徐 斐，姜 昆，黎 燕，曹 慧，袁 敏，葉 泰，于勁松，陰鳳琴，吳秀秀，郝麗玲

（上海理工大學(xué) 醫(yī)療器械與食品學(xué)院/上海食品快速檢測(cè)工程技術(shù)研究中心，上海 200093）

近年來(lái)，納米技術(shù)是發(fā)展最快的科學(xué)技術(shù)之一，其通常涉及納米顆粒（NPs，<100 nm）的開(kāi)發(fā)、表征和應(yīng)用[1]。隨著納米技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多具有特殊物理化學(xué)性質(zhì)（如量子尺寸效應(yīng)、小尺寸效應(yīng)、表面與界面效應(yīng)以及宏觀量子隧道效應(yīng)等）的納米顆粒存在于食品及食品相關(guān)產(chǎn)品中[2]。食品中存在的納米顆粒按其組成可分為無(wú)機(jī)納米顆粒和有機(jī)納米顆粒[3]。食品中的納米顆粒有著不同的潛在來(lái)源，主要暴露途徑如圖1所示[4]。1）納米顆粒天然存在于食物本身，如牛奶中的酪蛋白膠束；2）納米顆粒在食品生產(chǎn)加工過(guò)程中（均質(zhì)、研磨、烹飪等）產(chǎn)生；3）食品包裝材料、周?chē)h(huán)境等無(wú)意引入納米顆粒至食品；4）納米顆粒經(jīng)設(shè)計(jì)、生產(chǎn)并有意添加至食品中，即工程性納米顆粒（ENPs），其化學(xué)組成、尺寸、形貌、晶體結(jié)構(gòu)和界面性質(zhì)是針對(duì)不同食品特殊制備并添加的以改善食品質(zhì)量、貨架期、安全性、成本、口感、營(yíng)養(yǎng)吸收和視覺(jué)呈現(xiàn)等[2]。如二氧化鈦納米顆粒作為食品添加劑廣泛存在于各種食品中，如口香糖、糖果、布丁、奶酪、醬汁、脫脂牛奶、冰淇淋、糕點(diǎn)、調(diào)味品和一些粉末食品等，以提高食品的色澤、亮度和風(fēng)味[5-6]；二氧化硅納米顆粒常作為抗結(jié)劑存在于粉末食品中，如鹽、糖、香料和奶粉等，以防止粉末結(jié)塊[7]；銀納米顆粒因具有廣譜抗菌性常用于食品包裝材料和食物容器等[8]。因此，納米顆粒在食品中的廣泛存在使得其經(jīng)口暴露人體的可能性大大增加。

近年來(lái)，科學(xué)界和公眾日益關(guān)注經(jīng)口暴露納米顆粒安全性。大量體內(nèi)外研究表明，具有獨(dú)特物理化學(xué)性質(zhì)的納米顆?？赡軐?duì)人體健康造成不良影響[9-13]，但更多的研究集中在納米顆粒本身，忽視了現(xiàn)實(shí)生活中納米顆粒存在的周?chē)h(huán)境。經(jīng)口攝入前，納米顆粒分散在組成、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)差異較大的各種食物基質(zhì)中。經(jīng)口攝入后，納米顆粒在被吸收或表現(xiàn)出毒性作用之前，將通過(guò)人體復(fù)雜胃腸道的各個(gè)區(qū)域（口腔、食道、胃、小腸和大腸等）。有限研究表明，由于納米顆粒的高反應(yīng)性，其可能與食物基質(zhì)和胃腸道液相互作用，從而影響納米顆粒物理化學(xué)性質(zhì)。因此，經(jīng)口暴露納米顆粒毒性研究中考慮食物基質(zhì)效應(yīng)與胃腸道效應(yīng)對(duì)準(zhǔn)確評(píng)估納米顆粒安全性有著重要的意義。結(jié)合最新的研究，作者綜述了食品中最常見(jiàn)的5種無(wú)機(jī)納米顆粒與食物基質(zhì)和胃腸道相互作用對(duì)納米顆粒物理化學(xué)性質(zhì)和毒性的影響，為準(zhǔn)確評(píng)估納米顆粒安全性提供參考。

圖1 食品中納米顆粒主要暴露途徑[4]Fig.1 Main exposure pathway of nanoparticles in food

1 納米二氧化鈦

二氧化鈦（TiO2）作為一種常用的食品添加劑被廣泛應(yīng)用于糖果、布丁、奶酪、醬汁、牛奶、冰淇淋、糕點(diǎn)、調(diào)味品等各種食品中，以提高食品的亮度和風(fēng)味[5]。據(jù)報(bào)道，食品級(jí)TiO2（E171）顆粒平均直徑約110 nm，其中部分顆粒直徑小于100 nm。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局聲稱(chēng)，食品級(jí)TiO2（E171）是一種惰性的安全材料，其添加量不得超過(guò)食品總質(zhì)量的1%。歐盟對(duì)食品級(jí)TiO2（E171）在食品中的最高添加量并無(wú)限制規(guī)定，不高于所需水平即可[6]。但由于口服毒性數(shù)據(jù)的不足，2020年，法國(guó)禁止存在TiO2-NPs的食品添加劑E171的使用，直至其安全性得到臨床驗(yàn)證[14]。在英國(guó)和美國(guó)，TiO2-NPs的膳食攝入量（以體質(zhì)量計(jì)）分別高達(dá)1.1、2.2 mg/（kg·d）[15]。咀嚼一塊口香糖就可攝入1.5~5.1 mg的TiO2-NPs[16]。值得注意的是，兒童攝入TiO2-NPs的量是成人攝入量的2~4倍，可能由于兒童較多的攝入TiO2-NPs含量較高的食品，如糖果和飲料等[2]。由此可見(jiàn)，人類(lèi)經(jīng)口攝入TiO2-NPs的可能性大大增加，這引起了人們對(duì)其潛在毒性的關(guān)注。

近年來(lái)，人們對(duì)經(jīng)口暴露TiO2-NPs的生物效應(yīng)進(jìn)行了廣泛的研究。TiO2-NPs可能被腸上皮細(xì)胞吸收并誘導(dǎo)一定的細(xì)胞毒性[17]?？诜z入的TiO2-NPs可能穿過(guò)腸壁，經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至各器官或組織。更多的研究觀察到TiO2-NPs在肝臟中的積累誘導(dǎo)氧化應(yīng)激引起炎癥反應(yīng)和肝功能障礙[14]。腎臟也是口服攝入TiO2-NPs的重要靶器官。相反的結(jié)果也有報(bào)道。因此，TiO2-NPs毒性作用尚未完全確定。

由于TiO2-NPs具有表面自由能高、比表面積大且親和力強(qiáng)等特性，存在于食物基質(zhì)中的TiO2-NPs可能與周?chē)澄锝M分相互作用導(dǎo)致TiO2-NPs物理化學(xué)性質(zhì)的改變。白蛋白通過(guò)吸附在TiO2-NPs表面降低了TiO2-NPs動(dòng)力學(xué)尺寸和多分散指數(shù)（PDI），最終導(dǎo)致TiO2-NPs膠體穩(wěn)定性增加和TiO2-NPs胃腸道吸收增加[18]。然而，葡萄糖、砷（As）和汞（Hg）通過(guò)吸附在TiO2-NPs表面降低了TiO2-NPs之間靜電斥力最終導(dǎo)致TiO2-NPs明顯團(tuán)聚[18-20]。食物基質(zhì)的存在通常不會(huì)改變TiO2-NPs晶體結(jié)構(gòu)。食物基質(zhì)和胃腸道對(duì)TiO2-NPs生物效應(yīng)的研究極其有限。相對(duì)于無(wú)毒性的TiO2-NPs，TiO2-NPs與As/Cd聯(lián)合暴露均可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒性，主要依賴于ROS增加[20-21]。Zhang等將以美國(guó)典型膳食為基礎(chǔ)開(kāi)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)化食物模型與TiO2-NPs結(jié)合，經(jīng)體外模擬胃腸液后暴露于模擬腸單層（Caco-2、HT29-MAX和RajiB），結(jié)果發(fā)現(xiàn)食物基質(zhì)的存在使得TiO2-NPs誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性降低了5倍左右[22]。相比于TiO2-NPs單獨(dú)暴露，TiO2-NPs與葡萄糖的聯(lián)合口服暴露可能誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生更明顯的毒性效應(yīng)，主要依賴于TiO2-NPs與葡萄糖的相互作用[23]。綜上所述，食物基質(zhì)、胃腸道與TiO2-NPs的相互作用可能會(huì)不同程度改變TiO2-NPs物理化學(xué)性質(zhì)和生物效應(yīng)。

2 納米二氧化硅

二氧化硅（SiO2）作為一種食品添加劑廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)。如SiO2常用作抗結(jié)劑以提高粉體流動(dòng)性，從而防止食品粉體結(jié)塊；SiO2可用作糊狀物的增稠劑或香料的載體；SiO2也可用在啤酒和葡萄酒中以澄清飲料和控制泡沫[24-25]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，食品添加劑SiO2（E551）的用量可達(dá)食品質(zhì)量的2%。歐盟規(guī)定，E551添加量的最高水平應(yīng)在粉體食品質(zhì)量的1%以下[7，26]。隨著納米技術(shù)和生產(chǎn)工藝的發(fā)展，SiO2-NPs廣泛存在于商業(yè)食品中，如食鹽、糖、香料、奶粉、咖啡、維生素和粉末混合物等，其粒徑在50~200 nm，質(zhì)量分?jǐn)?shù)<0.1~1.0 mg/g[27-29]。在含有合成的無(wú)定形SiO2食品中，SiO2-NPs的含量高達(dá)43%。SiO2的膳食攝入量（以體質(zhì)量計(jì)）約為9.4 mg/（kg·d），其中1.8 mg/（kg·d）是SiO2-NPs。由此可見(jiàn)，人類(lèi)經(jīng)口攝入SiO2-NPs的可能性大大增加，這引起了人們對(duì)其潛在毒性的關(guān)注。

近年來(lái)，人們對(duì)經(jīng)口暴露SiO2-NPs的生物效應(yīng)進(jìn)行了廣泛的研究。結(jié)果表明，SiO2-NPs可能誘導(dǎo)腸細(xì)胞毒性，且影響人體腸道微生物群[11，30]。另外，經(jīng)口暴露的SiO2-NPs可以經(jīng)胃腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)，并在肝、腎、肺和脾等器官中積累，導(dǎo)致健康風(fēng)險(xiǎn)，SiO2-NPs也可能干擾口服耐受性，引起食物過(guò)敏[29，31-32]。相反的研究結(jié)果同樣被報(bào)道。因此，SiO2-NPs毒性作用尚未完全確定[25]。

由于SiO2-NPs具有表面自由能高、比表面積大且親和力強(qiáng)等特性，存在于食物基質(zhì)中的SiO2-NPs可能與周?chē)澄锝M分相互作用導(dǎo)致SiO2-NPs物理化學(xué)性質(zhì)改變。研究表明，糖、蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)可以作為SiO2-NPs的分散劑，但SiO2-NPs與食物基質(zhì)的相互作用總體較弱，僅有質(zhì)量分?jǐn)?shù)4.6%糖、1.7%脂肪酸、1.6%礦物質(zhì)和更少的蛋白質(zhì)可吸附于SiO2-NPs表面[33]。值得注意的是，微量元素的存在一定程度影響SiO2-NPs與食物基質(zhì)的相互作用。Yu等發(fā)現(xiàn)咖啡乳、奶茶和小吃中SiO2-NPs的尺寸、形態(tài)和聚集狀態(tài)與初始SiO2-NPs基本相同[28]。存在于食物基質(zhì)中的SiO2-NPs經(jīng)口攝入后，伴隨著人體復(fù)雜胃腸道區(qū)域的改變，SiO2-NPs的物理化學(xué)性質(zhì)可能會(huì)受到不同程度的影響。Peters等研究發(fā)現(xiàn)，存在SiO2-NPs的食物基質(zhì)（熱水、咖啡、湯和薄餅）經(jīng)體外模擬消化后，SiO2-NPs理化性質(zhì)的改變主要依賴于體外模擬消化相，模擬胃相中的變化最為明顯[24]。SiO2-NPs最終可能到達(dá)腸道上皮，但依賴于食物基質(zhì)類(lèi)型。食物基質(zhì)和胃腸道對(duì)SiO2-NPs生物效應(yīng)的影響研究也相當(dāng)有限。SiO2-NPs與As聯(lián)合暴露顯著增加SiO2-NPs對(duì)HepG2和HT1080細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，主要依賴于胞內(nèi)As5+增加、氧化應(yīng)激增強(qiáng)和線粒體介導(dǎo)凋亡反應(yīng)增加[34]。白蛋白和葡萄糖的存在增加大鼠對(duì)SiO2-NPs的口服吸收，導(dǎo)致血液中SiO2-NPs濃度呈時(shí)間依賴性增加，肝、腎、肺和脾臟中總硅含量顯著升高，但更多的SiO2-NPs通過(guò)糞便排出體外[26]。綜上所述，食物基質(zhì)、胃腸道與SiO2-NPs的相互作用可能會(huì)不同程度改變SiO2-NPs物理化學(xué)性質(zhì)和生物效應(yīng)。

3 納米氧化鋅

鋅是維持人體健康所必需的微量元素，其在細(xì)胞分裂、細(xì)胞生長(zhǎng)、傷口愈合、人體免疫和人體生長(zhǎng)發(fā)育等中起著極其重要的作用[35]。氧化鋅納米顆粒（ZnO-NPs）存在于膳食補(bǔ)充劑、早餐谷類(lèi)食物和功能食品中以促進(jìn)胃腸道對(duì)鋅的吸收[36]；ZnO-NPs可作為紫外線吸收劑存在于食物表面以保護(hù)對(duì)紫外線照射敏感的食物[2]；ZnO-NPs因具有廣譜抗菌活性可作為抗菌劑應(yīng)用于食品包裝材料中以防止細(xì)菌對(duì)食物的污染[37-39]；ZnO-NPs也可通過(guò)改善生物基復(fù)合材料的物理性能、機(jī)械性能、力學(xué)性能和功能性應(yīng)用于食品包裝材料[40-41]。歐盟委員會(huì)建議Zn的膳食攝入量為5~20 mg/d。然而，ZnO-NPs的攝入可能導(dǎo)致Zn水平增加到50 mg/d的毒性范圍[42]。因此，人類(lèi)經(jīng)口攝入ZnO-NPs的可能性大大增加，這引起了人們對(duì)其潛在毒性的關(guān)注。

近年來(lái)，人們對(duì)經(jīng)口暴露ZnO-NPs的生物效應(yīng)進(jìn)行了廣泛的研究，但其數(shù)據(jù)仍是有限的。ZnO-NPs體內(nèi)外毒性研究表明，ZnO-NPs可能誘導(dǎo)不同程度的細(xì)胞毒性、遺傳毒性、神經(jīng)毒性和發(fā)育毒性。ZnONPs通過(guò)胃腸道進(jìn)入生物體后，主要聚集于肝臟和腎臟。溶解、生物依賴性細(xì)胞吸收、ROS產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)發(fā)生共同決定ZnO-NPs毒性[43-44]。相反的結(jié)果也有報(bào)道[2]。

食物基質(zhì)對(duì)ZnO-NPs物理化學(xué)性質(zhì)和生物效應(yīng)的影響研究相對(duì)較多，而胃腸道的相關(guān)研究極為有限。蛋白質(zhì)、糖類(lèi)或重金屬的存在可能會(huì)改變ZnO-NPs物理化學(xué)性質(zhì)和生物效應(yīng)。牛血清白蛋白可以有效減輕ZnO-NPs對(duì)THP-1巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的毒性作用依賴于ZnO-NPs表面蛋白冠的形成[45-48]。相反，牛血清白蛋白與ZnO-NPs的聯(lián)合暴露顯著增加ZnO-NPs對(duì)HepG2人體肝細(xì)胞誘導(dǎo)的毒性作用依賴于胞內(nèi)Zn2+的增加[49]。糖類(lèi)可能作為ZnO-NPs的分散劑，且增加ZnO-NPs誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性[50]。此外，ZnO-NPs與重金屬Cd在小鼠體內(nèi)的聯(lián)合急性暴露可以顯著下調(diào)Cd誘導(dǎo)的小鼠肝臟氧化應(yīng)激水平，但聯(lián)合急性暴露誘導(dǎo)的低毒性與ZnO-NPs誘導(dǎo)的毒性無(wú)顯著性差異[51]。

植物化學(xué)物質(zhì)的影響是近幾年的研究熱點(diǎn)。植物化學(xué)物質(zhì)存在時(shí)，ZnO-NPs物理化學(xué)性質(zhì)和生物效應(yīng)的改變更為復(fù)雜[52]。維生素C的存在可增加ZnO-NPs誘導(dǎo)的胃上皮細(xì)胞毒性和小鼠肝腎損傷依賴于胞內(nèi)Zn2+濃度增加，與ZnO-NPs溶解性增加一致[53]。3-羥基黃酮（非6-羥基黃酮）和ZnO-NPs的聯(lián)合暴露則通過(guò)增加胞內(nèi)Zn2+濃度、ROS產(chǎn)生和激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-凋亡信號(hào)通路導(dǎo)致ZnO-NPs對(duì)癌細(xì)胞和正常細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性上調(diào)[54]。相反，槲皮素/維生素C與ZnO-NPs的聯(lián)合暴露可通過(guò)下調(diào)氧化應(yīng)激水平顯著降低ZnO-NPs對(duì)人淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的基因毒性[55]。ZnO-NPs與楊梅素的聯(lián)合暴露可通過(guò)改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-凋亡信號(hào)通路顯著降低ZnONPs對(duì)Caco-2誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性[56]。上述研究認(rèn)為，植物化學(xué)物質(zhì)的抗氧化性和抗炎特性是植物化學(xué)物質(zhì)保護(hù)細(xì)胞的主要原因[52，57]。然而，具有較強(qiáng)自由基清除能力的黃芩素與ZnO-NPs聯(lián)合暴露可降低ZnO-NPs對(duì)Caco-2非HepG2誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性依賴于胞內(nèi)Zn2+下調(diào)[58]。ZnO-NPs與花青素聯(lián)合暴露表現(xiàn)出的細(xì)胞保護(hù)作用主要依賴于細(xì)胞自噬[59]。植物化學(xué)物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能在聯(lián)合暴露中起主要作用，而非抗氧化和抗炎特性[60]。植物化學(xué)物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)或其他結(jié)構(gòu)在聯(lián)合暴露中的作用需要進(jìn)一步研究。

脂肪酸和脂肪酸復(fù)合物的存在同樣可能會(huì)改變ZnO-NPs物理化學(xué)性質(zhì)和生物效應(yīng)。油酸和棕櫚酸鹽可作為絡(luò)合配體結(jié)合于ZnO-NPs表面導(dǎo)致NPs水動(dòng)力學(xué)尺寸增加、溶解度降低、Zeta電位改變、穩(wěn)定性增強(qiáng)，且可不同程度影響ZnO-NPs生物效應(yīng)依賴于暴露劑量、暴露時(shí)間和生物種類(lèi)[61-63]。相比于牛血清白蛋白復(fù)合的棕櫚酸鹽，棕櫚酸鹽對(duì)ZnO-NPs穩(wěn)定性影響更明顯[45，62，64]。值得注意的是，不飽和脂肪酸可能更有效影響ZnO-NPs膠體穩(wěn)定性和生物效應(yīng)，與SiO2-NPs研究結(jié)果相似。飽和棕櫚酸的存在可增加ZnO-NPs對(duì)Caco-2細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性依賴于胞內(nèi)ROS產(chǎn)生[65]。相反，不飽和油酸可下調(diào)ZnO-NPs對(duì)Caco-2和HepG2細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性依賴于胞內(nèi)Zn2+下調(diào)，與ZnO-NPs溶解性降低一致[61]。相比于牛血清白蛋白復(fù)合的飽和硬脂酸，牛血清白蛋白復(fù)合的不飽和油酸和α-亞麻酸可明顯改變ZnO-NPs膠體性質(zhì)，且增加ZnO-NPs對(duì)THP-1巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性依賴于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-凋亡信號(hào)通路的激活[46-47，49]。

咖啡、脫脂牛奶等復(fù)雜食物基質(zhì)中存在的ZnO-NPs的水動(dòng)力學(xué)尺寸和尺寸分布與初始ZnONPs無(wú)明顯差異，而ZnO-NPs溶解性的差異（Zn2+僅存于運(yùn)動(dòng)飲料）突出了復(fù)雜食物基質(zhì)類(lèi)型的重要性[66]。相比脫脂牛奶中單一組分（酪蛋白、乳糖和氯化鈣），分散于脫脂牛奶中ZnO-NPs具有更高的分散穩(wěn)定性，突出了復(fù)雜食物基質(zhì)中微量營(yíng)養(yǎng)素和個(gè)別氨基酸的重要性[35]。但ZnO-NPs與脫脂牛奶或其單一組分的相互作用均不會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞毒性。微量營(yíng)養(yǎng)素的存在同樣也可以影響ZnO-NPs與糖類(lèi)相互作用[50]。綜上所述，食物基質(zhì)與ZnO-NPs的相互作用可能會(huì)不同程度改變ZnO-NPs物理化學(xué)性質(zhì)和生物效應(yīng)，但關(guān)于胃腸道的影響研究較為有限。

4 納米銀

銀納米顆粒（Ag-NPs）具有廣譜抗菌活性，在食品工業(yè)中得到了廣泛的研究和應(yīng)用[2，67]。Ag-NPs通常作為抗菌劑存在于食品包裝袋、食品儲(chǔ)存容器、家用電器、廚房用具和餐具中以抑制微生物生長(zhǎng)[68-69]；Ag-NPs也可作為添加劑存在于飼料產(chǎn)品中、作為抗生素替代品用于肉雞養(yǎng)殖和作為消毒劑用于農(nóng)業(yè)及畜牧業(yè)等[70]。Ag-NPs一般不會(huì)直接添加至食物中，但在較多的食物中均發(fā)現(xiàn)了Ag-NPs的存在，如糕點(diǎn)、巧克力、膳食補(bǔ)充劑和飲料等[71]。成年人Ag的膳食攝入量約為20~80μg/d，其中一小部分以Ag-NPs形式存在[42]。因此，人類(lèi)經(jīng)口攝入Ag-NPs的可能性增加，引起了人們對(duì)其潛在毒性的關(guān)注。

近年來(lái)，人們對(duì)經(jīng)口暴露Ag-NPs的生物效應(yīng)進(jìn)行了廣泛的研究。一方面，Ag-NPs可能通過(guò)不同的機(jī)制誘導(dǎo)腸道細(xì)胞毒性依賴于Ag-NPs尺寸、形態(tài)、表面化學(xué)暴露劑量和暴露時(shí)間等。另一方面，Ag-NPs可能經(jīng)胃腸道吸收、通過(guò)體內(nèi)循環(huán)聚集于各組織、器官，特別是肝臟和腎臟。然而Ag-NPs的毒性作用尚未完全確定。

Laloux等發(fā)現(xiàn)食物基質(zhì)存在時(shí)，Ag-NPs周?chē)纬傻鞍坠?。胃腸液存在時(shí)，Ag-NPs物理化學(xué)性質(zhì)的改變程度依賴于胃腸液種類(lèi)，胃液中Ag-NPs聚集最為顯著[68]，與之前的研究結(jié)果一致[72]。 此外，Ag-NPs最終可能到達(dá)腸道上皮，主要依賴于食物基質(zhì)種類(lèi)[73]。食物基質(zhì)和胃腸道對(duì)Ag-NPs生物效應(yīng)的影響研究也相當(dāng)有限。Martirosyan等發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過(guò)減少氧化應(yīng)激和炎癥因子的釋放最終降低Ag-NPs對(duì)Caco-2誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性[74-75]。Miranda等發(fā)現(xiàn)相比Ag-NPs、Cd和Hg的單獨(dú)暴露，Ag-NPs與Cd或Hg的聯(lián)合暴露可以對(duì)HepG2誘導(dǎo)更顯著的毒性反應(yīng)和代謝適應(yīng)[76-77]。綜上所述，食物基質(zhì)、胃腸道與Ag-NPs的相互作用可能會(huì)不同程度改變Ag-NPs物理化學(xué)性質(zhì)和生物效應(yīng)。

5 納米氧化鐵

氧化鐵（Fe2O3和Fe3O4）可用作食品著色劑（E172）。在美國(guó)，氧化鐵作為食品著色劑的應(yīng)用范圍非常有限，如香腸中氧化鐵最高添加量為質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1%。據(jù)報(bào)道，氧化鐵納米顆?？赡艽嬖谟谧鳛槭称分珓┑难趸F中，并在蛋糕、甜點(diǎn)、香腸、肉醬等食物中均有發(fā)現(xiàn)。據(jù)估計(jì)，作為食品著色劑氧化鐵攝入量約為450μg/d。此外，氧化鐵納米顆?？勺鳛榈V物質(zhì)強(qiáng)化補(bǔ)充劑[27，78-79]。

近年來(lái)，人們對(duì)經(jīng)口暴露氧化鐵納米顆粒的生物效應(yīng)進(jìn)行了廣泛的研究。氧化鐵納米顆粒的物理化學(xué)性質(zhì)在其潛在毒性方面起著重要作用[80-82]。ROS的產(chǎn)生被認(rèn)為是氧化鐵納米顆粒誘導(dǎo)潛在毒性最可能的機(jī)制[83]?？诜趸F納米顆粒誘導(dǎo)毒性產(chǎn)生的確定劑量很少有報(bào)道，2 000 mg/kg（以體質(zhì)量計(jì)）的暴露劑量被認(rèn)為是安全的。最低觀察作用劑量（LOEL）的確定是必要的[27]。因此，氧化鐵納米顆粒的毒性作用尚未完全確定。

食物基質(zhì)和胃腸道對(duì)氧化鐵納米顆粒物理化學(xué)性質(zhì)的影響研究有被報(bào)道。Deloid等將一個(gè)簡(jiǎn)單食物模型（蛋白質(zhì)作為乳化劑穩(wěn)定的水包油乳液）與Fe2O3NPs結(jié)合，經(jīng)體外模擬胃腸液后暴露于模擬腸單層，發(fā)現(xiàn)Fe2O3NPs與食物基質(zhì)的相互作用影響Fe2O3NPs的胃腸道生物動(dòng)力學(xué)及其毒性[3]。經(jīng)體外模擬消化后，F(xiàn)e3O4NPs復(fù)合蛋白冠形成的消化產(chǎn)物在組成、尺寸和表面電荷上與裸Fe3O4NPs明顯不同，且其可誘導(dǎo)Caco-2細(xì)胞單層形態(tài)改變，從而促進(jìn)Fe3O4NPs的胞內(nèi)攝取[84]。綜上所述，食物基質(zhì)、胃腸道與氧化鐵納米顆粒的相互作用可能會(huì)不同程度改變氧化鐵納米顆粒物理化學(xué)性質(zhì)和生物效應(yīng)。由此可見(jiàn)，上述研究結(jié)果均強(qiáng)調(diào)了采用食物基質(zhì)與胃腸道評(píng)估經(jīng)口暴露納米顆粒安全性的重要性。

6 結(jié)論與展望

TiO2-NPs、SiO2-NPs、ZnO-NPs、Ag-NPs和Fe2O3-NPs是食品中常見(jiàn)納米顆粒，人們對(duì)其潛在毒性日益關(guān)注。有研究表明，相比于TiO2-NPs、SiO2-NPs和Fe2O3-NPs，ZnO-NPs和Ag-NPs表現(xiàn)出更明顯的毒性效應(yīng)和更廣泛的器官分布。Ag-NPs誘導(dǎo)肝、腎毒性最為明顯，可能依賴于Ag-NPs在器官中的積累[85-86]。

綜合文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)和糖類(lèi)更可能作為NPs的分散劑，穩(wěn)定NPs的同時(shí)增加毒性效應(yīng)，而NPs-蛋白冠的形成則更容易導(dǎo)致納米顆粒聚集，降低毒性效應(yīng)；不飽和脂肪酸相比于飽和脂肪酸可能更有效改變NPs性質(zhì)和生物效應(yīng)；植物化學(xué)物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能是影響NPs性質(zhì)和效應(yīng)更重要的因素，而非抗氧化和抗炎特性；復(fù)雜食物基質(zhì)中，微量元素的存在一定程度影響NPs與食物基質(zhì)的相互作用；胃腸道對(duì)NPs性質(zhì)的影響較為復(fù)雜，主要依賴于其pH；氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-凋亡基因表達(dá)的改變和胞內(nèi)離子聚集是聯(lián)合暴露誘導(dǎo)毒性變化的主要機(jī)制?？偟膩?lái)說(shuō)，食物基質(zhì)、胃腸道與NPs的相互作用可能會(huì)不同程度改變NPs物理化學(xué)性質(zhì)（尤其是尺寸、聚集狀態(tài)、界面性質(zhì)和溶解性）和生物效應(yīng)（協(xié)同效應(yīng)、拮抗效應(yīng)和不變性），該相互作用是相當(dāng)復(fù)雜的，主要依賴于納米顆粒種類(lèi)、食物基質(zhì)類(lèi)型、胃腸液組成、NPs暴露劑量、NPs暴露時(shí)間和生物種類(lèi)等（見(jiàn)圖2和圖3）。因此，考慮食物基質(zhì)、胃腸道與NPs之間的相互作用對(duì)準(zhǔn)確評(píng)估經(jīng)口暴露NPs安全性是必要的。鑒于食物中納米顆粒種類(lèi)、數(shù)量的增加和食物種類(lèi)的繁多，食物基質(zhì)和胃腸道對(duì)經(jīng)口暴露納米顆粒生物效應(yīng)的影響有待探索和進(jìn)一步研究。此外，標(biāo)準(zhǔn)化食物模型和有效篩選方法的開(kāi)發(fā)是納米顆粒毒理學(xué)研究的熱點(diǎn)，對(duì)準(zhǔn)確評(píng)估經(jīng)口暴露納米顆粒安全性具有重要意義。

圖2 納米顆粒物理化學(xué)性質(zhì)的改變Fig.2 Changes in physicochemical properties of nanoparticles

圖3 納米顆粒生物效應(yīng)的改變[87]Fig.3 Changes in biological effects of nanoparticles