史麗霞 韓 晶 張永進(jìn) 付莎莎 王合榮 黃淑萍

目前，新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)相關(guān)報(bào)道多聚焦于對(duì)COVID-19患者的流行病學(xué)與臨床特征的分析，關(guān)于核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的研究較少。本研究擬探討影響COVID-19患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)因素，分析核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間與患者流行病學(xué)特征和臨床治療的相關(guān)性，為判斷患者病程和界定醫(yī)學(xué)隔離觀察時(shí)間提供有效依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2020年 1月21日—5月13日在天津市海河醫(yī)院治療的190例COVID-19患者的流行病學(xué)與臨床資料。其中，男99例、女91例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)符合國家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳與國家中醫(yī)藥管理局辦公室頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第八版 修訂版)》[1]中關(guān)于COVID-19的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方法 依據(jù)國家診療方案推薦的藥物給予患者抗病毒治療[1]。對(duì)于輕型和普通型患者給予IFN-α霧化吸入、阿比多爾口服治療，療程7～10 d。重型患者給予洛匹那韋利托那韋口服治療，500 mg/次，2次/d，連用7 d(部分患者因不能耐受腹瀉而停用)。納入患者均接受中藥(連花清瘟膠囊，4粒/次，3次/d)口服治療。對(duì)于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低下(<正常水平)者給予胸腺肽調(diào)節(jié)免疫治療，以刺激淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至正常水平[2]。

1.3 觀察指標(biāo) 分析的指標(biāo)包括：性別、是否伴有低白蛋白血癥、是否合并感染、就診時(shí)有無癥狀、有無接受糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱激素)或胸腺肽治療、熱程、就診延誤時(shí)間、乳酸脫氫酶(LDH)和CRP水平是否升高、臨床分型，以及有無合并基礎(chǔ)疾病。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況 患者年齡為(43.12±18.47)歲，年齡范圍為2～91歲。治療期間核酸轉(zhuǎn)陰患者187例，死亡(即未轉(zhuǎn)陰)3例?；颊吆怂徂D(zhuǎn)陰的時(shí)間為(17.03±8.33) d，時(shí)間范圍為3～51 d。70.6%(132/187)的患者核酸陰轉(zhuǎn)時(shí)間≤21 d。

2.2 COVID-19患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的影響因素分析

2.2.1 單因素分析 低白蛋白血癥、臨床分型為重型、合并感染、就診時(shí)有癥狀、接受激素或胸腺肽治療、熱程>4 d、就診延誤時(shí)間>5 d、LDH或CRP水平升高等10個(gè)因素為治療期間影響患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)因素(P值均<0.05)。見表1。

表1 影響患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的單因素分析

2.2.2 多因素分析 以COVID-19患者治療期病毒核酸是否轉(zhuǎn)陰為因變量(0=否，1=是)，以年齡、低白蛋白血癥、臨床分型為重型、合并感染、就診時(shí)有癥狀、接受激素治療、接受胸腺肽治療、熱程>4 d、就診延誤時(shí)間>5 d、LDH、CRP為自變量行多因素分析，結(jié)果顯示：低白蛋白血癥、就診時(shí)有癥狀、熱程>4 d是COVID-19患者治療期間核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)。見表2。

表2 影響患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的多因素分析

3 討 論

據(jù)報(bào)道，2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)疫情期間，患者病死率為10%[3-4]；2012年中東呼吸綜合征(MERS)疫情期間，患者病死率為37%[5-6]。目前研究[7]結(jié)果顯示，COVID-19的病死率低于SARS或MERS，但其具有高度傳染性，對(duì)公共醫(yī)療衛(wèi)生和人群健康構(gòu)成威脅，需高度重視。

病毒復(fù)制的水平和持續(xù)時(shí)間是評(píng)估傳播風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。病毒核酸轉(zhuǎn)陰是COVID-19患者出院的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。目前，COVID-19的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。新型冠狀病毒(2019-nCoV)與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)相似，主要感染肺泡上皮細(xì)胞[8]。SARS-CoV感染患者的呼吸道標(biāo)本陽性率在發(fā)病后的6～11 d達(dá)到峰值[9]，1/3的患者在感染后4周內(nèi)被檢測(cè)出呼吸道標(biāo)本呈陽性[10]。MERS-CoV在呼吸道標(biāo)本中的陽性持續(xù)時(shí)間至少為3周[11-12]。近期發(fā)表的一項(xiàng)研究[13]結(jié)果顯示，MERS-CoV核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為20 d。龔惠莉等[14]對(duì)2019-nCoV感染的患者資料結(jié)果顯示，患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為(19.3±4.2) d，而本研究結(jié)果中的病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間略短于此結(jié)果。

本研究結(jié)果顯示，低白蛋白血癥、熱程>4 d、就診時(shí)有癥狀是核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)指導(dǎo)治療、處理早期病癥，以及預(yù)防和控制醫(yī)院感染具有重要意義。低白蛋白血癥可引起微循環(huán)障礙，導(dǎo)致重要器官灌注不足和多器官功能衰竭。此外，血清白蛋白水平降低導(dǎo)致與抗體合成相關(guān)的酶減少。酶的減少或活性的降低導(dǎo)致患者機(jī)體免疫力下降，可增加其感染的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，低白蛋白血癥與住院時(shí)間密切相關(guān)[15]。因此，對(duì)于COVID-19患者，及時(shí)糾正低白蛋白血癥可以縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間。一項(xiàng)關(guān)于MERS的研究[16]結(jié)果顯示，就診時(shí)無明顯癥狀患者的病毒清除時(shí)間短于有癥狀患者，這與本研究的結(jié)果相符。相關(guān)研究[17]結(jié)果顯示，患者熱程與核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間相關(guān)，這與本研究結(jié)果一致，熱程>4 d的患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間更長，因此，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者住院體溫，對(duì)于長時(shí)間發(fā)熱的患者及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療。

近期針對(duì)COVID-19患者的研究[18]結(jié)果顯示，高齡可能是患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長的風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，在本研究中并未發(fā)現(xiàn)年齡對(duì)病毒核酸持續(xù)陽性時(shí)間有顯著影響；COVID-19患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間與年齡的相關(guān)性仍需進(jìn)一步的研究予以驗(yàn)證。在本研究中，患者核酸轉(zhuǎn)陰最長時(shí)間為51 d，為某區(qū)發(fā)現(xiàn)的第1例患者(52歲，女性)，發(fā)病至就診時(shí)間為8 d，住院時(shí)間為43 d。上述結(jié)果提示，就診延遲可能會(huì)導(dǎo)致患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長。劉敏等[19]研究亦發(fā)現(xiàn),就診延誤與病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間有關(guān)。然而，在本研究的多因素分析中，就診延誤并非核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；因此，就診延誤與核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的相關(guān)性需深入研究予以驗(yàn)證。

在治療方面，本研究未發(fā)現(xiàn)胸腺肽和激素治療與病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間有相關(guān)性。時(shí)正雨等[20]的報(bào)道顯示，接受胸腺肽治療的患者病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間較未用藥患者顯著縮短，這可能與該藥物作用機(jī)制為增強(qiáng)患者免疫功能相關(guān)。但王宏強(qiáng)等[21]的研究則提示，胸腺肽治療患者的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間不短于未用藥患者。以上兩個(gè)報(bào)道均為小樣本、單中心研究，故證據(jù)強(qiáng)度欠佳。激素可抑制炎癥因子風(fēng)暴。相關(guān)研究[22]結(jié)果顯示，激素的使用對(duì)患者病死率無顯著影響，但卻延遲了病毒核酸轉(zhuǎn)陰的時(shí)間。一項(xiàng)納入1 703例COVID-19患者的meta分析[23]指出，激素治療降低了患者28 d全因死亡率。但其他多項(xiàng)研究[14,22,24]并未發(fā)現(xiàn)激素治療與核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間有顯著相關(guān)性，與本研究結(jié)果相符。

綜上所述，入院時(shí)患者有癥狀、熱程>4 d、低白蛋白血癥與COVID-19患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長顯著相關(guān)。對(duì)于存在上述情況的患者，應(yīng)嚴(yán)密觀察,適當(dāng)延長隔離時(shí)間。由于本研究屬于單中心研究，存在一定局限性。然而，在缺乏大樣本、多中心研究的情況下，本研究結(jié)果仍具有一定提示作用。