蔡小月，顏懷榮，黃翠平，楊 美，楊立川

1 病例介紹

患者，女，55歲，于2020年8月5日就診，以反復(fù)雙下肢紫癜伴多關(guān)節(jié)疼痛1年余，雙下肢水腫10月余為主訴入院?；颊哂?019年2月在活動(dòng)后反復(fù)出現(xiàn)雙下肢紫癜，伴多關(guān)節(jié)疼痛，主要表現(xiàn)為雙膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)游走性疼痛，無(wú)關(guān)節(jié)紅腫，無(wú)晨僵，休息后紫癜可自行消退，殘留暗褐色色素沉著，未行診治。10月余前患者開(kāi)始出現(xiàn)雙下肢對(duì)稱(chēng)凹陷性水腫，癥狀時(shí)輕時(shí)重，并伴有顏面部浮腫。10余天前患者在外院診斷為“過(guò)敏性紫癜”，予以口服依巴斯汀、氯雷他定等藥物治療后，紫癜仍反復(fù)出現(xiàn)，為求進(jìn)一步診治入院。既往史、家族史無(wú)特殊。入院查體：輕度貧血貌，雙下肢可見(jiàn)散在紫癜，皮膚殘留暗褐色色素沉著(見(jiàn)圖1)，雙下肢輕度凹陷性水腫。行輔助檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞2.14×109/L，紅細(xì)胞3.37×1012/L，血紅蛋白102 g/L，血小板172×109/L。凝血功能正常。肝腎功能：總蛋白56.6 g/L，白蛋白36 g/L，血肌酐53.1 μmol/L。超敏C反應(yīng)蛋白9 mg/L。尿常規(guī)：蛋白質(zhì)(++)，鏡檢紅細(xì)胞36 cell/μl。尿蛋白肌酐比0.07 mg/μmol Cr。24 h尿蛋白定量419 mg。抗鏈“O”42.1 IU/ml。類(lèi)風(fēng)濕因子251 IU/ml?？弓h(huán)瓜氨酸肽抗體<7 U/ml。紅細(xì)胞沉降率25 mm/h。紅斑狼瘡細(xì)胞未查見(jiàn)。補(bǔ)體C3 0.65 g/L，補(bǔ)體C4<0.06 g/L。免疫球蛋白正常?？购丝贵w(antinuclear antibodies,ANA)<1∶80，ANA譜陰性?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)譜陰性。直接抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)陰性。甲狀腺功能正常。腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)異常。乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、梅毒檢查陰性。血清蛋白電泳陰性，免疫固定電泳陰性，骨髓穿刺結(jié)果未見(jiàn)異常。胸腹部CT未見(jiàn)異常。腎穿刺活檢病理(見(jiàn)圖2)：送檢腎穿刺組織常規(guī)做蘇木精-伊紅(hematoxylin eosin,HE)染色、過(guò)碘酸希夫反應(yīng)(periodic acid Schiff reaction,PAS)、六胺銀(periodic acid-silver methenamine,PASM)染色、馬松三色染色(Masson′s trichrome stain)，主要為腎皮質(zhì)，可見(jiàn)15個(gè)腎小球，其中3個(gè)腎小球球性硬化。其余腎小球內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目增加，毛細(xì)血管襻狹窄、閉塞，基底膜增厚，但無(wú)明顯釘突樣結(jié)構(gòu)，系膜區(qū)、上皮下、內(nèi)皮下無(wú)明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積，壁層上皮細(xì)胞無(wú)增生，未見(jiàn)新月體形成。腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，少數(shù)腎小管管腔擴(kuò)張，刷毛緣消失，個(gè)別腎小管萎縮，腎間質(zhì)小灶狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄。免疫熒光：腎小球15個(gè)，IgG(+/-)，IgA(陰性)，IgM(+)，C3(+)，C1q(陰性)，F(xiàn)ib(陰性)，ALB(陰性)，kappa(陰性)，lambda(陰性)，未見(jiàn)確切免疫復(fù)合物沉積。電鏡：未見(jiàn)腎小球。診斷：腎小球內(nèi)皮損傷為主，考慮不典型血栓性微血管病腎損傷可能。予以強(qiáng)的松30 mg(1次/d)+纈沙坦80 mg(1次/d)治療?；颊唠S訪2個(gè)月仍反復(fù)于活動(dòng)后出現(xiàn)雙下肢紫癜，休息后紫癜消退。建議患者行皮膚活檢，皮膚病理：右小腿帶梭形皮瓣的不整形組織一塊，大小為1.3 cm×0.9 cm×0.5 cm，皮膚面積1.3 cm×0.9 cm，皮膚中央見(jiàn)一直徑0.7 cm的灰紅區(qū)，未高出皮表，切面灰白灰褐，實(shí)性，質(zhì)中。病理診斷：皮膚角化，真皮小血管周?chē)行粤＜?xì)胞及少量嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，局灶間質(zhì)出血。血清冷球蛋白沉淀陽(yáng)性。修正診斷為冷球蛋白血癥，不全性血栓性微血管病腎損害。予以強(qiáng)的松40 mg，1次/d，聯(lián)合嗎替麥考酚酯0.75 g，2次/d治療?；颊咦像爸饾u消退，目前仍在規(guī)律隨訪中。

圖1 患者雙下肢照片

?HE染色×100；?PAS染色×400；?Masson染色×400；?PASM染色×400；?IgM熒光(+)；?C3熒光(+)圖2 腎臟光鏡及免疫熒光圖

2 討論

2.1冷球蛋白血癥概述 冷球蛋白是一類(lèi)在4 ℃時(shí)凝集形成沉淀、復(fù)溫至37 ℃時(shí)溶解的異常循環(huán)免疫球蛋白。當(dāng)血中含有冷球蛋白時(shí)稱(chēng)為冷球蛋白血癥[1]，可引起皮膚紫癜、肢體發(fā)紺、網(wǎng)狀青斑、關(guān)節(jié)肌肉疼痛以及出現(xiàn)內(nèi)臟器官損害等。1933年在1例多發(fā)性骨髓瘤患者中首次報(bào)道了這個(gè)現(xiàn)象[2]。冷球蛋白血癥常繼發(fā)于感染、自身免疫性疾病和淋巴增殖性疾病等，病因不明的稱(chēng)為原發(fā)性冷球蛋白血癥。本病臨床上相對(duì)少見(jiàn)，尤其是關(guān)于原發(fā)性冷球蛋白血癥的研究較少。

2.2冷球蛋白血癥的臨床特點(diǎn)及分型 冷球蛋白血癥在歐洲及北美人群中發(fā)病率低于5/10 000，亞洲國(guó)家缺乏確切數(shù)據(jù)[3]?！白像?、乏力、關(guān)節(jié)痛”是冷球蛋白血癥典型的三聯(lián)征表現(xiàn)[4]，本例患者具有紫癜、關(guān)節(jié)痛，但乏力不明顯，且存在類(lèi)風(fēng)濕因子升高，補(bǔ)體降低，尤其是補(bǔ)體C4降低更明顯，應(yīng)考慮冷球蛋白血癥的可能。根據(jù)循環(huán)免疫球蛋白的特點(diǎn)，冷球蛋白血癥臨床上常分為三種類(lèi)型：Ⅰ型是一種單克隆抗體，常見(jiàn)于淋巴增生性疾病如華氏巨球蛋白血癥、多發(fā)性骨髓瘤。Ⅱ型是直接抗多克隆IgG的單克隆免疫球蛋白，而且該單克隆抗體多具有類(lèi)風(fēng)濕因子的活性。Ⅲ型是多克隆抗體，大多是多克隆IgG和IgM。冷球蛋白血癥可分為原發(fā)性與繼發(fā)性，其中原發(fā)性約占20%，繼發(fā)性約占80%，主要包括肝炎病毒、E病毒感染、自身免疫疾病以及惡性腫瘤等。本例患者篩查感染因素、ANA譜、腫瘤標(biāo)志物、血清蛋白電泳及免疫固定電泳均無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，無(wú)繼發(fā)性冷球蛋白血癥的依據(jù)，考慮為原發(fā)性冷球蛋白血癥。

2.3冷球蛋白血癥合并腎臟損傷的病理特點(diǎn) 腎臟損傷在冷球蛋白血癥中很常見(jiàn)，其發(fā)生率為20%～50%，且常出現(xiàn)較早[5-6]，主要表現(xiàn)為蛋白尿(20%可表現(xiàn)為腎病綜合征)和鏡下血尿，半數(shù)以上患者可有腎功能損傷[7-8]。冷球蛋白血癥所致腎臟損害，病理類(lèi)型多樣，最常見(jiàn)的病理類(lèi)型是膜增生性腎小球腎炎[9]，其他病理類(lèi)型狼瘡性腎炎、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎、IgA腎病、膜性腎病、新月體腎炎等，也有報(bào)道。電鏡下致密沉積物可呈彎曲微管樣、纖維樣、副晶體樣及指紋樣等特殊結(jié)構(gòu)[10]。本例患者腎活檢病理提示腎小球內(nèi)皮損傷為主，有不典型血栓性微血管病腎損傷的可能，遺憾的是本例患者送檢的電鏡標(biāo)本無(wú)腎小球，此種病理類(lèi)型在冷球蛋白血癥中較為少見(jiàn)。Tarantino等[11]認(rèn)為冷球蛋白血癥相關(guān)腎損害應(yīng)當(dāng)滿(mǎn)足以下條件：(1)有血尿、蛋白尿等腎臟損害表現(xiàn)；(2)血清中檢測(cè)到冷球蛋白；(3)腎活檢病理結(jié)果符合冷球蛋白血癥性腎病的病理特征。血栓性微血管病相關(guān)腎損害是否與冷球蛋白血癥具有相關(guān)性，還有待進(jìn)一步研究。

2.4冷球蛋白血癥的治療及預(yù)后 冷球蛋白血癥預(yù)后較差，并發(fā)癥發(fā)生率及病死率較高，10年生存率在60%左右[12]。腎臟受累是冷球蛋白血癥患者不良預(yù)后因素之一，9%～14%最終進(jìn)展至終末期腎病[13]。冷球蛋白血癥的治療應(yīng)針對(duì)原發(fā)疾病、發(fā)病機(jī)制、病情嚴(yán)重程度制定合理的方案，積極治療原發(fā)病是基礎(chǔ)，對(duì)于合并嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，選擇合適的免疫抑制劑治療和血漿置換可改善患者的預(yù)后。因本例患者未查到繼發(fā)因素，考慮為原發(fā)性冷球蛋白血癥，且單用激素治療效果差，故采用激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療，目前治療效果較好，尚需進(jìn)一步觀察。有研究[14]認(rèn)為，丹參酮ⅡA可改善腎臟微循環(huán)，明顯降低患者血漿磷脂酶A2活性及血栓素A2、前列環(huán)素，對(duì)腎小管上皮細(xì)胞具有減輕病變和促進(jìn)再生的作用，對(duì)糖尿病、高血壓、心力衰竭等多種原因?qū)е碌哪I損傷均有保護(hù)作用，能否給冷球蛋白血癥所致腎損傷帶來(lái)獲益，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，臨床上對(duì)于反復(fù)發(fā)作的紫癜、類(lèi)風(fēng)濕因子升高，低補(bǔ)體血癥，尤其是以C4降低為主的患者應(yīng)考慮冷球蛋白血癥，需行冷球蛋白檢測(cè)確診，合并腎損害患者需行腎臟病理檢查，治療上應(yīng)針對(duì)病因進(jìn)行治療，對(duì)于原發(fā)性冷球蛋白血癥需使用糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑治療，改善患者預(yù)后。