張璽煒 吳學(xué)勇 高洪元 許莉

摘 要 目的：在基于分子分型的O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase， MGMT）基因啟動子未甲基化的老年難治性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma， GBM）術(shù)后患者中比較短程大分割放療聯(lián)合同步替莫唑胺化療與標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)分割放療聯(lián)合同步替莫唑胺化療的效果。方法：選擇MGMT基因啟動子未甲基化的新診斷的老年幕上GBM術(shù)后患者65例，隨機(jī)分為對照組（進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)放療聯(lián)合替莫唑胺化療）和治療組（進(jìn)行短程大分割放療聯(lián)合替莫唑胺化療）。比較2組患者的無進(jìn)展生存期、1年生存率和治療相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)果：治療組患者的中位無進(jìn)展生存期顯著長于對照組患者（分別為8.6和6.9個(gè)月， P<0.05），但1年生存率無顯著差異（分別為75.0%和66.7%， P>0.05）。2組患者均未出現(xiàn)≥3級的急性毒性反應(yīng)，骨髓抑制、消化道癥狀和疲乏的發(fā)生率也均相當(dāng)。結(jié)論：MGMT基因啟動子未甲基化的老年GBM患者對放療和替莫唑胺化療均不敏感。對這類患者，短程大分割放療聯(lián)合替莫唑胺化療能獲得較標(biāo)準(zhǔn)放療聯(lián)合替莫唑胺化療更優(yōu)的效果，且不良反應(yīng)未顯著增加，具有進(jìn)一步研究的價(jià)值。

關(guān)鍵詞 難治性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 替莫唑胺 大分割放療 老年

中圖分類號：R739.41； R730.55 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）15-0024-04

Comparison of the effects of hypofractionated radiotherapy and conventional fractionated radiotherapy in elderly with refractory glioblastoma based on molecular typing

ZHANG Xiwei， WU Xueyong， GAO Hongyuan， XU Li

（Department of Oncology， Jingan District Central Hospital， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To compare the effects of the short-course hypofractionated radiotherapy combined with synchronous temozolomide （TMZ） chemotherapy and standard conventional fractionated radiotherapy combined with synchronous TMZ chemotherapy in elderly patients with refractory glioblastoma （GBM） based on molecular typing， to whom the promoter of a gene coding for O6-methylguanine-DNA methyltransferase （MGMT） was not methylated. Methods： Sixtyfive elderly patients with newly diagnosed supratentorial GBM without methylation on MGMT gene promoter were randomly divided into two groups， and the control group was treated with standard radiotherapy combined with TMZ chemotherapy and the treatment group was treated with short-course hyperfractionated radiotherapy combined with TMZ chemotherapy. The progression-free survival， the one-year survival rate and the related adverse reactions were compared between the two groups. Results： The median progression-free survival was 8.6 months in the treatment group and 6.9 months in the control group（P<0.05）. The one-year survival rate was 75.0% in the treatment group and 66.7% in the control group （P>0.05）. The acute toxicity of grade 3 or higher was not found in either group. There were no statistically significant differences in the incidence of bone marrow suppression， gastrointestinal discomfort and fatigue between the two groups. Conclusion： For the elderly patients with GBM who are not sensitive to TMZ chemotherapy and radiotherapy， the short-course hypofractionated radiotherapy combined with TMZ chemotherapy may achieve better effect than standard radiotherapy and chemotherapy， and the adverse reactions have not been significantly increased， which is worthy of further study.

KEY WORDS refractory glioblastoma； temozolomide； hypofractionated radiotherapy； elderly

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma， GBM）是最常見的顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤，占高級別膠質(zhì)瘤的85%以上，惡性程度高，患者生存期短。老年人的GBM發(fā)病率呈上升趨勢，占比已>50%，新診斷為GBM的患者的中位年齡是64歲[1]。

手術(shù)、放療和替莫唑胺化療是老年GBM患者的主要治療手段。老年GBM多起病隱匿且發(fā)展快，患者常出現(xiàn)明顯的偏身感覺障礙、偏癱、共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)定位癥狀和精神、智力障礙。老年GBM患者還往往伴有內(nèi)科疾病如高血壓、動脈硬化和糖尿病等。這些特點(diǎn)給老年GBM患者治療，特別是長時(shí)間的放療帶來了很大的負(fù)面影響，導(dǎo)致效果下降和不良反應(yīng)增加。對此，已有多項(xiàng)研究證實(shí)，短程、快速的大分割放療是更適合老年GBM患者，尤其是體質(zhì)較弱患者的放療方法。

GBM對放化療不敏感的主要原因與GBM患者腫瘤組織中O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase， MGMT）的高表達(dá)密切相關(guān)。MGMT是一種由MGMT基因編碼的DNA修復(fù)蛋白，其能將DNA上甲基化的鳥嘌呤還原為鳥嘌呤，自身則轉(zhuǎn)化為失活的甲基化MGMT，從而使受損的DNA得以修復(fù)，避免DNA甲基化對細(xì)胞的損害。因此，MGMT表達(dá)水平是一種與對烷化劑類藥物如替莫唑胺化療耐藥相關(guān)的指標(biāo)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，MGMT基因啟動子甲基化的GBM患者可自替莫唑胺化療獲益更大，而MGMT基因啟動子未甲基化的GBM患者接受替莫唑胺化療后的效果則不佳[2]。在GBM患者中，MGMT基因啟動子未甲基化的患者占比高達(dá)55% ～ 80%，這類患者屬難治性GBM患者，預(yù)后極差[3]

本研究在基于分子分型的MGMT基因啟動子未甲基化的難治性老年GBM術(shù)后患者中比較短程大分割放療聯(lián)合同步替莫唑胺化療與標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)分割放療聯(lián)合同步替莫唑胺化療的效果，以探討如何優(yōu)化對這類對放化療均不敏感的老年GBM患者的放化療模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例選擇

選擇2017年4月—2020年1月在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院及其靜安分院神經(jīng)外科接受手術(shù)且經(jīng)術(shù)后病理組織學(xué)和分子病理學(xué)檢查證實(shí)為MGMT基因啟動子未甲基化的新診斷的老年幕上GBM患者65例。這些患者的年齡均>60歲（60 ～ 73歲），治療前的卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status， KPS）評分均>60分，預(yù)計(jì)生存期均≥3個(gè)月，且均無主要器官（包括肝、腎）功能障礙，具體實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)值要求為：白細(xì)胞計(jì)數(shù)>4.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)>100×109/L，血紅蛋白>10 g/dL，血肌酐≤1.5 mg/dL，血清膽紅素<最大正常值的1.5倍，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶均<最大正常值的2倍。

1.1.2 分組

按隨機(jī)數(shù)字表法將65例患者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)放療聯(lián)合替莫唑胺化療組（對照組）和短程大分割放療聯(lián)合替莫唑胺化療組（治療組）。對照組和治療組患者的平均年齡分別為63.57和62.87歲。

1.2 治療方法

對所有患者均于術(shù)后4周內(nèi)開始進(jìn)行同步放化療。

1.2.1 放療方案

全程調(diào)強(qiáng)放療，選用6 MV-X線照射，大分割放療5次/周、2.7 Gy/次共40.5 Gy/15次；標(biāo)準(zhǔn)放療5次/周、2.0 Gy/次共60.0 Gy/30次[4]。危及器官限量：腦干和視交叉，≤54 Gy；垂體，≤50 Gy；晶狀體，≤5 Gy。大體腫瘤靶區(qū)為根據(jù)患者術(shù)前和術(shù)后MRI T1增強(qiáng)序列、T2/Flair序列圖像顯示的術(shù)后殘留腫瘤和（或）術(shù)腔；臨床靶區(qū)為大體腫瘤靶區(qū)前后、左右、上下均外放（三維外放）1 cm，并根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)微調(diào)[5-7]；計(jì)劃靶區(qū)為考慮擺位誤差，再在臨床靶區(qū)基礎(chǔ)上三維外放0.3 cm。

1.2.2 化療方案

自放療第1天至放療最后1天，患者均口服替莫唑胺75 mg/（m2·d）。

1.3 不良反應(yīng)和疾病進(jìn)展評價(jià)方法

患者治療期間，密切隨訪觀察，詳細(xì)記錄其不良反應(yīng)，不良反應(yīng)分級主要參照美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部、美國國家衛(wèi)生研究院、美國國家癌癥研究所2009年聯(lián)合公布的《常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（4.0版）》。患者疾病進(jìn)展按美國哈佛醫(yī)學(xué)院2010年提出的高級別膠質(zhì)瘤治療反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判別，即MRI T1WI圖像上增強(qiáng)病灶的最大垂直徑乘積增大≥25%或MRI T2/Flair序列圖像上非增強(qiáng)病灶的范圍顯著增大，或者出現(xiàn)新的病灶，或者臨床癥狀惡化。對所有患者均在治療前后進(jìn)行KPS評分評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用GraphPad Prism 8.0軟件，采用Kaplan-Meier法分析患者生存情況，并進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較

2組共65例患者的一般臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表1）。

2.2 無進(jìn)展生存期比較

治療組和對照組患者的中位無進(jìn)展生存期分別為8.6和6.9個(gè)月（log-rank檢驗(yàn)，P=0.046 0），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

2.3 1年生存率比較

治療組和對照組患者的1年生存率分別為75.0%和66.7%（log-rank檢驗(yàn)，P=0.565 7），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

2.4 不良反應(yīng)比較

治療期間，2組患者均未出現(xiàn)≥3級的急性毒性，骨髓抑制、消化道不適癥狀和疲乏的發(fā)生率的差異也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表2）?；颊咴谥委熎陂g發(fā)生的骨髓抑制均為1 ～ 2級，經(jīng)對癥治療后均緩解；消化道不適癥狀主要包括惡心、嘔吐和納差等，亦均為1 ～ 2級。所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重肝、腎功能損害和聽力下降。

3 討論

老年GBM患者是特殊的GBM患者人群。美國統(tǒng)計(jì)顯示，45 ～ 54歲GBM患者的2年生存率為22.2%，而65 ～ 74歲GBM患者的2年生存率僅為8.3%，認(rèn)為年齡是影響GBM患者生存時(shí)間的獨(dú)立因素[8]。但也有研究認(rèn)為，GBM患者生存時(shí)間主要受其MGMT狀態(tài)、手術(shù)切除范圍和體力狀況等因素的影響，與年齡無關(guān)[9]。

目前，對老年GBM術(shù)后患者，放化療仍是主要治療手段。不過，老年GBM患者因各系統(tǒng)和器官功能下降，且多存在多種內(nèi)科疾病，故并不適合接受長程放療。因此，需探討更適合這類特殊患者人群的放療方案，包括放療方法、療程和劑量等。

一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較了大分割放療（45 Gy/15次）與標(biāo)準(zhǔn)放療（60 Gy/30次）對>60歲老年GBM患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)大分割放療組和標(biāo)準(zhǔn)放療組患者的中位總生存期分別為5.6和5.1個(gè)月[10]。大分割放療的放療頻次減少，患者接受放療的總時(shí)間減少，但治療效果沒有降低。一項(xiàng)在北歐進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)則在342例>60歲的GBM患者中比較了標(biāo)準(zhǔn)放療（60 Gy/30次）、大分割放療（34 Gy/10次）和替莫唑胺化療的治療效果。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)放療相比，大分割放療或替莫唑胺化療患者的中位總生存期顯著更長（分別為6.5、7.5和8.3個(gè)月）[11]。一項(xiàng)加拿大研究顯示，老年GBM患者接受短程放療聯(lián)合同步替莫唑胺化療的生存期較接受單純放療的生存期顯著更長，其中在165例MGMT基因啟動子甲基化的患者中，短程放療聯(lián)合替莫唑胺化療組和單純放療組患者的中位生存期分別為13.5和7.7個(gè)月；在189例MGMT基因啟動子未甲基化的患者中，短程放療聯(lián)合替莫唑胺化療組和單純放療組患者的中位生存期分別為10.0和7.9個(gè)月[12]。短程大分割放療現(xiàn)已成為老年GBM患者的常規(guī)放療方案[13]。

本研究的對象為老年、MGMT基因啟動子未甲基化的GBM患者，即對放療和替莫唑胺化療均不敏感的老年難治性GBM患者。本研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)放療聯(lián)合同步替莫唑胺化療組相比，雖然短程大分割放療聯(lián)合同步替莫唑胺化療組患者的1年生存率沒有提高，但無進(jìn)展生存期顯著更長，治療相關(guān)的急性毒性和不良反應(yīng)也未增加，與國際上類似臨床研究的結(jié)果[14-15]一致。

4 小結(jié)

老年、MGMT基因啟動子未甲基化的GBM患者對放療和替莫唑胺化療均不敏感。對這類患者，短程大分割放療聯(lián)合同步替莫唑胺化療能獲得較標(biāo)準(zhǔn)放療聯(lián)合同步替莫唑胺化療更優(yōu)的效果，且不良反應(yīng)沒有明顯增加。短程大分割放療聯(lián)合同步替莫唑胺化療是老年難治性GBM患者的更好治療選擇。

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