xué)會(huì)（American Association for Cancer Research，AACR）年會(huì)上報(bào)道的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療廣泛期SCLC 的Ⅱ期PASSION 研究結(jié)果顯示，該方案對(duì)化療敏感和化療抵抗患者均表現(xiàn)出強(qiáng)有力的抗腫瘤活性，或可成為潛在有效的治療方案。

3 ICI 的挑戰(zhàn)及展望

晚期肺癌免疫治療蓬勃發(fā)展，但仍有許多需要面臨的問題亟待解決。首先，探索有效的免疫療效預(yù)測(cè)手段用于篩選潛在的獲益人群至關(guān)重要。目前，常見的免疫預(yù)測(cè)指標(biāo)包括PD-L1 表達(dá)、TMB、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）等，但這些指標(biāo)的檢測(cè)方法和預(yù)測(cè)價(jià)值仍有待進(jìn)一步明確，以更好地預(yù)測(cè)免疫藥物的療效。其次，免疫聯(lián)合治療模式為晚期肺癌患者帶來了明顯的生存獲益，但聯(lián)合方案的選擇、最佳聯(lián)合治療策略、聯(lián)合治療的應(yīng)用時(shí)機(jī)和最佳劑量等均有待進(jìn)一步深入研究。而免疫治療期間產(chǎn)生的獨(dú)特的毒性反應(yīng)也需要加強(qiáng)臨床管理和監(jiān)測(cè)。至于免疫治療對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽性的晚期NSCLC 患者究竟是否可行及如何使用，仍需要開展更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。此外，由于聯(lián)合治療的巨大潛力，越來越多的免疫聯(lián)合治療模式正在探索中，如抗TIGIT 療法——Vibostolimab 聯(lián)合帕博利珠單抗、T細(xì)胞共刺激分子OX40 抗體與ICI 聯(lián)合應(yīng)用等。

4 小結(jié)

隨著對(duì)腫瘤免疫機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，越來越多的免疫藥物問世，而大型臨床研究數(shù)據(jù)的更新也為肺癌的精準(zhǔn)化治療帶來更多的選擇和希望。不可忽視的是，免疫治療還面臨著諸多挑戰(zhàn)，如免疫聯(lián)合策略的選擇、生物標(biāo)志物的探索、不良反應(yīng)的管理、驅(qū)動(dòng)基因突變?nèi)巳旱膽?yīng)用可行性等，仍值得進(jìn)一步探索。