劉雪芳，夏碧文，李素燕，邱友燕，熊靜妮，曾煉坤，陳彩青

廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，廣東 廣州 511316

在過(guò)去的幾十年里，中國(guó)成人糖尿病（diabetes mellitus， DM）患病率從0.67%大幅增長(zhǎng)到2013年的10.4%[1]，預(yù)計(jì)至2045年，DM患者增長(zhǎng)率將超過(guò)50%，DM患者數(shù)將達(dá)6.93億[2]。2型DM的發(fā)病機(jī)制與胰島素抵抗及相對(duì)缺乏相關(guān)，糖脂毒性、自身免疫、代謝綜合征、胰島微環(huán)境等因素影響著β細(xì)胞功能[3-4]?；颊咄ǔＴ谘撬秸ｋA段，胰島β細(xì)胞功能已經(jīng)減退，伴隨胰島素抵抗加重、胰島細(xì)胞功能不斷衰退，血糖逐漸升高，導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展。其中糖尿病腎臟病變是DM嚴(yán)重并發(fā)癥之一[5]，糖尿病腎臟病變與氧化應(yīng)激、慢性炎癥、腎小球足細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞糖基化等相關(guān)[6]，在終末期腎病病因中，DM相關(guān)的慢性腎臟病變的構(gòu)成比例逐步攀升[7]。該文回顧分析了2019年1月—2020年1月該院內(nèi)分泌內(nèi)科收治的120例2型DM患者臨床資料，探討不同病程2型DM患者的胰島素功能及腎臟功能的變化特點(diǎn)，以期發(fā)現(xiàn)相關(guān)規(guī)律，指導(dǎo)臨床及時(shí)干預(yù)治療，延緩病情進(jìn)展。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為該院內(nèi)分泌內(nèi)科收治的120例2型DM患者。采用WHO1999年的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18歲以上的糖化血紅蛋白≥7.0%的2型DM患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期女性；嚴(yán)重急性并發(fā)癥患者；嚴(yán)重心臟疾病、胃腸道疾病、血液系統(tǒng)疾病患者；合并精神疾病史患者。根據(jù)就診時(shí)DM病程分組，病程＜1年為A組，病程1～5年為B組，病程6～10年為C組，病程＞10年為D組，各組30例。A組男性16例，女性14例；平均年齡（57.63±12.89）歲；平均體質(zhì)指數(shù)（22.71±4.37）kg/m2。B組男性15例，女性15例；平均年齡（59.82±11.96）歲；平均體質(zhì)指數(shù)（25.90±18.21）kg/m2。C組男性14例，女性16例；平均年齡（59.05±11.38）歲；平均體質(zhì)指數(shù)（22.80±3.66）kg/m2。D組男性16例、女性14例；平均年齡（63.61±9.66）歲；體質(zhì)指數(shù)（23.02±4.04）kg/m2。各組基線資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。該研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，所有患者對(duì)研究知情并同意。

1.2 方法

各組患者入院后記錄病程、身高、體質(zhì)量等基線資料，均給予飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)以及健康宣教，停用原降糖用藥。入院第2天空腹查空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、空腹C肽、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、HbA1c，尿素 氮(blood urea nitrogen,BUN)，肌酐（crea,Cr），β2微球蛋白(β2microglobulin，β2-MG)，留晨尿檢測(cè)尿白蛋白肌酐比值（urine albumin creatine ratio，ACR）。給予持續(xù)胰島素輸注強(qiáng)化治療，血糖儀監(jiān)測(cè)空腹、三餐前及睡前血糖。依據(jù)空腹血糖水平調(diào)整基礎(chǔ)胰島素用量，根據(jù)三餐前及餐后血糖水平調(diào)整餐前胰島素追加量，以空腹指尖血糖4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖4.4～10.0 mmol/L為血糖控制目標(biāo)，記錄達(dá)到血糖控制目標(biāo)的時(shí)間、胰島素用量。

1.3 觀察指標(biāo)

FPG、BUN、Cr采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，血漿胰島素和C肽、尿β2MG采用放射免疫法測(cè)定；HbA1c采用高效液相色譜法測(cè)定，用穩(wěn)態(tài)模型（Homa）計(jì)算β細(xì)胞功能、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），以評(píng)估患者胰島β細(xì)胞功能；其中Homa-β=20FINS/（FPG-3.5）；HOMA-IR=FPG×FINS/22.5；采用MDRD公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimate glomerular Filtration,eGFR)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（表示。組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)。病程與胰島素功能及腎功能指標(biāo)的相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析。全部統(tǒng)計(jì)分析采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者血糖、胰島β細(xì)胞功能、胰島素泵用量比較

各組患者FPG比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A組HbA1c較B、C、D組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；D組Homa-β較A、B組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A組Homa-IR較B、C、D組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），B、C組Homa-IR較D組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A組胰島素泵用量較C、D組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；B組胰島素泵用量較D組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 各組患者胰島功能指標(biāo)比較

表1 各組患者胰島功能指標(biāo)比較

注：*與A組比較，P<0.05；▲與B組比較，P<0.05；#與C組比較，P<0.05

組別FPG（mmol/L）HbA1c（%）Homa-β Homa-IR 胰島素泵用量（U）A組（n=30）B組（n=30）C組（n=30）D組（n=30）15.95±5.97 13.93±5.75 14.56±6.57 12.68±7.39 11.74±2.35（9.71±3.21）*（9.72±2.44）*（9.28±2.14）*39.58±24.78 34.50±25.58 28.49±18.85（20.40±19.29）*▲13.84±8.22（7.96±5.01）*（8.73±6.45）*（3.20±2.00）*▲#42.88±5.01 39.94±5.13（38.70±5.08）*（36.71±4.94）*▲

2.2 各組患者腎臟功能指標(biāo)比較

各組患者BUN水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；D組Cr較A、B組顯著性升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；C組β2-MG、ACR較A、B組顯著性升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；D組β2-MG、ACR較A、B、C組顯著性升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；C組eGFR較A組顯著性下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；D組eGFR較A、B組顯著性下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 各組患者腎臟功能指標(biāo)比較

表2 各組患者腎臟功能指標(biāo)比較

注：*與A組比較，P<0.05；▲與B組比較，P<0.05；#與C組比較，P<0.05

組別BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）β2-MG（mg/L）ACR（mg/g） eGFR A組（n=30）B組（n=30）C組（n=30）D組（n=30）5.16±1.29 6.31±4.79 6.74±3.76 7.47±5.54 85.77±53.38 86.72±25.49 103.97±50.75（134.88±80.58）*▲1.98±0.62（3.43±1.81）*（5.04±2.38）*▲（7.42±3.32）*▲#3.58±2.73 15.46±10.59（31.88±24.16）*▲（48.78±34.99）*▲#104.66±62.86 85.39±42.87（71.24±36.57）*（54.11±26.7）*▲

2.3 病程與各指標(biāo)相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，病程與Cr、β2-MG及ACR呈顯著正相關(guān)（P<0.05）；與eGFR、Homa-β及Homa-IR呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.05），見表3。

表3 病程與胰島素功能及腎功能指標(biāo)相關(guān)性分析

3 討論

DM是由于胰島素分泌、利用缺陷引起血糖升高的代謝性疾病，β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退是2型DM發(fā)病和進(jìn)展的主要原因[8]，高血糖是β細(xì)胞功能受損的主要原因。2型DM的病理生理機(jī)制雖以胰島素抵抗為主，但β細(xì)胞功能仍存在進(jìn)行性損傷，隨著病程的延長(zhǎng)，胰島β細(xì)胞功能呈現(xiàn)一定的變化規(guī)律，表現(xiàn)為先緩慢再加速再緩慢的下降趨勢(shì)，最后胰島功能降低[9-10]。達(dá)到2型DM在診斷時(shí)，胰島β細(xì)胞功能僅為正常的50%左右，病程3～6年后，可降至正常的40%～30%左右[11]。該研究發(fā)現(xiàn)隨著病程延長(zhǎng)，Homa-β水平逐漸下降，病程超過(guò)10年以上的患者Homa-β水平顯著性下降；Pearson相關(guān)分析表明，Homa-β水平與病程顯著負(fù)相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。DM患者胰島β細(xì)胞功能隨病程變化的具體規(guī)律仍不明確。丁宇等[10]研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者胰島功能在病程≤5年時(shí)，患者胰島功能隨著病程增加緩慢下降，病程5～22年期間，胰島功能每年持續(xù)下降2%，病程22年后，患者胰島功能下降再次趨向緩慢。

該研究發(fā)現(xiàn)，Homa-IR水平在病程<1年時(shí)顯著性升高，提示2型DM起病早期以胰島素抵抗為主；各組通過(guò)持續(xù)胰島素輸注控制血糖，當(dāng)指尖血糖達(dá)目標(biāo)值時(shí)所需的胰島素總量以病程＜1年的A組最多，其次是病程1～5年的B組，提示伴隨早期的胰島素抵抗，外源性胰島素總量也需要更多。王若梅等[12]研究發(fā)現(xiàn)使用胰島素強(qiáng)化治療后胰島功能的改善情況與病程負(fù)相關(guān)，因此針對(duì)診斷明確的2型DM患者，應(yīng)盡早應(yīng)用多次胰島素注射等強(qiáng)化治療，以促進(jìn)胰島功能恢復(fù)，而對(duì)于病程較長(zhǎng)、胰島功能已明顯降低的2型DM，則建議長(zhǎng)期胰島素治療。保護(hù)β細(xì)胞，恢復(fù)胰島功能對(duì)治療DM具有重要意義，胰島素強(qiáng)化治療可降低氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，解除高糖毒性，恢復(fù)患者的β細(xì)胞功能。除胰島素強(qiáng)化治療以外，通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素合成靶點(diǎn)，誘導(dǎo)胰島內(nèi)的免疫細(xì)胞調(diào)控β細(xì)胞分泌胰島素，穩(wěn)定β細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)及誘導(dǎo)胰島胰腺導(dǎo)管細(xì)胞轉(zhuǎn)化成胰島β樣細(xì)胞等方法已成為研究熱點(diǎn)。

DM腎臟病變是DM最常見微血管并發(fā)癥，是終末期腎病的主要原因之一，以微量白蛋白尿?yàn)樘卣鱗13]。國(guó)內(nèi)有研究顯示，2型DM并發(fā)慢性腎病的患病率為31%～45%[14-15]。DM早期腎損傷往往無(wú)明顯癥狀，出現(xiàn)蛋白尿、浮腫、高血壓等癥狀時(shí)提示已至中晚期。早期發(fā)現(xiàn)對(duì)延緩病情極為重要，然而通過(guò)尿常規(guī)檢測(cè)、影像學(xué)檢查和臨床表現(xiàn)較難診斷。ACR是尿微量白蛋白和尿肌酐的比值，與24 h尿蛋白總量顯著相關(guān)，是較好的篩查指標(biāo)，敏感度和特異度均大于85%[16]，ACR水平被美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)等學(xué)會(huì)作為早期腎病的診斷、分期標(biāo)準(zhǔn)。β2-MG是一種小分子蛋白，可自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，正常情況下幾乎全部由腎小管重吸收，尿液中含量很低。DM患者出現(xiàn)早期腎小管重吸收功能障礙時(shí)，尿β2-MG即可出現(xiàn)明顯升高。因此通過(guò)觀察尿ACR及β2-MG水平可以更早地反映DM患者的腎臟病變。該研究發(fā)現(xiàn)隨著病程進(jìn)展，患者Cr、β2-MG、ACR均進(jìn)行性升高，病程第5年開始尿ACR及β2-MG顯著性升高，而eGFR則進(jìn)行性下降，病程超過(guò)10年時(shí)eGFR顯著性下降；Pearson相關(guān)分析提示，病程與Cr、β2-MG、ACR呈顯著正相關(guān)，而與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)，表明2型DM患者在病程第5年已經(jīng)出現(xiàn)明顯腎損傷，并隨著病程進(jìn)展腎功能進(jìn)行性下降。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)糖尿病慢性并發(fā)癥調(diào)查組[17]發(fā)現(xiàn)，病程超過(guò)10年患者容易出現(xiàn)尿微量白蛋白陽(yáng)性，引起糖尿病腎病，與該研究相符。DM腎臟病變的發(fā)病機(jī)制尚未明確。研究表明，高血糖狀態(tài)是DM腎臟病變始動(dòng)因素，代謝異常觸發(fā)大量炎癥因子及炎癥信號(hào)通路激活，導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷，腎組織纖維化等[18-21]。

目前胰島β細(xì)胞功能與DM腎臟病變的關(guān)系尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，C肽水平與DM腎臟病變密切相關(guān)，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)C肽曲線下面積是DM腎病的保護(hù)性因素，隨著DM腎臟病變的進(jìn)展，C肽水平進(jìn)行性下降，而C肽是胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)化時(shí)的連接肽，可反映胰島β細(xì)胞功能，表明胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降。該研究為回顧性分析，所得結(jié)論需要更大樣本檢驗(yàn)，進(jìn)一步研究不同干預(yù)措施是否延緩病程對(duì)胰島功能及腎臟功能的影響，對(duì)改善2型DM患者長(zhǎng)期預(yù)后具有重要意義。