何琳，陳適，夏陳英，邊原（.成都市金牛區(qū)人民醫(yī)院，成都 60007；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，成都 60072）

隨著腫瘤免疫治療的快速發(fā)展，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在多種惡性腫瘤治療中取得的突破性進(jìn)展，讓很多實(shí)體瘤患者有了新的希望。然而，諸多免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）問(wèn)題的出現(xiàn)，給臨床治療帶來(lái)了新的困擾?？ㄈ鹄閱慰故且环N具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、獨(dú)特結(jié)構(gòu)和功能的國(guó)產(chǎn)ICIs，已陸續(xù)獲得了治療多種腫瘤的適應(yīng)證。除了常見(jiàn)的 irAEs，如皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)之外，反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）的不良反應(yīng)較為獨(dú)特，但轉(zhuǎn)歸較好[1]。卡瑞利珠單抗致中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道罕見(jiàn)，本文報(bào)道了1 例患者使用卡瑞利珠單抗后出現(xiàn)TEN 的發(fā)生發(fā)展，并進(jìn)行分析，為臨床提供參考。

1 病史概要

患者女性，58 歲，47 kg。因“右肺腺癌T4N3M1b Ⅳ期”第二次化療入院，入院查體：T 36.4 ℃，P 111 次·min－1，R 21 次·min－1，BP 100/81 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。體型消瘦，輪椅推入病房，端坐位張口呼吸，右側(cè)頸部近血管旁捫及一質(zhì)硬物，壓痛明顯，雙肺呼吸音粗，聞及濕啰音，呼氣末可聞及少許哮鳴音，心前區(qū)可見(jiàn)一穿刺引流管；全身皮膚黏膜無(wú)異常；否認(rèn)藥物過(guò)敏史。完善相關(guān)檢查，入院診斷為：① 右肺惡性腫瘤；② 重度營(yíng)養(yǎng)不良伴消瘦。

藥物治療過(guò)程：2019年11月13日行白蛋白紫杉醇400 mg d1 ＋卡鉑450 mg d1 化療，聯(lián)合卡瑞利珠單抗200 mg 免疫治療。11月13日至11月19日每日一次給予參麥注射液100 mL 溶于250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液250 mL 靜脈滴注，復(fù)方氨基酸注射液（18AA）250 mL 靜脈滴注支持治療；11月17日至11月21日因出現(xiàn)血小板降低，治療性予以注射用重組人白介素-11 1.5 mg 溶于1 mL 滅菌用水，皮下注射，每日一次。

2019年11月18日患者出現(xiàn)皮膚瘙癢，11月19日發(fā)展為全身紅斑、胸背部大片皮疹伴瘙癢，心電監(jiān)護(hù)心率120 ～130 次·min－1，給予地塞米松注射液、異丙嗪注射液和氯雷他定片抗過(guò)敏治療。11月20日患者全身大片皮疹，范圍較前日擴(kuò)大，眼瞼、口腔及外陰紅斑、糜爛面，軀干四肢暗紅斑片，胸背出現(xiàn)大皰，破裂伴滲出，皮溫升高。心電監(jiān)護(hù)提示心率169 次·min－1，R 24 次·min－1，BP 109/67 mmHg，SaO298%，輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.79×109·L－1↓，淋巴細(xì)胞數(shù)0.619×109·L－1↓，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)0.006×109·L－1↓，嗜酸性粒細(xì)胞比率0.2%↓，超敏C 反應(yīng)蛋白42.60 mg·L－1↑，血紅蛋白95 g·L－1↓， 血小板計(jì)數(shù)71×109·L－1↓。降鈣素原 0.25 ng·mL－1↑。生化：總蛋白45.2 g·L－1↓，白蛋白23.5 g·L－1↓，肌酐30.7 μmol·L－1↓，估算腎小球?yàn)V過(guò)率120.66 mL·min－1， 鉀3.26 mmol·L－1↓， 鈉132.9 mmol·L－1↓。呼吸九聯(lián)檢、G 實(shí)驗(yàn)、GM 實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)明顯異常。皮膚科及臨床藥師會(huì)診考慮：TEN。建議甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎，口服依巴斯汀和氯雷他定片加強(qiáng)抗過(guò)敏治療；同時(shí)，保護(hù)胃黏膜和維持水電解質(zhì)平衡等，醫(yī)師采納建議。

2020年11月21日患者全身皮損持續(xù)加重，轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院完善相關(guān)輔檢及細(xì)胞免疫、體液免疫和抗核抗體譜檢查等，11月21日～25日期間，積極抗炎沖擊治療TEN，同時(shí)抗感染、抑酸、止痛、維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持。11月25日患者呈嗜睡、呼之不應(yīng)狀，?？撇轶w：頭部、面部、軀干皮損嚴(yán)重?；颊邚埧诶щy，口腔、口膜及唇邊緣大量暗紅色爛面，頭部、面頸部、軀干雙上肢、會(huì)陰部大面積表皮剝脫，糜爛面基底潮紅，伴大量滲液，雙下肢見(jiàn)散在紅斑、丘疹，觸痛明顯，雙眼分泌物增多、渾濁。11月26日患者基礎(chǔ)情況繼續(xù)惡化，11月27日患者再次病危搶救，11月30日，家屬要求自動(dòng)出院，外院繼續(xù)治療。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

患者入院否認(rèn)藥物過(guò)敏史，查體時(shí)未見(jiàn)皮膚黏膜有異常，在院期間飲食無(wú)特殊，治療過(guò)程中出現(xiàn)新發(fā)皮疹并迅速加重，主要考慮為藥品不良反應(yīng)所致。患者入院前后使用藥物品種較多，如何找準(zhǔn)可疑藥物，避免二次暴露引起的傷害，除了常用的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)TEN 的可疑藥品評(píng)估，ALDEN（Algorithm of drug causality for epidermal necrolysis）評(píng)分具有較高的針對(duì)性和可靠性[2]。ALDEN 評(píng)分判定結(jié)果分為五級(jí)：極不可能（＜0 分），不可能（0 ～1 分），可能（2 ～3 分），極有可能（4 ～5 分），非常極有可能（≥ 6 分），懷疑藥物引發(fā)TEN 時(shí)普遍采用該評(píng)分。但ALDEN評(píng)分系統(tǒng)也有一定的局限性，比如對(duì)中草藥及中成藥的評(píng)價(jià)方面缺乏循證數(shù)據(jù)支持[3]。因此，本例TEN 患者可疑藥品的排查我們結(jié)合了傳統(tǒng)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)和ALDEN 評(píng)分的方法，從藥品使用時(shí)間、皮疹出現(xiàn)時(shí)間及相關(guān)報(bào)道提示藥物致TEN 風(fēng)險(xiǎn)的可能性分析，免疫抑制劑卡瑞利珠單抗與這次不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)聯(lián)性為極有可能。

患者2019年11月13 ～19日所用藥物：參麥注射液、中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液和復(fù)方氨基酸注射液（18AA），通過(guò)檢索CNKI、萬(wàn)方、維普和PubMed 等數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)合藥品說(shuō)明書(shū)和患者既往用藥史，經(jīng)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，判斷上述藥品與本次TEN發(fā)生的相關(guān)性為不可能。對(duì)患者化療藥物白蛋白紫杉醇、卡鉑和卡瑞利珠單抗及重組人白介素-11 進(jìn)行ALDEN 評(píng)分，最終卡瑞利珠單抗以總得分4 分被判斷與本例TEN 的相關(guān)性為極有可能，詳見(jiàn)表1。

表1 ALDEN 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[2]及對(duì)可疑藥品的ALDEN 評(píng)分比較

2.2 TEN 的特點(diǎn)及常用治療藥物

T EN 是一種嚴(yán)重且少見(jiàn)的急性皮膚黏膜系統(tǒng)疾病，死亡率高達(dá)45%。常發(fā)生于初次用藥后7 ～21 d，長(zhǎng)半衰期藥物的引發(fā)和致死風(fēng)險(xiǎn)更高。臨床主要表現(xiàn)為廣泛的表皮剝脫、壞死，黏膜糜爛，全身累及面積＞30%。組織學(xué)表現(xiàn)為表皮不同程度或全層壞死及水皰形成。該疾病進(jìn)展迅速，會(huì)累及全身各系統(tǒng)，因此，一直是臨床重點(diǎn)關(guān)注的藥源性疾病之一[4]。TEN 的發(fā)生機(jī)制與患者遺傳易感性、致敏藥物異常代謝、細(xì)胞免疫介導(dǎo)和細(xì)胞因子作用等密切相關(guān)。患者的預(yù)后與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)，普遍采用 Scorten 評(píng)分評(píng)估預(yù)后，評(píng)分越高，死亡率越高。治療強(qiáng)調(diào)及時(shí)停用和避免再次使用可疑藥物，并積極進(jìn)行對(duì)癥支持治療[5]。

目前，臨床上最常用的治療藥物有糖皮質(zhì)激素、靜脈注射用丙種球蛋白（IVIG）、環(huán)孢素和抗腫瘤壞死因子（TNF-α）單克隆抗體等[6]。糖皮質(zhì)激素是主要治療藥物，強(qiáng)調(diào)早期和足量[1 ～2 mg/（kg·d）]使用，必要時(shí)可采用沖擊治療方案，控制病情后逐漸減量，以避免糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致的感染加重、表皮再生延遲、消化道潰瘍和電解質(zhì)紊亂等。IVIG 制劑因含有阻斷角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡的抗體，有病例和回顧性報(bào)道認(rèn)為其治療 TEN 有效。通常予患者 IVIG 40 g·d－1，應(yīng)用 3 ～7 d，至皮損控制。環(huán)孢素A 通過(guò)強(qiáng)效抑制活化CD8 ＋T 細(xì)胞功能及顆粒溶素、顆粒酶B、穿孔素釋放，并通過(guò)抑制表皮細(xì)胞 NF-κB 發(fā)揮抗凋亡作用。有研究顯示應(yīng)用環(huán)孢素[＜3 mg/（kg·d）]的患者較應(yīng)用 IVIG 及系統(tǒng)應(yīng)用激素的患者死亡率低[7]。然而，一項(xiàng)大樣本回顧性分析環(huán)孢素A 的治療對(duì)患者表皮剝脫停止進(jìn)展時(shí)間、表皮-黏膜再生時(shí)間、疾病進(jìn)展時(shí)間及死亡率均與支持治療組之間無(wú)顯著性差異[8]。生物制劑抗 TNF-α單克隆抗體通過(guò)有效阻斷表皮剝脫的進(jìn)程，可有效治療TEN[9]。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究證實(shí)依那西普能夠顯著降低根據(jù)Scorten評(píng)分，預(yù)測(cè)TEN 患者的死亡率，并與既往支持治療組死亡率具有顯著性差異，且相比于甲潑尼龍治療組消化道不良反應(yīng)發(fā)生比例明顯降低[10]。

2.3 ICIs 致irAE 皮膚毒性的機(jī)制及治療

既往報(bào)道與TEN 有關(guān)的藥物主要包括非甾體抗炎藥、抗菌藥和抗驚厥藥。隨著抗腫瘤治療中ICIs 的廣泛使用，已有Nivolumab 單抗在治療淋巴瘤、黑色素瘤中引起TEN 嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道，ICIs 已成為引起TEN 的又一類值得關(guān)注的藥品。皮膚不良反應(yīng)作為 ICIs 最常見(jiàn)的 irAE 之一，其確切發(fā)生機(jī)制仍不清楚。有研究認(rèn)為可能是因?yàn)?ICIs 用藥后引起 CD4 ＋/CD8 ＋T 細(xì)胞再激活，自身免疫系統(tǒng)發(fā)生變化，角質(zhì)形成細(xì)胞廣泛壞死的關(guān)鍵因子表達(dá)上調(diào)，從而活化細(xì)胞凋亡程序，促使角質(zhì)形成細(xì)胞死亡。免疫組化研究也顯示ICIs 相關(guān)的皮疹、史蒂文斯·約翰遜綜合征（SJS）/TEN 患者的基因表達(dá)譜有炎性趨化因子（CXCL9、CXCL10、CXCL11）的上調(diào)、細(xì)胞毒性因子（PRF1，GZMB）和促凋亡分子（FASLG）。使用抗PD-1（programmed death-1，PD-1）可顯著增加淋巴細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中PD-L1（programmed cell death protein-1 ligand）的表達(dá)，PD-L1 的上調(diào)導(dǎo)致對(duì)CD8 ＋T 細(xì)胞的免疫反應(yīng)減慢，真皮-表皮交界處的CD8 ＋細(xì)胞聚集以及表皮內(nèi)CD8 ＋胞吐作用促使角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡加速[11-12]。

ICIs 引起的TEN 屬于4 級(jí)irAEs，患者應(yīng)永久停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，多國(guó)癌癥支持治療協(xié)會(huì)（MASCC）對(duì)其治療建議每日靜脈注射甲潑尼龍1 ～2 mg/（kg·d），對(duì)全身性皮質(zhì)類固醇無(wú)反應(yīng)或不能緩解毒性反應(yīng)者，應(yīng)考慮 IVIG[如1 g/（kg·d）×3 d]治療或者環(huán)孢菌素[3 ～6 mg/（kg·d）]直到毒性反應(yīng)緩解后4 ～6 周逐漸減量，視情況進(jìn)行抗感染治療，同時(shí)對(duì)皮膚傷口和液體電解質(zhì)等進(jìn)行管理[13]。

卡瑞利珠單抗是我國(guó)自主研發(fā)的人源化PD-1，用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。最新修訂的說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證包括：用于既往接受過(guò)索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療；聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療和既往接受過(guò)一線化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的治療。作為一個(gè)新上市的國(guó)產(chǎn)PD-1，卡瑞利珠單抗在臨床療效及不良反應(yīng)等的數(shù)據(jù)仍在不斷積累中。本文報(bào)道了1 例Ⅳ期肺腺癌患者接受卡瑞利珠單抗免疫治療后發(fā)生TEN 的發(fā)生發(fā)展，并對(duì)TEN 的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以期為臨床安全用藥提供參考。