鐘延峰，王曉珍，郭春鈺（.贛州市皮膚病醫(yī)院，江西 贛州 34000；.會昌縣人民醫(yī)院，江西 贛州34600；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 34000）

1 病例資料

患者，男，29 歲，身高180 cm，體質(zhì)量85 kg，BMI 29.07 kg·m－2。1 個月前曾于本院行包皮手術(shù)，術(shù)后創(chuàng)面恢復(fù)不佳，體檢發(fā)現(xiàn)血糖異常，具體不詳，未進(jìn)行干預(yù)。為求進(jìn)一步診治前來本院門診就診，復(fù)查空腹血糖16.92 mmol·L－1↑，餐后2 h 血糖21.39 mmol·L－1↑；三酰甘油（TG）12.65 mmol·L－1↑，膽固醇7.22 mmol·L－1↑，極低密度脂蛋白3.12 mmol·L－1↑；尿葡萄糖4 ＋；糖化血紅蛋白10.5%↑。門診診斷為2 型糖尿病、高脂血癥，遂收入內(nèi)分泌科?；颊呓辉聛矶嗄?、多飲、多食，體質(zhì)量減輕8 kg 左右。既往體健，否認(rèn)糖尿病等慢性病史，否認(rèn)肝炎等傳染病史，否認(rèn)藥物過敏史、食物過敏史。入院后給予皮下持續(xù)泵入門冬胰島素注射液，初始劑量：基礎(chǔ)量14 u、早中晚各7 u，并同時口服吡格列酮二甲雙胍片 15 mg/500 mg po bid 控制血糖，阿昔莫司膠囊0.25 g po tid 降脂治療。入院時血分析及肝功能結(jié)果示：白細(xì)胞5.15×109·L－1，紅細(xì)胞6.41×1012·L－1↑，血紅蛋白151 g·L－1，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分率2.98%↑，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值191×109·L－1↑，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）（速率法）50 U·L－1↑，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）（速率法）18 U·L－1，總膽紅素（TBil）（酶法）17.9 μmol·L－1，直接膽紅素（DBil）5.3 μmol·L－1，間接膽紅素（IBil）12.6 μmol·L－1，余無特殊異常。

入院第1日，患者末梢血糖監(jiān)測值：隨機21.9 mmol·L－1↑，午餐后2 h 20.0 mmol·L－1↑，晚餐后2 h 17.1 mmol·L－1↑。入院第2日空腹血糖12.7 mmol·L－1↑，調(diào)整胰島素劑量為基礎(chǔ)量16 u，早中晚各8 u，考慮患者體型肥胖，排除甲狀腺疾病和胰腺炎病史及家族史，加用利拉魯肽注射液0.6 mg ih qd，每日21：00 注射。第4日患者血糖較前平穩(wěn)，但仍未達(dá)標(biāo)，增加利拉魯肽注射液劑量到1.2 mg ih qd。第8日，患者出現(xiàn)眼鞏膜黃染、皮膚發(fā)黃，尿液呈濃茶色。臨床考慮藥物導(dǎo)致此癥狀的可能性較大，立即停用相關(guān)藥物（吡格列酮二甲雙胍片、利拉魯肽注射液及阿昔莫司膠囊），并給予水飛薊賓膠囊20 mg po tid，碳酸氫鈉注射液125 mL ivd bid，并抽血急查肝功能，急查的肝功能提示：ALT 58 U·L－1↑，AST 30 U·L－1，TBil 96.7 μmol·L－1↑，DBil 17.6 μmol·L－1↑，IBil 79.1 μmol·L－1↑，對比入院時肝功能指標(biāo)正常，可排除肝病病因，繼續(xù)完善相關(guān)檢查，血分析：白細(xì)胞5.04×109·L－1，紅細(xì)胞4.81×1012·L－1，血紅蛋白116 g·L－1↓，平均血紅蛋白量24.4 pg ↓，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分率4.31%↑，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值207.3×109·L－1↑；尿液分析＋，尿沉渣定量：酮體＋＋，尿膽原＋＋，葡萄糖＋，蛋白質(zhì)＋－，考慮為急性溶血導(dǎo)致。完善貧血三項查鐵蛋白937 ng·mL－1↑，查葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD） 為179 U·L－1↓，COOMB’S 試驗：抗人IgG（－），抗人C′ 3（－），排除免疫性因素。第10日患者鞏膜、皮膚黃染情況好轉(zhuǎn)，患者此次急性溶血不良反應(yīng)考慮很可能是阿昔莫司導(dǎo)致，于是加用利拉魯肽注射液0.6 mg ih qd、吡格列酮二甲雙胍片15 mg/500 mg po bid。第13日復(fù)查肝功能：ALT 48 U·L－1↑，AST 25 U·L－1，TBil 27.4 μmol·L－1↑，DBil 9.4 μmol·L－1↑；白細(xì)胞5.43×109·L－1；紅細(xì)胞4.99×1012·L－1；血紅蛋白122 g·L－1； 網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值267.00×109·L－1↑；網(wǎng)織紅細(xì)胞百分率5.35%↑，第14日患者空腹血糖6.7 mmol·L－1、早餐后2 h血糖8.1 mmol·L－1，血糖控制平穩(wěn)，黃疸消退，溶血癥狀消失，患者好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

患者青年，既往無基礎(chǔ)性疾病，在服用可疑藥物的第8日出現(xiàn)鞏膜黃染、皮膚發(fā)黃、尿呈濃茶色，復(fù)查肝功能對比入院時肝功能指標(biāo)正常，可排除肝病病因，完善相關(guān)檢查，排除免疫性因素，停用阿昔莫司膠囊并給予對癥處理后相關(guān)癥狀明顯緩解，且其余藥物繼續(xù)使用，未再發(fā)生類似癥狀，根據(jù)諾氏評估量表[1]，患者結(jié)果總分為6 分，如表1所示，提示溶血性貧血很可能與阿昔莫司相關(guān)。

表1 諾氏評估量表

2.2 阿昔莫司的不良反應(yīng)情況

阿昔莫司為新型煙酸衍生物，可使血漿TG明顯降低，HDL2 升高，除能用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血癥外，也適用于高Lp（a）血癥及2 型糖尿病伴有高脂血癥患者[2]。阿昔莫司由于結(jié)構(gòu)的改變，其不良反應(yīng)較煙酸明顯降低[3-4]。藥品說明書記載的不良反應(yīng)主要有皮膚血管擴(kuò)張、胃腸道反應(yīng)及頭痛和局部或全身過敏反應(yīng)（如皮疹、蕁麻疹、斑丘疹、唇水腫、哮喘樣呼吸困難、低血壓等），同時服用煙酸與他汀類藥物，肌肉毒性的風(fēng)險將增加。通過搜索相關(guān)數(shù)據(jù)信息，阿昔莫司有致肝損害的不良反應(yīng)[5-7]，未見有急性溶血性貧血的相關(guān)不良反應(yīng)報道。

2.3 阿昔莫司導(dǎo)致急性溶血性貧血的發(fā)生機制

此次誘發(fā)的急性溶血性貧血與患者自身G-6-PD 缺乏相關(guān)，患者3 個月后來院復(fù)查，血糖、血脂控制可，其中G-6-PD 值115 U·L－1，進(jìn)一步明確G-6-PD 缺乏。G-6-PD 是磷酸戊糖途徑一步反應(yīng)的關(guān)鍵酶，其代謝產(chǎn)生的還原性輔酶Ⅱ（NADPH）是重要的輔酶，可將氧化型谷胱甘肽（GSSG）還原成還原型谷胱甘肽（GSH），GSH是紅細(xì)胞中重要的抗氧化物質(zhì)，可保護(hù)紅細(xì)胞免受氧化物質(zhì)的侵害[8]。G-6-PD 缺乏導(dǎo)致機體抗氧化應(yīng)激能力下降從而促使絕大多數(shù)G-6-PD 缺乏，患者平時無臨床表現(xiàn)，但在一定條件下，比如食過蠶豆或某些氧化性藥物時（如伯氨喹啉型藥物、磺胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等），或合并感染時，或糖尿病酮癥酸中毒時，都能誘發(fā)溶血，出現(xiàn)貧血、黃疸、血紅蛋白尿癥狀[9]。據(jù)文獻(xiàn)報道，G-6-PD缺乏的糖尿病患者在服用磺酰脲類降糖藥（如格列美脲、格列苯脲等）后會發(fā)生溶血[10]。

查閱相關(guān)文獻(xiàn)[10-12]，阿昔莫司的結(jié)構(gòu)中含有氮氧鍵，有一定的氧化性，故存在誘發(fā)患者發(fā)生急性溶血性貧血的可能。該患者體型肥胖，阿昔莫司膠囊的用量為0.25 g po tid，為正常的用藥劑量。目前僅有高脂血癥患者口服阿昔莫司治療后出現(xiàn)了皮膚、鞏膜黃染的報道[7，13]，未見誘發(fā)急性溶血的不良反應(yīng)報道，也未見合并其他基礎(chǔ)疾病患者使用阿昔莫司后出現(xiàn)急性溶血性貧血的情況，故在臨床應(yīng)用阿昔莫司時應(yīng)關(guān)注該類不良反應(yīng)。

2.4 ADR 的預(yù)防和監(jiān)護(hù)

當(dāng)前，國內(nèi)外尚未報道阿昔莫司引發(fā)的急性溶血不良反應(yīng)，臨床工作中不易重視，一旦發(fā)生急性溶血，須立即停用可疑藥物并積極的給予對癥處理，建議同時檢測G-6-PD 活性。通過此篇很可能為阿昔莫司誘發(fā)的急性溶血性貧血不良反應(yīng)的病例分析報告，提醒醫(yī)師在選用阿昔莫司降脂治療前應(yīng)給予更周密的考量，譬如詢問患者是否存在G-6-PD 缺乏，是否因食用過蠶豆出現(xiàn)過敏等情況，從而避免出現(xiàn)急性溶血藥品不良反應(yīng)。針對明確為G-6-PD 缺乏的糖尿病患者，應(yīng)密切監(jiān)測血糖、血脂、血分析、尿分析等，嚴(yán)格控制血糖，同時避免氧化劑的攝入，積極控制感染，以減少急性溶血不良事件的發(fā)生。